×
27.11.2014
216.013.0a9f

Результат интеллектуальной деятельности: АБСОРБЕРЫ ВИДИМОГО СВЕТА ДЛЯ МАТЕРИАЛОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЛИНЗ

Вид РИД

Изобретение

Правообладатели

№ охранного документа
0002534127
Дата охранного документа
27.11.2014
Аннотация: Изобретение относится к абсорберам видимого света, в частности к новым мономерам азосоединений, в особенности применимым для использования в материалах для имплантируемых офтальмологических линз. Материал для офтальмологического устройства включает азосоединение, образующий устройство акриловый мономер и сшивающий агент. Офтальмологическое устройство получают из материала для офтальмологического устройства и оно представляет собой внутриглазные линзы, контактные линзы, кератопротезы и корнеальный имплантат или кольцо. Азосоединения подходят для применения в качестве мономеров, которые абсорбируют часть спектра видимого света (приблизительно 380-495 нм). 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к абсорберам видимого света. В частности, данное изобретение относится к новым мономерам азосоединений, в особенности применимым для использования в материалах для имплантируемых офтальмологических линз.

Предпосылки создания изобретения

В качестве ингредиентов для полимерных материалов, используемых для изготовления офтальмологических линз, известны абсорберы как УФ, так и видимого света, и подобные абсорберы могут быть использованы в комбинации друг с другом. Предпочтительно, подобные абсорберы не просто включены в данный материал, а ковалентно связаны с полимерной структурой материала линз для того, чтобы предотвратить их миграцию, разделение фаз или вытекание из материала линз. Подобная стабильность особенно важна в случае имплантируемых офтальмологических линз, в которых вытекание абсорбера может представлять собой как токсикологические проблемы, так и приводить к потере активности блокирования УФ/видимого света в имплантате.

Многие абсорберы содержат обычные олефиновые полимеризуемые группы, такие как метакрилатные, акрилатные, метакриламидные, акриламидные или стирольные группы. В результате сополимеризации с другими ингредиентами в материалах для линз, обычно в присутствии радикального инициатора, происходит внедрение абсорберов в образующуюся полимерную цепь. Включение дополнительных функциональных групп в абсорбер может оказать влияние на одно или более свойств светопоглощения, растворимости или реакционноспособности абсорбера. Если абсорбер не обладает достаточной растворимостью в остатке ингредиентов материала для офтальмологических линз или в полимерном материале для линз, абсорбер может коалесцировать в домены, которые могли бы взаимодействовать со светом и приводить к пониженной оптической прозрачности линз.

Примеры абсорберов видимого света, подходящих для использования во внутриглазных линзах, можно найти в патенте США № 5470932. Есть необходимость в дополнительных соединениях, абсорбирующих видимый свет, сополимеризуемых с другими ингредиентами в материалах имплантируемых линз, сравнительно недорогих в получении, и которые эффективны в абсорбции света с длиной волны в интервале 380-495 нм.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение представляет новые азосоединения, удовлетворяющие упомянутым выше задачам. Данные азосоединения особенно подходят для применения в качестве мономеров, которые абсорбируют часть спектра видимого света (приблизительно 380-495 нм). Данные абсорберы подходят для применения в офтальмологических линзах, включая контактные линзы. Они особенно применимы в имплантируемых линзах, таких как внутриглазные линзы (IOL).

Азосоединения настоящего изобретения содержат реакционноспособные группы, которые позволяют абсорберам ковалентно связываться с материалами глазных линз. Кроме того, абсорберы настоящего изобретения можно синтезировать приблизительно за 3-4 стадии из легкодоступных, недорогих исходных веществ, исключая необходимость использования колоночной хроматографии.

Настоящее изобретение также относится к материалам для офтальмологических устройств, содержащим подобные азосоединения.

Краткое описание чертежей

На фигурах 1-4 представлены кривые коэффициента прозрачности для соединений А-С при различных концентрациях.

На фигуре 5 представлена кривая коэффициента прозрачности для комбинации соединения А и абсорбера УФ («УФ-1»).

На фигуре 6 представлены результаты фотостабильности для препарата примера 11D после оптического экспонирования, эквивалентного 20 годам.

Подробное описание изобретения

Если не указано иначе, все количества ингредиентов, выраженные в процентных долях, представлены в виде % масс./масс.

Азосоединения настоящего изобретения имеют структуру

,

в которой

Х1, Х2 и Х3 независимо означают Н, С16 алкил, С16 алкокси, фенокси или бензилокси;

Y означает Н, F, Cl, Br, I или С16 алкил;

W отсутствует или означает -O-C(=O)NH-СН2СН2-; и

Z означает H, CH3, С2Н5 или СН2ОН.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых

Х1, Х2 и Х3 независимо означают Н, С14 алкил или С14 алкокси,

Y означает Н, Cl или С14 алкил;

W отсутствует, а

Z означает H или CH3.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются следующие три соединения: 2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилметакрилат («соединение А»); 2-гидрокси-5-метил-3-((3,4,5-триметоксифенил)диазенил)бензилметакрилат («соединение В»); и 5-хлор-2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)бензилметакрилат («соединение С»).

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения А и В.

Репрезентативный синтез азосоединений формулы I является следующим.

