Результат интеллектуальной деятельности: ЖИРОВАЯ ЭМУЛЬСИЯ ДЛЯ ИСКУССТВЕННОГО ПИТАНИЯ ТЯЖЕЛОБОЛЬНЫХ, НУЖДАЮЩИХСЯ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и лечения полинейропатии критических состояний (Critical Illness Polyneuropathy (CIP)) и миопатии критических состояний (Critical Illness Myopathy (CIM)). Настоящее изобретение относится также к изотонической жировой эмульсии, включающей в себя по меньшей мере один триглицерид, содержащий по меньшей мере один остаток жирной кислоты с нечетным числом атомов углерода, причем остаток жирной кислоты имеет углеродную цепь, содержащую от 5 до 15 атомов углерода. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению изотонической жировой эмульсии в качестве питательного препарата, а также относится к применению фармацевтической композиции/изотонической жировой эмульсии в области парентерального питания или в качестве ингредиента питательного препарата, в частности к применению жировой эмульсии для искусственного питания инфекционных больных, нуждающихся в интенсивной терапии.

Прогресс в интенсивной медицине, обусловленный, в частности, новыми концепциями лечения, системами классификации и целенаправленными вмешательствами, в последние годы и десятилетия позволил в заметной степени продлевать время дожития наиболее тяжело больных, нуждающихся в интенсивной терапии. Однако в противовес этому впоследствии были замечены картины болезней, бывшие ранее редкими или неизвестными для данной группы больных. Так, например, для больных, нуждающихся в интенсивной терапии, существует особенно высокий риск развития сепсиса, причем в дальнейшем могут также возникать значительные осложнения. Под ними после системных исследований неврологических и мышечных проблем у больных, нуждающихся в интенсивной терапии, было принято понимать полинейропатию критических состояний (CIP), а также миопатию критических состояний (CIM). При этом в обоих случаях речь идет о приобретенной слабости мышц, а именно о первичной аксональной CIP и первичной мышечной CIM. Клиническое разграничение CIP и CIM чрезвычайно затруднено, так как в обоих случаях генерализованный паралич, слабость мышц и трудности при отвыкании от респираторной поддержки представляют собой важнейшие и к тому же общие симптомы, и, кроме того, оба заболевания могут встречаться также совместно (O. Friedrich, E. Hund, Anaesthesist 2006, 55, 1271-1280). Преобладание CIP/CIM в настоящее время отмечено у больных со сложным сепсисом и множественной недостаточностью органов в 70-80% случаев. Даже если более высокая летальность, возможно, и не обусловлена только CIP/CIM, то проявления CIP/CIM увеличивают продолжительность интенсивной терапии, замедляют реабилитацию и вследствие этого ведут к чрезмерным затратам на лечение и общегосударственным расходам. Кроме того, мышечная слабость и быстрая утомляемость, например, тяжелобольных ARDS указана в качестве важнейшей причины пониженного качества жизни даже через 12 месяцев после лечения средствами интенсивной медицины (M.S. Herridge, A.M. Cheung, C.M. Tansey, N. Engl. J. Med. 2003, 348, 683-693). Точные причины возникновения CIP/CIM в настоящее время остаются еще неясными и представляют собой объект исследования в интенсивной медицине. В качестве факторов риска рассматривают, в частности, медиаторы воспаления, диссимиляцию, инсулинорезистентность, применение кортикостероидов, повышенную чувствительность к глюкагону, нарушение поступления энергии, применение миорелаксантов, оксидативный стресс, а также общие микроциркуляторные и/или воспалительные реакции. Вследствие этого специфическая терапия в отношении CIP/CIM в настоящее время также еще неизвестна. Из литературных источников следует, что многие авторы видят в агрессивной терапии SIRS и сепсиса (Early-goal directed Therapy (ранняя целенаправленная терапия)) важнейший компонент терапии CIP/CIM. Кроме того, поскольку интенсивная инсулиновая терапия могла понизить инциденцию на 44%, последующий курс терапии видится во внутривенном введении иммуноглобулинов (M. Alb, S. Hirner, T. Luecke, Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 2007, 4, 250-258).

Другая исходная основа данного изобретения лежит в области искусственного питания больных, нуждающихся в интенсивной терапии, посредством жировых эмульсий для внутривенного применения или липидсодержащих питательных препаратов.

