Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ДВС-СИНДРОМА НОВОРОЖДЕННЫХ ИЗ ГРУППЫ ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и предназначено для диагностики нарушений в системе гемостаза у новорожденных из группы перинатального риска.

Гипоксические повреждения мозга плода и новорожденного, обусловленные хронической внутриутробной гипоксией и острой асфиксией в родах, и разработка эффективных методов их коррекции являются актуальными проблемами педиатрии и перинатальной патологии (Ю.Е. Вельтищев, 2003; Ю.И. Барашнев, 2006).

Тяжесть и продолжительность гипоксии определяют значительный диапазон перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга: от незначительных дисгенезий до грубых аномалий развития ЦНС, приводящих, с одной стороны, к тяжелым неврологическим исходам, с другой - к функциональным нарушениям психомоторного развития. Этим объясняется многообразие клинической симптоматики в остром периоде, не всегда истинно определяющей степень и уровень поражения ЦНС, трудности в определении ближайшего и отдаленного прогноза течения заболевания (М.Г. Дегтярева, 2002; И.А. Рябухин, Т.Е. Дмитриева, В.П. Чехонин, 2003).

На сегодняшний день остается целый ряд нерешенных проблем, в числе которых клинико-патогенетические аспекты перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС.

В комплексе патогенетических аспектов перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС существенная роль принадлежит изменениям в системе гемостаза, в числе которых наиболее угрожаемым является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), который может сопровождаться тромбогеморрагическими проявлениями смешанного генеза и входит в комплекс причин высокой летальности при тяжелых формах неонатальной патологии. ДВС-синдром развивается у 1/3 детей с тяжелой интранатальной асфиксией и постгипоксическим синдромом. В связи с указанным, изучение изменений гемостаза у новорожденных с тяжелым гипоксически-ишемическим поражением ЦНС приобретает исключительную актуальность.

Исследования свертываемости крови необходимы также для контроля продолжительности гемокоагуляционных нарушений и эффективности их терапии.

У детей из групп высокого перинатального риска исследования в этом направлении особенно актуальны, поскольку могут определить некоторые клинико-патогенетические аспекты особенностей адаптации сосудов, формирования дисфункции эндотелия, нарушений гемодинамики в зависимости от состояния системы гемостаза, что является обоснованием критериев прогноза состояния здоровья указанного контингента детей. Особое внимание должно быть уделено центральной нервной системе, поскольку в условиях хронической гипоксемии, которую испытывает плод при выраженных изменениях плаценты, нарушается морфофункциональное состояние сосудисто-капиллярной сети мозга, приводящее к изменениям нервных клеток.

Своевременная диагностика нарушений гемостаза с формированием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в тяжелых случаях является актуальной задачей неонатологии и детской неврологии.

С внедрением в перинатальных центрах современных анализаторов гемостаза информация о состоянии коагуляции у новорожденных стала более доступной, однако основной проблемой для клиницистов является правильная интерпретация полученных данных.

Для определения состояния гемокоагуляции в настоящее время используют «локальные» и «глобальные» тесты гемостаза. В число первых входят рутинные тесты, такие как АЧТВ, ПВ, протромбиновый индекс (ПТИ), международное нормализованное отношение (MHO), фибриноген, Д-димер, антитромбин III, протеин С, фактор VIII и ряд других. Для выполнения этих тестов и укорочения времени их проведения в ходе исследования к образцу плазмы пациента добавляют активатор в концентрации, превышающей физиологическую. Указанное не мешает диагностике геморрагических состояний, но делает эти тесты практически нечувствительными к гиперкоагулянтным состояниям, так как на фоне сильной активации образца плазмы тонкие прокоагулянтные изменения нивелируются.

Широкое применение в клинической практике получил глобальный коагулологический тест - тромбоэластография, которая позволяет оценить работу системы гемостаза в целом и дать интегральную картину совокупных изменений свертывающей системы крови больного. С его помощью можно оценить коагуляционный индекс (CI), время образования сгустка (К), максимальную амплитуду тромбоэластограммы (ma), максимальную эластичность тромба (me), время реакции образования тромбопластина (R) на тромбоэластографе TEG 5000, Haemoscope Corporation, США, ФС №2006/2518.