1. На стадиях 1-2 получают соль диазония производного 2-нитроанилина, а затем вводят ее во взаимодействие с требуемым соединением фенола, получая азокраситель.

2. На стадии 3 свободную гидроксильную группу азокрасителя этерифицируют, получая полимеризуемый азокраситель, содержащий (мет)акрилатную группу. Затем данная (мет)акрилатная группа образует ковалентные связи при взаимодействии с виниловыми мономерами, сомономерами, макромерами, сшивающими агентами и другими компонентами, которые обычно используют при получении сополимерных веществ для глазных приспособлений, в частности, акриловых IOL.

Азосоединения настоящего изобретения подходят для применения в материалах для офтальмологических устройств, в частности IOL. Как правило, материалы для IOL будут содержать от 0,005 до 0,2% (масс./масс.) соединения формулы I. Предпочтительно, материалы для IOL будут содержать от 0,01 до 0,08% (масс./масс.) соединения настоящего изобретения. Наиболее предпочтительно, материалы для IOL будут содержать от 0,01 до 0,05% (масс./масс.) соединения настоящего изобретения. Материалы для подобных устройств получают сополимеризацией соединений формулы I с другими ингредиентами, такими как вещества, образующие устройства, сшивающими агентами. Материалы для IOL или других офтальмологических устройств, содержащие соединения формулы I, необязательно содержат абсорберы УФ и другие абсорберы видимого света.

В данной области известно много веществ, образующих устройства, и они включают, помимо прочего, как акриловые, так и кремнийсодержащие мономеры. См., например, патенты США № 7101949, 7067602, 7037954, 6872793, 6852793, 6846897, 6806337, 6528602 и 5693095. В случае IOL для применения в композициях настоящего изобретения подходит любой известный материал для IOL. Предпочтительно, материалы для офтальмологических устройств содержат акриловый или метакриловый мономер, образующий устройство. Более предпочтительно, образующие устройства мономеры содержат мономер формулы II:

,

где в формуле II:

А представляет собой Н, СН3, СН2СН3 или СН2ОН;

В представляет собой (СН2)m или [O(СН2)2]z;

C представляет собой (СН2)w,

m равно 2-6;

z равно 1-10;

Y отсутствует или представляет собой O, S или NR', при условии, что если Y является O, S или NR', то В представляет собой (СН2)m;

R' представляет собой Н, СН3, Cn'H2n'+1 (n'=1-10), изо-ОС3Н7, С6Н5 или СН2С6Н5;

w равно 0-6, при условии, что m+w≤8; и

D представляет собой Н, С14 алкил, С14 алкокси, С6Н5, СН2С6Н5 или галоген.

Предпочтительными мономерами формулы II являются мономеры, в которых А представляет собой Н или СН3, В представляет собой (СН2)m, m равно 2-5, Y отсутствует или представляет собой O, w равно 0-1, а D представляет собой Н. Наиболее предпочтительными являются 2-фенилэтилметакрилат, 4-фенилбутилметакрилат, 5-фенилпентилметакрилат, 2-бензилоксиэтилметакрилат и 3-бензилоксипропилметакрилат и их соответствующие акрилаты.

Мономеры формулы II известны и могут быть получены известными способами. Например, сопряженный спирт требуемого мономера можно соединить в реакционном сосуде с метилметакрилатом, тетрабутилтитанатом (катализатор) и ингибитором полимеризации, таким, как 4-бензилоксифенол. Затем данный сосуд можно нагреть для содействия реакции и отогнать побочные продукты реакции, чтобы довести реакцию до завершения. Альтернативные схемы синтеза включают прибавление метакриловой кислоты к сопряженному спирту и катализ карбодиимидом или смешивание сопряженного спирта с метакрилоилхлоридом и основанием, таким как пиридин или триэтиламин.

Материалы для устройств обычно содержат в целом по меньшей мере около 75%, предпочтительно по меньшей мере около 80%, мономеров, образующих устройство.

Помимо абсорбера настоящего изобретения и образующего устройство мономера, материалы для устройств настоящего изобретения обычно включают сшивающий агент. Сшивающий агент, используемый в материалах для устройств настоящего изобретения, может представлять собой любое терминально ненасыщенное по этиленовому типу соединение, содержащее более одной ненасыщенной группы. Подходящие сшивающие агенты включают, например, этиленгликольдиметакрилат, диэтиленгликольдиметакрилат, аллилметакрилат, 1,3-пропандиолдиметакрилат, 2,3-пропандиолдиметакрилат, 1,6-гександиолдиметакрилат, 1,4-бутандиолдиметакрилат, СН2=С(СН3)С(=О)О-(СН2СН2О)p-C(=O)C(CH3)=CH2, где р=1-50 и СН2=С(СН3)С(=О)О(СН2)tO-C(=O)C(CH3)=CH2, где t=3-20 и их соответствующие акрилаты. Предпочтительным сшивающим мономером является СН2=С(СН3)С(=О)О-(СН2СН2О)p-C(=O)C(CH3)=CH2, где р такой, что среднечисленная молекулярная масса составляет около 400, около 600 или около 1000.

