СПОСОБ КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ОЦЕНКИ СОДЕРЖАНИЯ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В ТЕЛЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЪЕКТА

Изобретение относится к биологии и медицине, а именно к методам, основанным на явлении ядерного магнитного резонанса (ЯМР), и может быть использовано для количественной оценки содержания жировой ткани всего тела конкретного человека.

К методам, основанным на явлении ядерного магнитного резонанса (ЯМР), относятся спектроскопия высокого разрешения и магнитно-резонансная томография. Эти методы применяются и для измерения содержания жира в теле биологических объектов, поскольку это представляет интерес для решения проблемы ожирения. Методы МРТ обеспечивают весьма широкие возможности для этой цели, поскольку позволяют визуализировать ткани, а также проводить для них объемные реконструкции и волюметрию. Методы МРТ основаны на управлении контрастом тканей, различающихся как по временам релаксации, так и по химическим сдвигам. А именно эти характеристики существенно различны для жировой ткани и других компонентов тела - мышечной ткани и тканей, содержащих большое количество свободной жидкости. В последнее время все шире применяется сканирование всего тела, данные которого можно применить не только для диагностики, но и количественной оценки содержания жировой ткани - см. напр. Bornert P., Keupp J., Eggers H., Aldefeld В. Whole-Body 3D Water/Fat Resolved Continuously Moving Table Imaging // J. Magn. Reson. Imaging, 2007, 25, p.660-665.

Поэтому представляют интерес более быстрые методы, также основанные на явлении ЯМР, не требующие построения изображений. В этой связи представляет интерес способ (US 2008/039708 A1 МПК A61B 5/055, опубл. 14.02.2008 г.), согласно которому регистрация сигнала ЯМР сводится к релаксационным измерениям, для чего применяется многоимпульсная последовательность Карра-Перселла-Мейбума-Гилла с варьируемыми задержками между радиочастотными импульсами. Анализируя зависимость сигнала ЯМР от этих задержек получают информацию о вкладе в сигнал ЯМР тканей с разными временами релаксации - для жира эти времена короткие, для тканей с большим содержанием воды - длинные. В указанном патенте предлагается использовать источник постоянного магнитного поля B₀ - магнит, размеры которого достаточны для размещения большого объекта, т.е. чтобы статическое магнитное поле было однородно на всем протяжении, в пределах которого расположен объект. Недостатком способа является сложность реализации магнитов, которые удовлетворяют таким условиям для исследования человека, поскольку они должны иметь весьма значительные размеры - зона однородности всегда меньше размеров магнита. Это косвенным образом признают и сами авторы патента, отказываясь от спектрального метода, предусматривающего анализ линий ЯМР (спектральных пиков), считая, что для релаксационных измерений неоднородность поля не столь существенна, как для спектральных измерений. Фактически, авторы признают, что обеспечить хорошую однородность поля в объеме, достаточном для размещения в нем большого объекта (человека), можно лишь гипотетически.

Известен спектроскопический способ количественной оценки содержания жировой ткани в теле биологического объекта (БО) методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (см. Mystkowski Р., Shankland Е., Schreyer SA, LeBoeuf RC, Schwartz RS, Cummings DE, Kushmerick M, Schwartz MV Validation of whole-body magnetic resonance spectroscopy as a tool to assess murine body composition // Int J Obes Relat Metab Disord. 2000, 24(6), p.719-724), согласно которому по соотношению пиков воды и жира в спектре ЯМР проводят количественную оценку содержания жировой ткани в теле БО - мыши, при этом для съемки спектра ЯМР ее тело помещают в спектрометр, в котором зона однородного поля соизмерима с размером животного, и по соотношению пиков воды и жира проводят количественную оценку содержания жировой ткани в теле БО.

Как показано в упомянутой работе, информация о соотношении пиков воды и жира коррелирует с результатами т.н. каркасного (carcass) анализа, предусматривающего разрезание животных на части, высушивание, химическую обработку и т.п. Это важный аргумент в обоснование спектрального метода, поскольку каркасный анализ дает прямую информацию о количественном содержании жира, свободной жидкости и обезжиренного мяса.

Недостатком этого способа является невозможность его использования для длинномерных объектов, например БО - человека, поскольку у спектрометров ЯМР и MP-томографов размер зоны однородного магнитного поля не превышает 0.5 м.