Недостатками, как и других глобальных тестов гемостаза (тест генерации тромбина, тромбодинамика), являются способность лишь косвенно охарактеризовать отдельные факторы коагуляционного каскада, инвазивное вмешательство, затрудненный венозный доступ у новорожденного, нарушение реологии крови и невозможность набрать необходимый для исследования объем крови (мл) (И.И. Серебрийский, 2012).

Техническим недостатком тромбоэластографии является затруднительность массовых параллельных анализов. Современные коагулометры могут определять АЧТВ и ПВ по конвейерному принципу в многочисленных образцах, затрачивая в итоге на каждый образец не более нескольких секунд. Тест генерации тромбина занимает много времени (от 30 до 60 мин), но его теоретически можно проводить параллельно в 96 лунках стандартного планшета. Тромбоэластография может идти так же долго, как генерация тромбина, но большинство тромбоэластографов редко имеют больше, чем две кюветы (М.А. Пантелеев, С.А. Васильев, Е.И. Синауридзе и др., 2011).

Прототипом изобретения является «Способ диагностики нарушений в системе гемостаза у новорожденных от многоплодной беременности в раннем неонатальном периоде» (RU 2392862, 27.06.2010 Бюл. №18), отличающийся тем, что проводят эхокардиографическое исследование сердца новорожденного, определяют информативные показатели:

конечно-диастолического размера левого желудочка (КДО),

конечно-систолического размера левого желудочка (КСО),

скорости между створками аортального клапана (САК),

скорости между створками трикуспидального клапана (СТК)

и вычисляют диагностические индексы S1 и S2 по формулам

S1=K1КСО-K2КДО+K3САК+K4СТК-3,53,

S2=R1КСО-R2КДО+R3САК-R4СТК-2,71,

где КДО - конечно-диастолический размер левого желудочка,

КСО - конечно-систолический размер левого желудочка,

САК - скорость между створками аортального клапана,

СТК - скорость между створками трикуспидального клапана,

K1-1,12, K2=-0,25, K3=0,83, K4=1,90,

R1=1,39, R2=-0,49, R3=2,63, R4=-0,62

и при S1 менее 0, a S2 более 0 диагностируют нормокоагуляцию, при S1 менее 0 и S2 менее нуля диагностируют гипокоагуляцию, а при S1 более 0 и S2 более 0 диагностируют гиперкоагуляцию. Недостатками данного способа являются:

- трудоемкость и продолжительность проведения эхокардиографии (эхокардиография - 60 минут).

- разная степень нарушения адаптации сердечно-сосудистой системы при гипоксических состояниях перинатального периода, что может снизить точность измерения и привести к ложноположительным или ложноотрицательным результатам.

- меньшая диагностическая значимость показателей общей гемодинамики для оценки состояния детей с церебральной патологией.

Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении.

Задачей изобретения является разработка более простого неивазивного способа диагностики нарушений в системе гемостаза у детей из группы перинатального риска путем исследования транскраниальных допплерометрических показателей.

Поставленная задача решается тем, что проводят допплерометрию сосудов головного мозга новорожденного, регистрируют показатели церебральной гемодинамики: индекс резистентности средних мозговых артерий (IR) и скорость кровотока по вене Галена (Vs) методом транскраниальной допплерографии с набором датчиков, генерирующих ультразвуковые волны частотой 2, 4 и 8 МГц, рассчитывают коэффициент K по формуле:

K=-23,2486+26,3960×IR+1,3858×Vs,

где K - коэффициент,

IR - индекс резистентности в средних мозговых артериях,

Vs - скорость кровотока в вене Галена.

И если K равен 4,62 и выше, диагностируют ДВС-синдром.