В целом, общее количество сшивающего компонента составляет по меньшей мере 0,1% масс., и, в зависимости от идентичности и концентрации остальных компонентов и требуемых физических свойств, может изменяться до примерно 20% масс. Предпочтительный интервал концентрации сшивающего компонента составляет 1-5% для малых гидрофобных соединений с молекулярными массами, составляющими обычно менее 500 дальтон, и 5-17% (масс./масс.) для больших гидрофильных соединений с молекулярными массами обычно в интервале 500-5000 дальтон.

Подходящие инициаторы полимеризации для материалов устройств, содержащих абсорбер УФ/вид. настоящего изобретения, включают термические инициаторы и фотоинициаторы. Предпочтительные термические инициаторы включают пероксидные свободнорадикальные инициаторы, такие как трет-бутил(перокси-2-этил)гексаноат и ди(трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат (коммерчески доступный в виде Perkadox® 16 от Akzo Chemicals Inc. Chicago, Illinois). Обычно инициаторы присутствуют в количестве от около 5% (масс./масс), или менее. Поскольку свободнорадикальные инициаторы химически не становятся частью образующегося полимера, общее количество инициатора обычно не включают в определение количества прочих ингредиентов.

Материалы для устройств, содержащие азосоединение настоящего изобретения, также необязательно включают абсорбер УФ и/или другой абсорбер видимого света. Известно много реакционноспособных (сополимеризуемых) абсорберов УФ, которые подходят для использования в имплантируемых офтальмологических линзах и устройствах. Предпочтительные абсорберы УФ включают абсорберы, описанные в одной из двух совместно переданных, предварительных патентных заявок США с серийным номером 61/111204, одновременно находящихся на рассмотрении патентного ведомства, поданных 4 ноября 2008 года. Абсорберы УФ обычно присутствуют в материалах для внутриглазных линз.

Помимо азосоединения формулы I, образующего устройство мономера, сшивающего агента, и, необязательно, абсорбера УФ и/или другого абсорбера видимого света, материалы настоящего изобретения могут также включать другие ингредиенты для снижения клейкости и отблесков. Примерами агентов для уменьшения клейкости являются агенты, описанные в публикации США № 2009/0132039 А1 и 2009/0137745 А1. Примерами агентов для уменьшения отблесков являются агенты, описанные в публикации США № 2009/0093604 А1 и 2009/0088544 А1.

IOL, созданные из материалов настоящего изобретения, могут иметь любую конструкцию, которую можно свернуть или сложить до небольшого поперечного сечения, которое пройдет в сравнительно меньший разрез. Например, IOL могут представлять собой то, что известно как моноблочный или полиблочный дизайн, и включать оптические и тактильные компоненты. Оптика представляет собой ту часть, которая служит в качестве линзы. Тактильные компоненты связаны с оптикой и удерживают оптику в глазу на надлежащем месте. Оптический и тактильный(е) компоненты могут быть из одного и того же или из разного материала. Полиблочные линзы называются так потому, что оптический и тактильный(е) компоненты изготовлены отдельно, а затем тактильные компоненты связаны с оптическими. В моноблочных линзах оптический и тактильный компоненты получены из одной части материала. В зависимости от материала, тактильные компоненты затем отсекают, или стачивают с материала, получая IOL.

Помимо IOL, материалы настоящего изобретения также подходят для использования в других офтальмологических устройствах, таких как контактные линзы, кератопротезы и корнеальные имплантаты или кольца.

Далее изобретение будет иллюстрировано следующими примерами, которые предназначены для иллюстрации, но не ограничения.

Пример 1

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метил-6-((3,4,5-триметоксифенил)диазенил)фенола. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 9,06 г (49,4 ммоль) 3,4,5-триметоксианилина (Aldrich, Milwaukee, WI), 21 мл концентрированной HCl (водн.) (J.T. Baker), 100 мл абсолютного этанола и 100 мл деионизированной воды. В течение 30 минут прибавляли по каплям нитрит натрия (3,63 г, 52,6 ммоль, Sigma-Aldrich) в 30 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при -10°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли сульфаминовую кислоту (300 мг, Aldrich) и перемешивали смесь еще в течение 20 минут. Твердое вещество отфильтровывали, а холодный фильтрат оставляли. (2-Гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанол растворяли в 100 мл деионизированной воды. К раствору (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола прибавляли приблизительно одну четвертую объема раствора, содержащего 10,0 г (250 ммоль) NaOH в воде, и охлаждали смесь до 0°С. В течение 30-60 минут к смеси (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH, а затем перемешивали в течение 1 часа при 0°С и в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Смесь выливали в 3 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и промывали несколькими литрами воды и сушили в вакууме при 50°С, получая твердый продукт темного цвета.

lH ЯМР (CDCl3) дельта: 13,21 (с, 1H, Ar-OH), 7,71 (с, 1H, Ar-H), 7,21 (с, 1H, Ar-H), 7,15 (с, 2H, Ar-OH), 4,78 (с, 2H, Ar-CH2), 3,96 (с, 6H, Ar-OCH3), 3,94 (с, 3H, Ar-OCH3), 2,39 (с, 3H, Ar-CH3).

