×
10.10.2014
216.012.faf7

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОКРИСТАЛЛОВ СОЛЕЙ СЕРОТОНИНА КРИСТАЛЛИЗАЦИЕЙ ИЗ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к фармацевтической и пищевой отраслям промышленности, в частности к производству биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Способ включает растворение в воде исходной соли и получение насыщенного при температуре 25±3°C раствора соли, нагревание раствора до температуры 40-50°C и добавление не более 50% от растворенного при 25±3°C количества исходной соли, последовательное охлаждение до 4±2°C, затем до -18±2°C до полной заморозки раствора, затем размораживание при комнатной температуре 25±3°C с образованием монокристаллов исходной соли серотонина и отделение маточного раствора декантацией. В качестве исходных солей использовали адипинат серотонина или серотонин креатинин сульфат моногидрат. Получали прозрачные пластинчатые кристаллы адипината серотонина со средним размером 0,15×0,12×0,05 мм (±0,02 мм в каждой плоскости), серотонина креатинин сульфата моногидрата - со средним размером 0,30×0,20×0,08 мм без признаков деградации серотонина, что позволяет проводить изучение внутренней структуры и конформационных особенностей серотонина в твердой фазе. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Более конкретно, улучшенный способ получения монокристаллов солей серотонина при кристаллизации из водных растворов.

Нейромедиатор серотонин участвует в различных физиологических аспектах жизнедеятельности человека и животных. Серотонин является стимулятором гладкой мускулатуры, перистальтики и секреторной активности желудочно-кишечного тракта; увеличивает капиллярную стабильность, участвует в регуляции цикла сон - бодрствование и других значимых процессах [Mohammad-Zadeh L.F., Moses L., Gwaltney-Brant S.M. Serotonin: a review. // Journal of veterinary pharmacology and therapeutics. 2008. Vol.31, №3. P.187-199., Berger M., Gray J. a. Roth B.L. The expanded biology of serotonin. // Annual review of medicine. 2009. Vol.60. P.355-366]. Достоверно известно, что уровень содержания нейротрансмиттеров в целом и серотонина в частности в значительной мере определяет поведенческие возможности животного или человека, его настроение, тонус и социальное поведение (McGuire, M.T., Troishi A., 1998. Darwinian psychiatry. New York: Oxford University Press, J.H. Tumer, Handbook of Social theory // Springer, 2000, 745p.), что впервые было показано на приматах (R.D. Masters, M.T. McGuire, The Neurotransmitter Revolution: Serotonin, Social Behavior, and the Law // Southern Illinois University, 1994, 285p.). Столь обширные и различные свойства серотонина в организме человека принято связывать с его конформационными особенностями, что позволяет серотонину эффективно связываться с рецепторами, отвечающими за различные функции [Akhrem A. et al. Theoretical Investigation of the Conformational Mobility of the serotonin molecule and several of its analogs // Theoretical and Experimental Chemistry. 1978. Vol.13, №5. P.682-686.]. Изучение конформаций в различных солях серотонина эффективнее всего проводить в кристаллическом состоянии методом монокристальной дифракции.

Согласно последней версии Кембриджского банка структурных данных (февраль 2013) на сегодняшний день выращены кристаллы и расшифрована внутренняя структура только трех солей серотонина (оксалата серотонина, серотонина креатинин сульфата моногидрата, пикрата моногидрата серотонина). Авторами были отмечены сложности при использовании традиционных техник кристаллизации солей серотонина. Четвертая структура (адипинат серотонина) была расшифрована нами при использовании кристалла, выращенного предлагаемым методом.

При расшифровке структуры оксалата серотонина использовался кристалл из коммерческого порошкового препарата Sigma Co., St. Louis, а попытка кристаллизовать из метанола не увенчалась успехом - кристаллы быстро деградировали на воздухе [Aniy A. et al. The Crystal Structure of Serotonin Hydrogen Oxalate // Acta Chem. Scand. A. 1978. Vol.32, №3. P.267-270].

Для получения кристаллов серотонина креатинин сульфата моногидрата и пикрата моногидрата серотонина использовалась техника медленного охлаждения водного раствора, что привело к изменению цвета кристалла серотонина креатинин сульфата и было отмечено авторами [Thewalt U., Bugg C.E. The crystal and molecular structure of serotonin picrate monohydrate // Acta Crystallographica Section В Structural Crystallography and Crystal Chemistry. International Union of Crystallography, 1972. Vol.28, №1. P.82-92, Karle I.L., Dragonette K.S., Brenner S. a. The crystal and molecular structure of the serotonin-creatinine sulphate complex // Acta Crystallographica. International Union of Crystallography, 1965. Vol.19, №5. P.713-716].