Одновременно методом тромбоэластографии определялся коагуляционный индекс CI, характеризующий коагуляционный потенциал крови пациента в целом. Нормальные значения для коагуляционного индекса (CI) лежат в диапозоне между -0,6 и 4,0. Повышение коагуляционного индекса (CI) выше 4,87 характеризует подострое течение ДВС-синдрома в фазе гиперкоагуляции, с угрозой последующей декомпенсации, которая представляет реальную частоту трансформации в манифестную форму с высоким риском развития тромбогеморрагических осложнений.

Для определения степени выраженности гиперкоагуляционной направленности гемостаза и диагностики формирования ДВС-синдрома у новорожденных с клиническими проявлениями церебральной ишемии 2-3 степени (среднетяжелой и тяжелой) мы предлагаем использовать формулу, разработанную с применением множественной регрессии и позволяющую рассчитать значение коэффициента (K), который согласно нашим исследованиям сопоставим с коагуляционным индексом CI, что значимо, во-первых, при отсутствии возможности тромбоэластографического исследования, во-вторых, исключает инвазивную методику (забор крови из вены).

Новый технический результат, получаемый в результате использования данной методики, состоит в упрощении и ускорении способа при сохранении высокой точности исследования.

Это обусловлено тем, что у детей из группы перинатального риска с гипоксически-ишемическими поражениями головного мозга по нашей методике достаточно определения двух показателей - индекса резистентности в средних мозговых артериях (СМА) и скорости кровотока по вене Галена, что существенно сокращает время проведения исследования (транскраниальная допплерометрия - 20 минут).

Гипоксически-ишемические поражения плода приводят к дисбалансу ангиогенных и антиангиогенных факторов роста, эндотелиальных, тромбоцитарных факторов, тесно связанных с нарушениями гемостаза, способствуют развитию генерализованной эндотелиальной дисфункции и лежат в основе плацентарной недостаточности, следовательно, являются основанием для предположения о развитии эндотелиальной дисфункции у плода (А.В. Орлов, 2006).

Эндотелиальная дисфункция представляет патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение продукции эндотелиальных факторов, при котором он не в состоянии обеспечить гемореологический и иммуноинертный баланс крови, приводящий к нарушению функции систем и органов.

Динамический баланс констрикторных и релаксирующих факторов, секретируемых эндотелием, оказывает наиболее значимое влияние на цереброваскулярный тонус и мозговое кровообращение.

Таким образом, в периоде новорожденности одним из патогенетических факторов поражения ЦНС может явиться неадекватная гемоперфузия головного мозга. В ее регуляции существенное значение имеют возникающие, видимо, уже в антенатальном периоде, дисфункция эндотелия и дизрегуляция системы гемостаза - универсальных патогенетических факторов развития ишемически-геморрагических нарушений, определяющих развитие церебрального дефицита различной степени тяжести. Выявляются нарушения вазореологических свойств сосудов с развитием ДВС-синдрома в фазе гиперкоагуляции, с высоким риском кровоизлияний в головной мозг, ведущих к церебральному дефициту.

Для новорожденных в первые сутки (часы) жизни характерна «физиологическая гиперкоагуляция», которая является отражением состояния гемостаза матери. При тяжелых гипоксически-ишемических поражениях центральной нервной системы происходят изменения регуляции сосудистого тонуса и гемостаза, с развитием внутрижелудочковых, перивентрикулярных, паренхиматозных кровоизлияний в головном мозге, что в итоге может явиться причиной летального исхода или формирования грубой органической патологии с последующей инвалидизацией.

Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения.

Способ осуществляют следующим образом.

В раннем неонатальном периоде (первые часы, сутки) проводят транскраниальное допплерометрическое исследование сосудов головного мозга по стандартной методике при помощи ультразвукового допплерографического прибора «Multi-Dop» T2 DWL - 2.55 MDT фирмы Elektronische Systeme GmbH с набором датчиков, генерирующих ультразвуковые волны частотой 2, 4 и 8 МГц. Определяют следующие информативные показатели: индекс резистентности в средних мозговых артериях (IR), скорость кровотока по вене Галена (Vs). На основе математической обработки полученных данных вычисляют коэффициент (K) по формуле: K=-23,2486+26,3960×IR+1,3858×Vs,

где K - коэффициент,

IR - индекс резистентности в средних мозговых артериях,

Vs - скорость кровотока по вене Галена.