Данное соединение (и другие соединения, приведенные ниже) можно функционализировать боковыми (мет)акрилатными группами (согласно формуле I) при помощи различных способов этерификации. Например, данное соединение растворяют в безводном тетрагидрофуране, или хлористом метилене, содержащем MEHQ в качестве ингибитора и пиридин в качестве акцептора HCl. Прибавляли по каплям приблизительно 1-1,5 молярных эквивалента метакрилоилхлорида при -20-0°С. В процессе прибавления метакрилоилхлорида охлаждающую баню убирают и оставляют реакционную смесь перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Соли HCl выделяют фильтрованием, а органический слой промывают 0,5-1N HCl, сушат над MgSO4 или Na2SO4, а затем концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который перекристаллизовывают из метанола или этанола, получая требуемый продукт. Прочие стандартные способы этерификации, которые известны специалистам в данной области, включают способы с использованием метакрилового ангидрида и метилметакрилата.

Пример 2

Синтез 2-(гидроксиметил)-6-((4-метоксифенил)диазенил)-4-метилфенола. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 8,91 г (72,4 ммоль) п-анизидина (Aldrich), 30 мл концентрированной HCl (водн.) (J.T. Baker), 150 мл абсолютного этанола и 150 мл деионизированной воды. В течение 30 минут прибавляли по каплям нитрит натрия (5,36 г, 77,6 ммоль), в 30 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при -10°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли 300 мг сульфаминовой кислоты, а затем перемешивали еще в течение 20 минут. Твердое вещество отфильтровывали, а холодный раствор диазония оставляли. (2-Гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанол растворяли в 100 мл деионизированной воды. К раствору (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола прибавляли приблизительно одну четвертую объема раствора, содержащего 14,7 г (367 ммоль) NaOH в воде, и охлаждали смесь до 0°С. В течение 30-60 минут к смеси (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH, а затем перемешивали еще в течение 1 часа при 0°С и в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Смесь выливали в 3 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и промывали несколькими литрами воды и сушили в вакууме при 50°С, получая 15,9 г (81%) твердого вещества оранжевого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) дельта: 13,22 (с, 1H, Ar-OH), 7,85 (м, 2H, Ar-H), 7,66 (с, 1H, Ar-H), 7,17 (с, 1H, Ar-H), 7,03 (м, 2H, Ar-H), 4,77 (с, 2H, Ar-CH2), 3,89 (с, 3H, CH3O-Ar), 2,37 (с, 3H, Ar-СН3).

Пример 3

Синтез 2-метокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилметакрилата («Соединение А»). В круглодонной колбе на 500 мл, снабженной магнитной мешалкой и вводом азота, растворяли 8,75 г (32,1 ммоль) 2-(гидроксиметил)-6-((4-метоксифенил)диазенил)-4-метилфенола в 300 мл безводного ТГФ. Прибавляли ~50 мг 4-метоксифенола (MEHQ), затем 16,5 г (209 ммоль) безводного пиридина. Реакционную смесь охлаждали до -20°С и прибавляли по каплям 4,91 г (47,0 ммоль) метакрилоилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -20°С, а затем в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Осадок отфильтровывали и прибавляли к фильтрату диэтиловый эфир (200 мл) и этилацетат (200 мл). Органический слой промывали 0,5 N HCl, а затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а сырой продукт перекристаллизовывали из метанола, получая твердое вещество оранжевого цвета, которое промывали холодным этанолом, а затем сушили в течение 20 часов в вакууме (0,1 мм рт. ст.) при комнатной температуре, получая 7,0 г (64%).

1H ЯМР (CDCl3) дельта: 13,12 (с, 1H, Ar-OH), 7,84 (м, 2H, Ar-H), 7,68 (с, 1H, Ar-H), 7,23 (с, 1H, Ar-H), 7,02 (м, 2H, Ar-H), 6,16 (с, 1H, винильный-H), 5,58 (с, 1H, винильный-H), 5,31 (с, 2H, Ar-CH2), 3,89 (с, 3H, CH3O-Ar), 2,38 (с, 3H, Ar-CH3), 1,98 (с, 3H, C=C-CH3).

Пример 4

Синтез (5-хлор-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола. В 1-литровой градуированной колбе, снабженной магнитной мешалкой, суспендировали 100,4 г (781 ммоль) 4-хлорфенола (99+%, Aldrich) в 500 мл воды. К реакционной смеси прибавляли по каплям раствор, содержащий 38,9 г (973 ммоль) NaOH в 100 мл, что приводило к тому, что суспензия становилась прозрачной. Прибавляли 168 г (2,07 моль) раствора формальдегида (37% в воде, Aldrich) и накрывали реакционную смесь алюминиевой фольгой и оставляли перемешиваться в течение 10 дней при температуре окружающей среды и еще на 3 дня без перемешивания. Смесь охлаждали до 0°С и фильтровали. Осадок суспендировали в ~800 мл воды и подкисляли 70 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь охлаждали до 0°С, фильтровали и суспендировали осадок в 500 мл воды, охлаждали до 0°С и фильтровали. Твердое вещество почти белого цвета сушили в вакууме, получая 43,8 г (30%).

1Н ЯМР (DMF-d7) дельта: 7,35 (с, 2Н, Ar-Н), 4,86 (с, 4Н, Ar-CH2).