Общим недостатком перечисленных методов является значительная деградация солей серотонина, что диагностируется изменением цвета. Химическая деградация биологически активных аминов (в том числе и серотонина) является общей проблемой для данного класса соединений и происходит из-за продолжительного нахождения в жидкой фазе в процессе кристаллизации.

Задача изобретения состоит в создании способа получения монокристаллов солей серотонина из водных растворов, техническим результатом которого является получение монокристаллов солей серотонина правильной формы без признаков деградации, позволяющих проводить изучение внутренней структуры и конформационных особенностей серотонина в твердой фазе

Поставленная задача решена созданием способа, в котором получают насыщенный при температуре 25±3°C раствор соли, затем нагревают раствор до температуры 40-50°C и добавляют не более 50% от растворенного при 25±3°C количества исходной соли, после чего осуществляют последовательное охлаждение до 4±2°C, затем до -18±2°C до полной заморозки раствора, затем размораживают при комнатной температуре (25±3°C) с образованием монокристаллов исходной соли серотонина, маточный раствор отделяют декантацией.

В качестве исходной соли были использованы адипинат серотонина и серотонин креатинин сульфат моногидрат.

Пример 1. В 3-4 мл дистиллированной воды при 25±3°C растворяли навеску адипината серотонина до получения насыщенного раствора. Таким образом подготавливали 5 образцов, которые затем нагревали до 35, 40, 45, 50 55°C, добавляя не более 50% количества адипината серотонина от растворенного при 25±3°C. Растворы последовательно охлаждали при комнатной температуре (25±3°C) в течение нескольких минут, затем в холодильной камере (+4±2°C), затем в морозильной камере (-18±2°C) до полной заморозки раствора. Растворы размораживали при комнатной температуре (25±3°C), маточный раствор отделяли от осадка декантацией непосредственно после разморозки. На дне и стенках сосуда наблюдались ровные кристаллы правильной формы без признаков деградации серотонина в адипинате серотонина (прозрачный цвет). Кристаллы адипината серотонина представляли собой пластинки со средним размером 0,15×0,12×0,05 мм (±0,02 мм в каждой плоскости).

Добавление более 50% количества адипината серотонина от растворенного при 25±3°C приводит к быстрой деградации серотонина в жидкой фазе, получить кристаллы без признаков деградации невозможно.

Полученные кристаллы были использованы в дифракционных экспериментах и впервые была установлена внутренняя структура кристаллического адипината серотонина, определены конформационные особенности молекулы серотонина в данной адипиновой соли в твердой фазе в сравнении с известными солями серотонина.

Кристаллические продукты исследовали методами рентгеноструктурного анализа (Oxford Diffraction Gemini R Ultra difractometer, Mo Kα излучение). Расшифровка и анализ полученных данных проводились с использованием программ: CrysAlis PRO; SHELXS97, SHELXL97, Olex2 vl.2. Mercury 3.0, Platon and CrystalExplorer.

Результаты варьирования температурного диапазона при нагревании раствора адипината серотонина приведены в таблице 1.

Таблица 1
Температура нагревания Цвет кристаллов Количество и качественная оценка размеров кристаллов Результат
35°C Прозрачный Много, средний размер не превышает 0,10×0,08×0,03 мм (±0,01 мм в каждой плоскости) -
40°C Прозрачный Мало, средний размер 0,15×0,12×0,05 мм (±0,02 мм в каждой плоскости) +
45°C Прозрачный Мало, средний размер 0,15×0,12×0,05 мм (±0,02 мм в каждой плоскости) +
50°C Прозрачный Мало, средний размер 0,15×0,12×0,05 мм (±0,02 мм в каждой плоскости) +
55°C Бурый Мало, средний размер 0,15×0,12×0,05 мм (±0,02 мм в каждой плоскости) -

Пример 2. В 3-4 мл дистиллированной воды при 25±3°C растворяли навеску серотонина креатинин сульфата моногидрата до получения насыщенного раствора. Таким образом подготавливали 5 образцов, которые затем нагревали до 35, 40, 45, 50 55°C, добавляя серотонин креатинин сульфат моногидрат в количестве не более 50% от растворенной при 25±3°C исходной соли. Растворы последовательно охлаждали при комнатной температуре (25±3°C) в течение нескольких минут, затем в холодильной камере (4±2°C), затем в морозильной камере (-18±2°C) до полной заморозки раствора. Растворы размораживали при комнатной температуре (25±3°C), маточный раствор отделяли от твердой фазы декантацией непосредственно после разморозки. На дне и стенках сосуда наблюдались ровные кристаллы правильной формы без признаков деградации серотонина в серотонине креатинин сульфата моногидрата (прозрачный цвет). Кристаллы серотонина креатинин сульфата моногидрата представляли собой пластинки со средним размером 0,30×0,20×0,08 мм.