Нормальные значения для коагуляционного индекса лежат в диапозоне между -0,6 и 4,0. Если K=4,62 и выше, диагностируют ДВС-синдром, подострое течение в фазе гиперкоагуляции, что свидетельствует о вероятности тромбогеморрагических проявлений в раннем неонатальном периоде.

Практическая реализация предлагаемого способа диагностики возникновения последствий церебральной гипоксии-ишемии у детей раннего возраста подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1

Ребенок Д-я (история болезни №1309) родился от II беременности, протекавшей с угрозой прерывания I половины, с хроническим пиелонефритом, 1 срочных родов через естественные родовые пути с обвитием пуповины вокруг шеи, массой 3500 гр, длиной 51 см с оценкой по шкале Апгар 3-5 баллов, в тяжелом состоянии за счет неврологической симптоматики, определявшейся гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы. В объективном статусе имели место кровоизлияния в склеры, обильная петехиальная сыпь на лице. В неврологическом статусе выраженная вялость, слабый крик, амимичное лицо, легкий парез лицевого нерва справа по центральному типу, диффузная мышечная гипотония, гипорефлексия. В связи с тяжестью состояния в 1-е сутки был переведен в отделение реанимации. При транскраниальной допплерографии (в первые часы жизни) сосудов головного мозга было получено: IR=0,81, Vs=5,05. С учетом этих показателей диагностическая формула имеет вид:

K=-23,2486+26,3960×0,81+1,3858×5,05=5,13.

Получили K равный 5,13, что позволяло говорить о наличии у ребенка ДВС-синдрома, клиническим проявлением которого явились геморрагические кровоизлияния в склеры, кожу, головной мозг. Структурные изменения (внутричерепные кровоизлияния) подтверждены методом МРТ на 2-е сутки жизни. Наличие у новорожденного ДВС-синдрома верифицировано результатами тромбоэластографии, произведенной в пуповинной крови новорожденного. Полученный при этом коагуляционный коэффициент (CI), равный 5,15, подтвердил наличие у ребенка ДВС-синдрома. На основании полученных результатов исследования установлен диагноз: перинатальное ишемически-геморрагическое поражение центральной нервной системы, MP-признаки внутримозговых кровоизлияний в острой стадии в коре височных долей обоих полушарий, признаки незначительных внутри- и межоболочечных кровоизлияний. ДВС-синдром, 1 ст.Назначена адекватная терапия.

На 14 сутки ребенок был переведен в отделение патологии новорожденных для дальнейшего лечения, после которого был выписан в возрасте 45 дней с положительной динамикой на фоне проводимой терапии.

Пример №2

Ребенок Л-ев (история болезни №5522) родился от I беременности, протекавшей с угрозой прерывания I половины, хронической фетоплацентарной недостаточностью, 1 срочных родов со слабостью родовой деятельности массой 3400 гр, длиной 52 см с оценкой по шкале Апгар 4-7 баллов, в тяжелом состоянии за счет неврологической симптоматики. У ребенка отмечались следующие симптомы: повышенная возбудимость, болезненный крик, тремор конечностей, симптом «заходящего солнца», альтернирующее сходящееся косоглазие, гипертонус мышц конечностей, гиперрефлексия. В первые 2 часа жизни осуществлялись забор пуповинной крови для проведения тромбоэластографии, транскраниальная допплерометрия сосудов головного мозга. При транскраниальной допплерометрии сосудов головного мозга было получено: IR=0,82, Vs=5,2 Диагностическая формула имеет вид:

K=-23,2486+26,3960×0,82+1,3858×5,2=5,6, что подтверждалось результатами тромбоэластограммы, выявившей CI равный 5,4.