Пример 5

Синтез 4-хлор-2-(гидроксиметил)-6-((4-метоксифенил)диазенил)фенола. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 7,60 г (61,7 ммоль) п-анизидина, 26 мл концентрированной HCl (водн.), 150 мл абсолютного этанола и 150 мл деионизированной воды. В течение 30 минут прибавляли по каплям нитрит натрия (4,58 г, 66,3 ммоль) в 30 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при -10°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли 300 мг сульфаминовой кислоты, а затем перемешивали еще в течение 20 минут. Твердое вещество отфильтровывали, а холодный раствор диазония оставляли. (5-Хлор-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанол из примера 3 растворяли в 100 мл деионизированной воды. К раствору (5-хлор-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола прибавляли приблизительно одну четвертую объема раствора, содержащего 12,7 г (318 ммоль) NaOH в воде, и охлаждали реакционную смесь до 0°С. В течение 30-60 минут к смеси (5-хлор-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливали в 3 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и промывали несколькими литрами воды и сушили в вакууме при 50°С, получая твердое вещество темного цвета.

Данное соединение можно этерифицировать в соответствии с известными способами (см. приведенный выше пример 1).

Пример 6

Синтез (5-бром-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола. В 2-литровой градуированной колбе, снабженной магнитной мешалкой, суспендировали 101 г (585 ммоль) 4-бромфенола в 500 мл воды. К реакционной смеси прибавляли за один раз раствор, содержащий 28,9 г (723 ммоль) NaOH в 100 мл. Затем прибавляли 128 г (1,58 моль) раствора формальдегида (Aldrich, 37% в воде) и накрывали реакционную смесь алюминиевой фольгой и оставляли стоять в течение 45 дней при температуре окружающей среды. Для высаживания осадки прибавляли ледяную уксусную кислоту (60 мл, 1,0 моль). Данный осадок промывали ампульными количествами воды, а затем сушили в высоком вакууме (0,1 мм рт.ст.) в течение 20 часов при 50°С, получая 101,2 г (74%) твердого вещества светло-оранжевого цвета.

1H ЯМР (DMF-d7) дельта: 8,21 (с, 1H, фенольный-OH), 7,56 (с, 2H, Ar-H), 5,70 (с, 2H, OH), 4,90 (с, 4H, CH2).

Пример 7

Синтез 4-бром-2-(гидроксиметил)-6-(п-толилдиазенил)фенола. В круглодонную колбу на 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 10,6 г (98,9 ммоль) п-толуидина (Aldrich), 42 мл концентрированной HCl (водн.) (J.T. Baker), деионизированную воду (100 мл) и этанол (100 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°С. В течение 30 минут прибавляли по каплям нитрит натрия (7,21 г, 104 ммоль) в 50 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси при 0°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли 300 мг сульфаминовой кислоты для разложения избытка нитрита и перемешивали смесь еще в течение 20 минут. (5-Бром-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанол из примера 6 растворяли в 400 мл смеси 50/50 этанол/деионизированная вода. К раствору (5-бром-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола прибавляли при 0°С приблизительно одну четвертую объема раствора, содержащего 21,3 г (533 ммоль) NaOH в 100 мл воды. В течение 60 минут к смеси (5-бром-2-гидрокси-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов при температуре окружающей среды, а затем выливали в 3,5 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4-5 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ампульными количествами воды и сушили в вакууме (0,1 мм рт.ст.), получая 16,64 г (52%) твердого продукта темного цвета.

Как в случае примера 6, данное соединение можно этерифицировать в соответствии с известными способами (см. приведенный выше пример 1).

Пример 8

Синтез 2-(гидроксиметил)-4-метил-6-(п-толилдиазенил)фенола. В круглодонную колбу на 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 10,6 г (98,9 ммоль) п-толуидина (99%, Aldrich), 42 мл (500 ммоль) концентрированной HCl (водн.) (J.T. Baker), деионизированную воду (100 мл) и этанол (100 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°С. В течение 20 минут прибавляли при 0°С по каплям нитрит натрия (7,21 г, 105 ммоль) (Sigma-Aldrich) в 50 мл воды. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Прибавляли 300 мг сульфаминовой кислоты (Aldrich) для разложения избытка нитрита и перемешивали смесь еще в течение 20 минут. (2-Гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанол (95%, Aldrich) растворяли в 400 мл смеси 50/50 этанол/деионизированная вода. К раствору (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола прибавляли приблизительно одну четвертую объема водного раствора гидроксида натрия (>97%, Aldrich) (21,34 г/100 мл) и охлаждали до 0°С. В течение 60 минут к смеси (2-гидрокси-5-метил-1,3-фенилен)диметанола одновременно прибавляли смесь диазония и оставшийся раствор NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре, а затем выливали в 3,5 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4-5 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в высоком вакууме до постоянного веса, получая 17,8 г (70%) твердого вещества оранжевого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) дельта: 13,28 (с, 1H, Ar-OH), 7,76 (д, 2H, Ar-H), 7,68 (с, 1H, Ar-H), 7,31 (д, 2H, Ar-H), 7,19 (с, 1H, Ar-H), 4,77 (с, 2H, CH2), 2,44 (с, 3H, Ar-CH3), 2,38 (с, 3H, Ar-CH3).