Добавление более 50% количества серотонина креатинин сульфата моногидрата от растворенного при 25±3°C приводит к быстрой деградации серотонина в жидкой фазе, получить кристаллы без признаков деградации невозможно.

На основе полученных кристаллов были проведены дифракционные эксперименты, установлена внутренняя структура кристаллического серотонина креатинин сульфата моногидрата, определены конформационные особенности молекулы серотонина в комплексе креатинин сульфата моногидрата в твердой фазе.

Кристаллические продукты исследовали методами рентгеноструктурного анализа (Oxford Diffraction Gemini R Ultra diffractometer, Mo Kα излучение). Расшифровка и анализ полученных данных проводились с использованием программ: CrysAlis PRO; SHELXS97, SHELXL97, Olex2 vl.2, Mercury 3.0, Platon and CrystalExplorer.

Результаты варьирования температурного диапазона при нагревании раствора приведены в таблице 2.

Таблица 2
Температура нагревания Цвет кристаллов Количество и качественная оценка размеров кристаллов Результат
35°C Прозрачный Много, средний размер не превышает 0,15×0,12×0,05 мм (±0,01 мм в каждой плоскости) -
40°C Прозрачный Мало, средний размер 0,30×0,20×0,08 мм (±0,02 мм в каждой плоскости) +
45°C Прозрачный Мало, средний размер 0,30×0,20×0,08 мм (±0,02 мм в каждой плоскости) +
50°C Прозрачный Мало, средний размер 0,30×0,20×0,08 мм (±0,02 мм в каждой плоскости) +
55°C Бурый Мало, средний размер 0,30×0,20×0,08 мм (±0,02 мм в каждой плоскости) -

Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 43.
10.01.2013
№216.012.16f8

Способ получения гамма-глицина из растворов

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой отраслям промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки (БАД). Предложен способ получения гамма-глицина из водного раствора. Способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471372
Дата охранного документа: 10.01.2013
27.04.2013
№216.012.3a29

Способ получения гамма-глицина из растворов

Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, конкретно к способу получения гамма-глицина, который имеет широкое применение в качестве биологически активной добавки. Предлагаемый способ получения гамма-глицина из раствора заключается в перекристаллизации глицина в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480450
Дата охранного документа: 27.04.2013
10.09.2013
№216.012.66a0

Способ получения высокодисперсного ибупрофена

Изобретение относится области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам получения высокодисперсных лекарственных форм ибупрофена, имеющего широкое применение в медицине. Предложен способ быстрым охлаждением растворов путем распыления раствора в емкость с жидким азотом с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002491919
Дата охранного документа: 10.09.2013
20.01.2014
№216.012.970f

Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола

Изобретение относится способу получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола. Заявленный способ заключается в том, что быстро охлаждают исходный раствора сальбутамол-глицин или сальбутамол-моногидрат лактозы в растворителе тетрагидрофуран (ТГФ) - вода, в котором...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002504370
Дата охранного документа: 20.01.2014
20.08.2014
№216.012.ecec

Способ приготовления катализатора и способ получения пероксида водорода

Изобретение относится к способу получения катализатора окисления водорода молекулярным кислородом до пероксида водорода, включающему стадии нанесения предшественников металлов, а именно золота и палладия, на носитель и термообработки. При этом в качестве предшественников золота и палладия...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002526460
Дата охранного документа: 20.08.2014
27.08.2014
№216.012.ee8d

Способ сопряжения набора вторичных плазмон-поляритонных каналов связи терагерцового диапазона с основным каналом

Изобретение относится к области средств коммуникации, в которых перенос информации осуществляется поверхностными электромагнитными волнами, точнее поверхностными плазмон-поляритонами (ППП) терагерцового (ТГц) диапазона, направляемыми плоской поверхностью проводящей подложки, и может найти...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002526888
Дата охранного документа: 27.08.2014
20.10.2014
№216.013.009e

Способ калибровки криогенного детектора частиц на основе жидкого аргона и устройство для реализации способа

Изобретение относится к устройствам для регистрации ядерных излучений, в частности к криогенным детекторам на основе жидкого аргона, и может быть использовано при решении ряда фундаментальных физических задач, а также при регистрации ядерных излучений в системах ядерной энергетики,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002531550
Дата охранного документа: 20.10.2014
20.11.2014
№216.013.0971