На 3 сутки состояние ребенка ухудшилось, появилась вялость, адинамия, монотонный крик, гипотония, гипорефлексия, периоральный и акроцианоз, дизритмичное дыхание, приглушенность сердечных тонов. Ребенок был переведен в АРО, на 3 сутки было проведено МРТ головного мозга, выявившее признаки субарахноидального кровоизлияния (3×5 мм), ассиметрию боковых желудочков. Субарахноидальное кровоизлияние развилось на 3 сутки, в то время как уже при рождении в пуповинной крови были данные, свидетельствующие о наличии у ребенка ДВС-синдрома, подострого течения, в стадии гиперкоагуляции, что позволяет говорить не только о диагностической, но и прогностической значимости предложенного метода. На 14-е сутки ребенок переведен в отделение патологии новорожденных, на 35 сутки выписан из клиники с положительной динамикой на фоне проводимого лечения.

Пример №3

Ребенок Р-ова (история болезни №6812) родилась от 2 беременности, протекавшей на фоне анемии, вторых срочных родов через естественные родовые пути, массой 3450 г., длиной 51 см, оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов, в удовлетворительном состоянии. В соматическом, неврологическом статусе патологии не выявлено. В первые часы жизни проведена транскраниальная допплерометрия, тромбоэластография. Получены результаты допплерометрии: IR=0,71, Vs=4,5.

Диагностическая формула имеет вид:

K=-23,2486+26,3960×0,71+1,3858×4,5=1,72, что подтверждалось результатами тромбоэластограммы, на основании которой CI равен 1,70, что указывало на отсутствие у ребенка ДВС-синдрома.

Заявляемым способом было обследовано 43 здоровых новорожденных и 25 детей с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы. Последняя группа включала новорожденных со среднетяжелым поражением ЦНС без геморрагических проявлений (12) и новорожденных с тяжелым поражением ЦНС (13), имевших геморрагические изменения в различных сочетаниях. Детям обеих групп проведен забор пуповинной крови с проведением тромбоэластографии. Начало исследования проводилось через одинаковый промежуток времени (5-7 минут после забора). Одновременно детям проводилось клиническое обследование, включавшее оценку неврологического статуса и проведение транскраниальной допплерометрии сосудов головного мозга аппаратом «Multi-Dop» T2 DWL - 2.55 MDT фирмы Elektronische Systeme GmbH с набором датчиков, генерирующих ультразвуковые волны частотой 2, 4 и 8 МГц.

Показатели IR и Vs в группах новорожденных с разной тяжестью церебрального поражения имели достоверные отличия. С учетом значимости изменений свертывающей системы в генезе нарушений церебральной гемодинамики методом множественной регрессии разработана формула, на основании которой полученный коэффициент позволил предположить о нарушениях в системе гемостаза и формировании ДВС-синдрома у новорожденных с тяжелым поражением ЦНС, что было верифицировано тромбоэластографическим исследованием и сопоставлением коагуляционного индекса (CI) и коэффициента (К) по заявленному методу. Пределы их колебаний и параметров ТКДГ представлены в табл.1.

Из представленной таблицы следует, что пределы колебаний коагуляционного индекса (CI) и коэффициента по заявленному методу сопоставимы между собой и с показателями церебральной гемодинамики по данным ТКДГ.

Таким образом, коэффициент (K) по заявленному методу равнозначен коагуляционному индексу (CI) и может быть использован для диагностики нарушений гемостаза (ДВС-синдрома).

Преимущества метода от использования в клинической практике состоят в том, что способ прост, неинвазивен, занимает незначительное время для исследования, обладает высокой точностью и специфичностью. Своевременная диагностика ДВС-синдрома на стадии гиперкоагуляции позволяет выявить в ранние сроки внутричерепные кровоизлияния и определить комплекс лечебных мероприятий, направленных на нормализацию параметров гемостаза под контролем повторных исследований уровня коэффициента (K) по заявленному методу.

Это позволит предотвратить в ряде случаев тяжелые отсроченные последствия, характеризующиеся инвалидизирующей неврологической патологией.