Как в случае примера 6, данное соединение можно этерифицировать в соответствии с известными способами (см. приведенный выше пример 1).

Пример 9

Синтез 2-((2-гидрокси-3-((4-метоксифенил)диазенил)-5-метилбензилокси)карбониламино)этилметакрилата. В 3-горлой круглодонной колбе на 500 мл, снабженной магнитной мешалкой и вводом азота, растворяли 5,01 г (18,4 ммоль) 2-(гидроксиметил)-6-((4-метоксифенил)диазенил)-4-метилфенола из примера 2 в 300 мл безводного ТГФ. Прибавляли октоат олова (50 мг, Pfaltz & Bauer), затем 2-изоцианатоэтилметакрилат (3,14 г, 20,2 ммоль). Прибавляли MEHQ (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при 60°С, а затем выливали в 200 мл диэтилового эфира и промывали 0,5 N HCl и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали на роторном испарителе, получая требуемый продукт, который перекристаллизовывали из этанола, получая 6,0 г (76%) твердого вещества оранжевого цвета.

1H ЯМР (CDCl3) дельта: 13,22 (c, 1H, Ar-OH), 7,85 (м, 2H, Ar-H), 7,69 (с, 1H, Ar-H), 7,23 (с, 1H, Ar-HI), 7,03 (м, 2H, Ar-H), 6,09 (с, 1H, винильный-H), 5,57 (с, 1H, винильный-H), 5,24 (с, 2H, Ar-CH2), 5,02 (с, 1H, CONH), 4,24 (м, 2H, CH2OCO), 3,90 (с, 3H, Ar-OCH3), 3,53 (м, 2H, OCNHCH2), 2,38 (с, 3H, Ar-CH3), 1,92 (с, 3H, CH3-C=C).

Пример 10

Кривые прозрачности для соединений А-С получали при помощи УФ/вид. спектроскопии. Каждое соединение растворяли в хлороформе в указанной концентрации и проводили его оценку при помощи спектрометра PerkinElmer Lambda 35 UV/Vis. Результаты приведены на фигурах 1-4. Кроме того, кривую прозрачности для сочетания соединения А и абсорбера УФ 2-гидрокси-5-метокси-3-(5-(трифторметил)-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)бензилметакрилата («УФ-1», приведен ниже) получали по аналогичной методике. Результаты для данного сочетания приведены на фигуре 5.

Пример 11

Препараты акриловых IOL

Из соединений формулы I можно получить состав для материала для IOL, как показано в приведенных ниже таблицах 1-3. Все компоненты перемешивали при вращении в стеклянном сосуде на 30 мл, дегазировали азотом, а затем фильтровали при помощи шприца с использованием 0,2-микронного тефлонового фильтра в полипропиленовые матрицы. Образцы подвергали термической обработке при 70°С в течение 1 часа и при 110°С в течение 2 часов, а затем экстрагировали ацетоном при 50°С в течение 6 часов при замене растворителя на свежий каждые 90 минут.

Таблица 1
Пример
% (масс./масс.)
Компонент 11А 11В 11С 11D
Соединение А
УФ-1
0,0208
1,48
0,0200
1,49
0,0200
1,50
0,024
1,52
РЕА 73,1 73,9 0 73,6
РЕМА 20,9 20,0 0 19,3
BzA 0 0 94,0 0
Этилат вторичного спирта, эфир метакриловой кислоты 3,00 3,03 3,00 3,00
BDDA 1,53 1,49 1,50 1,53
PSMA 0 0 0 1,00
Perkadox 16S 0 0,99 1,0 1,01
AIBN 0,50 0 0 0
РЕА = 2-фенилэтилакрилат
РЕМА = 2-фенилэтилметакрилат
BzA = бензилакрилат
BDDA = 1,4-бутандиолдиакрилат
Этилат вторичного спирта, эфир метакриловой кислоты = эфир метакриловой кислоты и поверхностно-активного вещества Tergitol™ NP-70 (Dow/Union Carbide)
AIBN = 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил)
Perkadox 16S = ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат (AlzoNobel)
PSMA = раствор полистирола, терминированного метакрилатом (Aldrich, Mn~12000) (33% масс. в циклогексане), отфильтрованный и осажденный.

Таблица 2
Пример
(% масс./масс.)
Компонент 11D 11E 11F
Соединение А
УФ-1
0,0300
1,51
0,0202
1,46
0,025
1,50
РЕА 73,1 0 73,6
РЕМА 20,9 0 19,3
BzA 0 94,1 0
polyPEGMA 3,00 3,00 3,01
BDDA 1,53 1,45 1,53
PSMA 0 0 1,00
Perkadox 16S 0 1,04 0,99
AIBN 0,50 0 0
PolyPEGMA = макромономер метакрилата монометилового эфира поли(этиленгликоля) (М=550), Mn (SEC): 4100 Дальтон, Mn (ЯМР): 3200 Дальтон, PDI=1,50.