Известен также наиболее близкий по технической реализации к заявляемому способ количественной оценки содержания жировой ткани всего тела биологического объекта (БО) методом МРТ (см. патент РФ №2373840, МПК A61B 5/00 (2006.01), опубл. 27.11.2009), то же в (Анисимов Н.В. и др. Магнитно-резонансная томография всего тела - техническая реализация и диагностические применения // Альманах клинической медицины, 2008, №17-1, с. 143-146, http://elibrary/ru/item/asp?id=10367535), который состоит в том, что проводят послойное сканирование тела БО в поперечном направлении от одного конца к другому, при этом БО дискретно перемещают в продольном направлении с шагом, соответствующим толщине слоя, размеры которого задают из условия обеспечения в пределах этого слоя однородности магнитного поля, осуществляют послойную регистрацию сигнала ЯМР в неоднородном магнитном поле, после чего производят количественную оценку содержания жировой ткани в теле БО по анализу изображений, полученных методом МРТ, путем вычисления суммарной площади участков, соответствующих жировой ткани, по которой оценивают объем жировой ткани в теле человека с учетом толщины сканируемых срезов. При этом перед вычислением суммарной площади участков, соответствующих жировой ткани, по которой оценивают объем жировой ткани в теле человека с учетом толщины сканируемых срезов, проводят дополнительное сканирование при режиме, обеспечивающем подавление сигнала жира. Получают разностное изображение путем вычитания изображений, полученных при режиме сканирования, обеспечивающем получение изображения, на котором определяется сигнал жира, и дополнительном сканировании. Разностное изображение используют для последующего вычисления суммарной площади участков, соответствующих жировой ткани.

Недостатком описанного способа, как и других методов МРТ всего тела, является значительные затраты времени - десятки и более минут.

Методы МРТ базируются на дифференциации тканей по релаксационным параметрам T1 и T2, характеризующим скорость восстановления ядерной намагниченности (например, после включения постоянного магнитного поля) и скорость спада сигнала ЯМР (например, после возбуждения спинов РЧ импульсом). Эти параметры в основном определяются интенсивностью движения молекул (их вращения, перемещения и т.д). МРТ изображения, по сути, представляют собой карту этих параметров. Таким образом вышеописанный способ основан на возможности дифференциации тканей по временам релаксации. Он базируется на предположении, что можно рассортировать все живые ткани на те, которые обладают очень коротким временем релаксации T1 (<0.1 с) (мышечная, костная и некоторые другие ткани), умеренно коротким (~0.1-0.2 с) (жировая ткань), промежуточным (0.3-1 с) и длинным (>1 с). Исходя из этого, в техническом решении согласно прототипу предлагается способ T1-селекции (с использованием известной методики инверсия-восстановление) тканей с временами релаксации ~0.1 с. В процессе сканирования методом ЯМР можно выделить два этапа - возбуждение ядерных магнитных моментов и регистрация их отклика. Результат сканирования зависит от того, применялись ли на каком-то этапе еще и неоднородные магнитные поля. Если они применялись на первом этапе, то регистрируемый сигнал отображает отклик не от всего объекта, а от выделенного слоя.

Если градиентные поля применяются также и на втором этапе, то происходит кодирование Ларморовых частот вдоль приложенных градиентов и отклик содержит информацию о пространственном распределении резонирующих спинов, которая используется для построения МРТ-изображений. При этом способе регистрации информация о химических сдвигах у резонирующих ядер нивелируется.

С учетом изложенного можно сделать вывод относительно следующих недостатков способа по прототипу:

1. Принятый за прототип способ количественной оценки жировой ткани в теле БО по релаксационным параметрам T1 и T2 недостаточно точен, поскольку не учитывает того, что времена релаксации воды в тканях могут варьироваться в широких пределах. Известно, что у некоторых органов, содержащих воду, время релаксации может быть такое же короткое, как и у жира. Поэтому для идентификации тканей на МРТ-изображениях, на которых представлен результат сканирования с T1-селективным выделением тканей с короткими временами T1, требуется дополнительное сопоставление МРТ-изображений с анатомическими атласами. Это существенно усложняет процесс количественной оценки жировой ткани в теле БО, препятствует автоматизации процесса измерения общего объема жировой ткани по МР-томограммам.

2. Точность метода зависит от толщины срезов, чем они тоньше, тем выше точность. Однако с уменьшением толщины срезов растет их количество, а следовательно, и время измерений, кроме того, с уменьшением толщины срезов падает регистрируемый сигнал, что ведет к падению отношения сигнала к шуму, т.е. снижается производительность процесса оценки и его точность.