Способ получения порошковых препаратов, содержащих серотонин, из неплодовых частей облепихи

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к способу получения порошковых препаратов, содержащих серотонин, из неплодовых частей облепихи. Данные препараты могут найти применение в качестве биологически активных добавок. Предлагаемый способ включает...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002533818
Дата охранного документа: 20.11.2014
20.12.2014
№216.013.1197

4-изопропил-7-метокси-2а-метил-2,2а,2а,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью

Изобретение относится к новому соединению, а именно 2,2a,2a,3,5a,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-олу формулы 1
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002535926
Дата охранного документа: 20.12.2014
27.12.2014
№216.013.1549

Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения соединений, представляющих собой бензилиденфураноновые производные (+)-усниновой кислоты формулы 6-13 в качестве противоопухолевых агентов. Соединения проявляют цитотоксическую активность в отношении опухолевых...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002536873
Дата охранного документа: 27.12.2014
Показаны записи 1-10 из 38.
10.01.2013
№216.012.16f8

Способ получения гамма-глицина из растворов

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой отраслям промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки (БАД). Предложен способ получения гамма-глицина из водного раствора. Способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471372
Дата охранного документа: 10.01.2013
27.04.2013
№216.012.3a29

Способ получения гамма-глицина из растворов

Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, конкретно к способу получения гамма-глицина, который имеет широкое применение в качестве биологически активной добавки. Предлагаемый способ получения гамма-глицина из раствора заключается в перекристаллизации глицина в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480450
Дата охранного документа: 27.04.2013
10.09.2013
№216.012.66a0

Способ получения высокодисперсного ибупрофена

Изобретение относится области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам получения высокодисперсных лекарственных форм ибупрофена, имеющего широкое применение в медицине. Предложен способ быстрым охлаждением растворов путем распыления раствора в емкость с жидким азотом с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002491919
Дата охранного документа: 10.09.2013
20.01.2014
№216.012.970f

Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола

Изобретение относится способу получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола. Заявленный способ заключается в том, что быстро охлаждают исходный раствора сальбутамол-глицин или сальбутамол-моногидрат лактозы в растворителе тетрагидрофуран (ТГФ) - вода, в котором...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002504370
Дата охранного документа: 20.01.2014
20.08.2014
№216.012.ecec

Способ приготовления катализатора и способ получения пероксида водорода

Изобретение относится к способу получения катализатора окисления водорода молекулярным кислородом до пероксида водорода, включающему стадии нанесения предшественников металлов, а именно золота и палладия, на носитель и термообработки. При этом в качестве предшественников золота и палладия...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002526460
Дата охранного документа: 20.08.2014
27.08.2014
№216.012.ee8d

Способ сопряжения набора вторичных плазмон-поляритонных каналов связи терагерцового диапазона с основным каналом

Изобретение относится к области средств коммуникации, в которых перенос информации осуществляется поверхностными электромагнитными волнами, точнее поверхностными плазмон-поляритонами (ППП) терагерцового (ТГц) диапазона, направляемыми плоской поверхностью проводящей подложки, и может найти...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002526888
Дата охранного документа: 27.08.2014
20.10.2014
№216.013.009e

Способ калибровки криогенного детектора частиц на основе жидкого аргона и устройство для реализации способа

Изобретение относится к устройствам для регистрации ядерных излучений, в частности к криогенным детекторам на основе жидкого аргона, и может быть использовано при решении ряда фундаментальных физических задач, а также при регистрации ядерных излучений в системах ядерной энергетики,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002531550
Дата охранного документа: 20.10.2014
20.11.2014
№216.013.0971

Способ получения порошковых препаратов, содержащих серотонин, из неплодовых частей облепихи

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к способу получения порошковых препаратов, содержащих серотонин, из неплодовых частей облепихи. Данные препараты могут найти применение в качестве биологически активных добавок. Предлагаемый способ включает...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002533818
Дата охранного документа: 20.11.2014
20.12.2014
№216.013.1197

4-изопропил-7-метокси-2а-метил-2,2а,2а,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью

Изобретение относится к новому соединению, а именно 2,2a,2a,3,5a,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-олу формулы 1
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002535926
Дата охранного документа: 20.12.2014
27.12.2014
№216.013.1549

Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения соединений, представляющих собой бензилиденфураноновые производные (+)-усниновой кислоты формулы 6-13 в качестве противоопухолевых агентов. Соединения проявляют цитотоксическую активность в отношении опухолевых...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002536873
Дата охранного документа: 27.12.2014
+ добавить свой РИД