Таблица 3
Пример
% (масс./масс.)
Компонент 11G 11H 11I 11J
Соединение А
УФ-1
0,02
1,12
0,02
1,12
0,02
1,12
0,02
1,12
РЕА 0 74,1 73,3 74,3
РЕМА 0 19,9 20,0 20,0
BzA 94,3 0 0 0
polyPEGMA 0 0 0 3,00
polyPEGMA-2 3,02 3,25 3,06 0
BDDA 1,53 1,54 1,50 1,52
PSMA
Perkadox 16S
0
0
0
0
1,00
1,25
0
0
AIBN 0,50 0,50 0 0,50
PolyPEGMA-2 = макромономер метакрилата монометилового эфира поли(этиленгликоля) (М=475), Mn (SEC): 11000 Дальтон, PDI=1,2.

Пример 12

Фотостабильность

Образцы препарата 11D подвергали УФ облучению с длиной волны от 300 до 800 нм при помощи камеры для проведения испытаний Atlas Suntest CPS+ (Atlas Electric Devices Company, Chicago, Illinois) с использованием ксеноновой дуговой лампы с интенсивностью света приблизительно 8-10 мВ/см2 на верху тестируемого образца. Температура среды PBS составляла 35°С. Спектры УФ/вид. срезов образца толщиной 0,9 мм получали при помощи спектрометра PerkinElmer Lambda 35 UV/Vis. Результаты оптического экспонирования, эквивалентные 20 годам (пример 11D, N=3), приведены на фигуре 6.

Данное изобретение было описано со ссылкой на некоторые предпочтительные варианты осуществления, однако следует понимать, что оно может быть воплощено в других конкретных формах или их модификациях, не выходя за рамки его конкретных, или существенных характеристик. Поэтому описанные выше варианты осуществления во всех отношениях считаются иллюстративными и не ограничивающими, при этом рамки данного изобретения указаны приведенной формулой изобретения, а не предшествующим описанием.


АБСОРБЕРЫ ВИДИМОГО СВЕТА ДЛЯ МАТЕРИАЛОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЛИНЗ
АБСОРБЕРЫ ВИДИМОГО СВЕТА ДЛЯ МАТЕРИАЛОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЛИНЗ
АБСОРБЕРЫ ВИДИМОГО СВЕТА ДЛЯ МАТЕРИАЛОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЛИНЗ
АБСОРБЕРЫ ВИДИМОГО СВЕТА ДЛЯ МАТЕРИАЛОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЛИНЗ
АБСОРБЕРЫ ВИДИМОГО СВЕТА ДЛЯ МАТЕРИАЛОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЛИНЗ
АБСОРБЕРЫ ВИДИМОГО СВЕТА ДЛЯ МАТЕРИАЛОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЛИНЗ
АБСОРБЕРЫ ВИДИМОГО СВЕТА ДЛЯ МАТЕРИАЛОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЛИНЗ
АБСОРБЕРЫ ВИДИМОГО СВЕТА ДЛЯ МАТЕРИАЛОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЛИНЗ
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 201-210 из 408.
20.01.2018
№218.016.13e6

Способы и системы, применяемые в глазной хирургии

Группа изобретений относится к медицинской технике. Ручная насосная система содержит насосную секцию, содержащую первый канал, включающий два сжимаемых канала, причем каждый из этих каналов приспособлен для создания отдельного потока текучей среды; и проточное отверстие в сообщении по текучей...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002634627
Дата охранного документа: 02.11.2017
20.01.2018
№218.016.19f6

Молекула, содержащая spr0096 и spr2021

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к носителям для вакцин, и может быть использовано в медицине для индукции иммунного ответа против бактериального капсульного сахарида. Предложен конъюгат, содержащий бактериальный капсульный сахарид, например капсульный сахарид из N....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002636350
Дата охранного документа: 22.11.2017
20.01.2018
№218.016.1abb

Отбор больных раком для введения ингибиторов сигнального пути wnt на основании статуса мутации rnf43

Изобретение относится к области биохимии. Описана группа изобретений, включающая способ прогнозирования чувствительности роста опухолевых клеток к подавлению ингибитором Wnt, набор для анализа, предназначенный для отбора больного раком, у которого согласно прогнозу может быть достигнут или не...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002636000
Дата охранного документа: 17.11.2017
13.02.2018
№218.016.271e

Силиконовые гидрогелевые линзы со сшитым гидрофильным покрытием

Изобретение относится к легким в использовании силиконовым гидрогелевым контактным линзам. Предложена силиконовая гидрогелевая контактная линза с нанесенным сшитым гидрофильным покрытием, образованным из термически сшивающегося гидрофильного полимерного материала. Технический результат –...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644349
Дата охранного документа: 09.02.2018
13.02.2018
№218.016.2742

Вакцины для менингококка серогруппы х

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложено применение иммуногенной композиции для иммунизации индивидуума против менингококка серогруппы X. Указанная иммуногенная композиция содержит по 50 мкг каждого из антигенов: антигена с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644340
Дата охранного документа: 08.02.2018
17.02.2018
№218.016.2be4

Ингибитор рецептора фрф для применения в лечении гипофосфатемических заболеваний

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается применения ингибитора рецептора фактора роста фибробластов (FGF) для лечения гипофосфатемических заболеваний. Вводят эффективное количество...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643326
Дата охранного документа: 31.01.2018
04.04.2018
№218.016.2fb2