Техническими эффектами изобретения является обеспечение более точных и достоверных экспресс-исследований для больших - протяженных объектов (человека) с использованием того же самого устройства (магнитно-резонансного томографа), что расширяет область использования магнитно-резонансных томографов. При реализации предлагаемого способа происходит расширение технологических возможностей предлагаемого способа путем обеспечения возможности количественной оценки содержания жира в теле длинномерного биологического объекта спектроскопическим способом, а также повышение его информативности за счет лучшей ткань-специфичности, а потому и лучшей адаптации к автоматизации процесса измерения общего объема жировой ткани по сравнению с анализом MP-томограмм, снижения требований к количеству и толщине сканируемых срезов, более высокой чувствительности к регистрируемому сигналу, повышение точности и скорости измерения и, как следствие, упрощение процесса измерения и повышение его производительности.

Для достижения указанных технических эффектов в способе количественной оценки содержания жировой ткани в теле биологического объекта (БО) методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР), по которому проводят послойное сканирование тела БО в поперечном направлении от одного конца к другому, при этом БО дискретно перемещают в продольном направлении с шагом, соответствующим толщине слоя, размеры которого задают из условия обеспечения в пределах этого слоя однородности магнитного поля, осуществляют послойную регистрацию сигнала ЯМР, после чего производят количественную оценку содержания жировой ткани в теле БО, согласно изобретению в процессе послойного сканирования тела БО накладывают синхронно неоднородное магнитное поле и радиочастотный импульс, а послойную регистрацию сигнала ЯМР производят в однородном магнитном поле, суммируют полученные спектры, а количественную оценку жировой ткани в теле БО проводят по соотношению пиков воды и жира в суммарном спектре.

Речь идет о спектральном способе, о регистрации спектров ЯМР высокого разрешения, а это подразумевает регистрацию сигналов ЯМР именно в однородном поле. Такой подход считается стандартным вне зависимости от метода возбуждения резонирующих ядер - глобального (от всего объема исследуемого объекта) или посрезового.

Вследствие реализации совокупности признаков предлагаемого способа обеспечивается возможность количественной оценки содержания жира в теле длинномерного БО спектроскопическим способом, что способствует повышению его информативности за счет лучшей ткань-специфичности, лучшей адаптации к автоматизации процесса измерения общего объема жировой ткани по сравнению с анализом MP-томограмм, снижения требований к количеству и толщине сканируемых срезов, более высокой чувствительности к регистрируемому сигналу, повышение точности и скорости измерения и, как следствие, упрощение процесса измерения и повышение его производительности.

Это обусловлено тем, что в предлагаемом нами способе используется иной метод оценки характеристик тканей, основанный не на релаксационных, а на спектральных различиях сигналов ЯМР воды и жира, спектральные различия - это различие в резонансных частотах из разницы в скоростях прецессии спинов в поляризующем магнитном поле из-за различной степени экранирования этого поля для атомных протонов электронными оболочками.

Предложенный способ позволяет получить информацию о химических сдвигах путем регистрации отклика таким образом, чтобы на втором этапе сканирования обойтись без применения градиентных полей - в однородном магнитном поле. Градиентные поля используются лишь на первом этапе - этапе возбуждения резонирующих ядер, что необходимо для возбуждения ядер не во всем объеме, а лишь в заданном слое. Это доказывает взаимосвязь признаков совокупности (указанных в ограничительной и в отличительной частях формулы изобретения) для достижения новых технических эффектов, перечисленных выше. Предлагаемый способ не требует построения МРТ-изображения, в том числе изображения всего тела, однако он предусматривает получение и последующее суммирование спектров от всех участков тела, что значительно упрощает процесс. Для регистрации сигнала ЯМР именно от данного слоя синхронно с РЧ импульсом, возбуждающим ядерную намагниченность, подается импульс неоднородного магнитного поля - градиентный импульс. Для генерации такого поля применяются специальные токовые катушки, всегда входящие в состав томографа, а в последнее время предусматривается комплектация аналогичными катушками и спектрометров ЯМР высокого разрешения - для микроимаджинга. Длительность импульса Т, величина градиента G=dB/dz, прикладываемого в продольном направлении, и требуемая толщина возбуждаемого слоя Δz связаны соотношением k(1/T)=γGΔz, где γ - гиромагнитное отношение для протонов, k~3-5 - параметр, зависящий от формы огибающей РЧ импульса. Таким образом Δz=k/(γGT), при этом величина Т должна быть много меньшей времени релаксации T2 спиновой системы. Для жира T2~0.1 с. Это обстоятельство обусловливает соответствующие требования к величине G. Форма огибающей (временная функция, описывающая изменение амплитуды РЧ импульса) подбирается таким образом, чтобы ее Фурье-образ примерно соответствовал прямоугольнику. В этом случае обеспечивается прямоугольный профиль возбуждения для сканируемого среза (или слоя) - резонансному воздействию РЧ поля будут подвергнуты лишь ядерные магнитные моменты внутри указанного слоя.