Среда для культивирования клеток

Группа изобретений относится к среде для культивирования клеток млекопитающих, способу ее получения и способу продуцирования рекомбинантного полипептида с использованием указанной среды. Предложенная среда не содержит сыворотку и белки и характеризуется молярным отношением ионов натрия к ионам...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644651
Дата охранного документа: 13.02.2018
04.04.2018
№218.016.351a

Силиконовые гидрогелевые линзы с обогащенными водой поверхностями

Изобретение относится к силиконовой гидрогелевой контактной линзе, включающей: силиконовый гидрогелевый объемный материал, закрытый с наружной поверхности слоем гидрогеля, обладающим толщиной, равной не менее 0,1 мкм, где силиконовый гидрогелевый объемный материал включает (i) повторяющиеся...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002645991
Дата охранного документа: 28.02.2018
10.05.2018
№218.016.384e

Усовершенствованный способ получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина

Изобретение относится к усовершенствованным способам получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина, его моногидрохлоридной соли и их промежуточных соединений. Технический результат: разработан усовершенствованный способ получения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646760
Дата охранного документа: 07.03.2018
10.05.2018
№218.016.3b6b

Устройство, система и способ регулирования вакуума в наконечнике во время аспирации

Группа изобретений относится к медицине. Устройство для введения в глазное яблоко пациента для аспирации материала из глазного яблока при лечении офтальмологического заболевания содержит: иглу, расположенную на дистальном конце устройства, при этом игла содержит дистальное отверстие;...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002647465
Дата охранного документа: 15.03.2018
Показаны записи 201-210 из 230.
25.08.2017
№217.015.c12e

Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения и профилактики рецидивно-ремиссионного рассеянного склероза. Для этого перорально вводят модулятор рецептора S1P, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002617502
Дата охранного документа: 25.04.2017
25.08.2017
№217.015.c51a

Системы и способы для офтальмологической операции

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для эмульсификации хрусталика в глазу с использованием модульной портативной системы, содержащей блок факоэмульсификации, съемно присоединенный к насосному блоку, и удаления частей хрусталика из глаза с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002618184
Дата охранного документа: 02.05.2017
25.08.2017
№217.015.cd9b

Силиконовые гидрогелевые линзы с обогащенными водой поверхностями

Изобретение относится к гидратированной силиконовой гидрогелевой контактной линзе. Линза обладает слоистой структурной конфигурацией и содержит обладающее низким содержанием воды силиконовое гидрогелевое ядро или объемный материал, полностью закрытое слоем обогащенного водой гидрогеля....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002619715
Дата охранного документа: 17.05.2017
25.08.2017
№217.015.d028

Аподизированные гибридные дифракционно-рефракционные иол для псевдоаккомодации

Группа изобретений относится к медицине. В некоторых вариантах реализации офтальмологическая линза содержит оптический элемент. Указанный оптический элемент имеет оптическую ось и поверхности, в том числе переднюю поверхность и заднюю поверхность. По меньшей мере одна из указанных поверхностей...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002620915
Дата охранного документа: 30.05.2017
25.08.2017
№217.015.d176

Способ лечения пролиферативного заболевания

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы. Для этого вводят ингибитор BRAF формулы II в прерывистом режиме, включающем введение ингибитора BRAF в течение 1, 2, 3,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002622015
Дата охранного документа: 08.06.2017
26.08.2017
№217.015.dd70

2-карбоксамид циклоамино производные мочевины в комбинации с ингибиторами hsp90 для лечения пролиферативных заболеваний

Группа изобретений относится к фармации и онкотерапии. Предложено: фармацевтическая комбинация для лечения меланомы, содержащая: (a) 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амида) (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (соединение А) или его...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002624493
Дата охранного документа: 04.07.2017
26.08.2017
№217.015.e113

Катионные эмульсии "масло-в-воде"

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложена композиция, содержащая самореплицирующуюся молекулу РНК, кодирующую антиген, в комплексе с частицей катионной эмульсии «масло-в-воде», где частица содержит масляное ядро и катионный липид и где средний диаметр частиц...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002625546
Дата охранного документа: 14.07.2017
26.08.2017
№217.015.e1ae

Способ лечения пролиферативных нарушений и других патологических состояний, опосредованных активностью киназ bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 или pdgf-r

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения гидрохлоридной соли 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида в форме моногидрата (нилотиниб) для получения лекарственного средства, предназначенного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002625835
Дата охранного документа: 19.07.2017
26.08.2017
№217.015.e25f

Применение производной пиразола в лечении острых приступов хронической обструктивной болезни легких

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения острых приступов хронической обструктивной болезни легких. Для этого применяют 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное. Также предложены...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002625762
Дата охранного документа: 18.07.2017
26.08.2017
№217.015.e3cf

Устройство для сшивания роговицы

Группа изобретений: устройство, применение устройства и способ сшивания роговицы относятся к медицине. Устройство для сшивания роговицы содержит источник лазерного излучения; сканирующее устройство для сканирования лазерным излучением; интерфейс пациента или аппланационный конус, содержащий...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002626309
Дата охранного документа: 25.07.2017
+ добавить свой РИД