На рис. 1 представлена общая схема реализации предлагаемого способа; на рис. 2 показано, как позиционировано тело БО относительно изоцентра магнита на первых трех этапах съемки спектра ЯМР всего тела - для наглядности представлены томограммы, получаемые при данном позиционировании, следует подчеркнуть, что съемка томограмм не является необходимой частью метода, однако их наличие позволяет получить не только диагностический материал, но и дополнительные данные для решаемой задачи по количественной оценке содержания жира в теле БО - например, вычислить объем объекта; на рис. 3 представлены результаты съемки спектров для отдельных частей тела.

Пример реализации предлагаемого способа

БО (человек) (D) укладывается в устройство для съемки спектров ЯМР (А), содержащее: источник постоянного магнитного поля B₀ - магнит (белая стрелка указывает направление поля); градиентные и РЧ катушки; имеется оборудование (В) для перемещения тела БО (D) - рис. 1, получение спектра ЯМР БО (D) проводят в слое (С), съемка спектров проводится в поперечном направлении от одного конца тела БО (D) к другому, при этом БО (D) дискретно перемещают в продольном направлении с шагом, соответствующим толщине слоя, размеры которого задают из условия обеспечения в пределах этого слоя однородности магнитного поля. Сначала снимается спектр ЯМР от верхней части БО (D) - головы. Для этого БО (человека) размещают так, чтобы голова оказалась в изоцентре магнита. Чтобы во время съемки спектра ЯМР регистрировать отклик спинов только от выделенного слоя БО, на этапе возбуждения спинов накладывают не только радиочастотный импульс, но и синхронно с ним неоднородное магнитное поле. В этом случае обеспечивается возбуждение спинов только в данном слое, а следовательно, и регистрируемый отклик содержит спектральную информацию (положение и интенсивность пиков) только от данного слоя. Если устройство (А) допускает МРТ-сканирование, то его полезно провести только для контроля локализации БО (4) - фрагмент 1 рис. 2. Зона МРТ сканирования может быть достаточно большой, например 60×60 см, - как на фрагментах рис. 2. Поскольку на периферии этой зоны однородность поля ухудшается, в результате чего там снижается сигнал, и возникают геометрические искажения, то для съемки спектра выделяется лишь зона, в пределах которой имеется заведомо хорошая однородность. Это поперечный слой (С) в изоцентре магнита толщиной 20 см. Предполагается, что однородность поля в направлениях низ-верх (спина-живот) и правое-левое также достаточно высокая для любой части БО (D), которая может быть локализована в этом слое. После этого БО (D) перемещают еще на 20 см для сканировании следующей части БО (D) - фрагмент 2 рис. 2. Вновь снимается спектр ЯМР от слоя толщиной 20 см. Затем БО (D) перемещают еще на 20 см для сканирования следующей части тела БО (D) и получения следующего спектра - фрагмент 3 рис. 2. И так далее, пока все тело БО (D)- от головы до пяток, не переместится через однородную зону магнита. В итоге получаем спектроскопическую карту всего тела БО (D), скомпонованную из посрезовых измерений, - рис. 3. На каждом протонном спектре ЯМР хорошо выделяются два пика - воды и жира, разделенные интервалом примерно 3.5 мд. Спектры от всех фрагментов суммируются, что дает спектр ЯМР всего тела БО (D), аналогичный тому, какой получают для малых животных, помещая их в спектрометр ЯМР. Отличие ситуации в том, что размеры тела мыши соизмеримы с зоной однородности магнитного поля в современных ЯМР спектрометрах. А для длинномерного БО (D) (человека) потребовалось бы построить слишком большой спектрометр. Поэтому спектр ЯМР всего тела БО (D) (человека) получается суммированием спектров от всех его отдельных частей, как бы разбивая все тело БО (D) на отдельные срезы - рис. 3 слева. При росте БО (D) в пределах 160-180 см потребовалось просканировать 9 частей. Время съемки спектра ЯМР для одной части БО (D) должно быть соизмеримо с временем релаксации T2, которое для основных тканевых компонентов тела БО (D) не превышает 1 сек. Поэтому общее время съемки спектра ЯМР всего тела БО (D) - не более 10 сек. Это несопоставимо мало по сравнению со временем МРТ сканирования всего тела БО (D). Таким образом, заявляемый способ можно применить для экспресс-анализа, позволяющего спектроскопическим методом получить данные о количественном содержании жировой ткани во всем теле длинномерного БО (D), например человека. Способ можно реализовать на типовых томографах, где зона однородности магнитного поля меньше размеров человека. Метод прост, но обоснован по данным, полученным в экспериментах с малыми животными.