При этом жировые эмульсии для парентерального питания служат для введения жиров во внутривенно приемлемой дозированной форме, если нормальное оральное питание невозможно или противопоказано по медицинским основаниям. На предшествующем уровне техники традиционные жировые эмульсии получают из растительных масел, таких, как масло бодяка или соевое масло, причем в некоторых случаях они содержат дополнительно триглицериды жирных кислот с цепями средней длины (так называемые триглицериды с цепями средней длины (MCT)) и/или масла морского происхождения (большей частью рыбий жир рыб холодных морей).

Так, например, в DE-OS-37 21 137 описана липидная эмульсия для парентерального питания, содержащая триглицерид эйкозапентаеновой кислоты, и/или триглицерид докозагексаеновой кислоты, или рыбий жир, содержащий такие триглицериды, равно как и растительные масла, содержащие омега-6-жирные кислоты, а также MCT.

В EP 0 120 169 B1 раскрыты синтетические триглицериды, в которых к центральному атому углерода молекулы глицерина может быть присоединена полиненасыщенная жирная кислота (предпочтительно эйкозапентаеновая кислота). Глицериды, полученные согласно данному описанию, могут быть использованы для питания, пищевой добавки или лекарственного средства для терапевтического питания.

В US 4 526 902 описаны смеси, содержащие 25-75% масс. эйкозапентаеновой кислоты и омега-6-жирной кислоты и применяемые энтерально в качестве компонента фармацевтических средств или жиросодержащих продуктов питания, таких, как масло или тому подобное.

В US 6 740 679 описана н-гептановая кислота в качестве источника энергии для больных, страдающих расстройствами разложения жирных кислот с длинными цепями.

В US 2008/0132571 A1 раскрыты композиции и способы для лечения эффектов катаболизма у больных, причем жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода и их глицериды применяют для увеличения внутриклеточного соотношения между АМФ (AMP) и АТФ (ATP), а также для увеличения активности АМФ-активированных протеинкиназ (AMPK).

Эффективные способы лечения CIP и CIM, по существу, неизвестны. Кроме того, в настоящее время, по существу, неизвестны эффективные способы алиментарного лечения сепсиса или осложнений, связанных с интенсивной терапией, таких, как CIP и/или CIM.

Таким образом, существует потребность в веществах и композициях для искусственного питания, а также для сопутствующего алиментарного лечения больных, нуждающихся в интенсивной терапии, и существует настоятельная потребность в композициях и способах для профилактики и лечения CIP и/или CIM.

С учетом данных обстоятельств задача данного изобретения состояла в разработке фармацевтической композиции для сопутствующего алиментарного лечения критических больных, например инфекционных больных, нуждающихся в интенсивной терапии, и для профилактики и лечения осложнений, связанных с интенсивной терапией, таких, как CIP и/или CIM.

Неожиданно было найдено, что благодаря введению жировой эмульсии, содержащей триглицериды жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, может быть уменьшена частота появления упомянутых осложнений или смягчена степень тяжести заболевания и сокращен срок его течения.

Таким образом, объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения CIP и/или CIM, включающая в себя жировую эмульсию, содержащую по меньшей мере один триглицерид (A) формулы (I):

,

где независимо друг от друга по меньшей мере один из остатков R¹, R² или R³ представляет собой алканоил с нечетным числом атомов углерода в интервале от 5 до 15.

Триглицерид (A) жировой эмульсии, применяемой по настоящему изобретению, образован глицерином, этерифицированным жирными кислотами, из которых по меньшей мере одна кислота содержит нечетное число атомов углерода в интервале от 5 до 15.

По данному изобретению алканоилы с нечетным числом атомов имеют цепь, содержащую от 5 до 15 атомов углерода. Предпочтительно речь идет о алканоилах, происходящих от одной или нескольких следующих жирных кислот, выбранных из группы, в которую входят пентановая кислота (C5:0, н-валериановая кислота), гептановая кислота (C7:0, энантовая кислота), нонановая кислота (C9:0, пеларгоновая кислота), ундекановая кислота (C11:0, ундециловая кислота), тридекановая кислота (C13:0, тридециловая кислота) и пентадекановая кислота (C15:0, пентадециловая кислота).

По меньшей мере один из остатков R¹, R² или R³ в триглицериде (A) независимо друг от друга предпочтительно имеет цепь, содержащую от 5 до 15 атомов углерода.

При этом более предпочтительно по меньшей мере один из остатков R¹, R² или R³ в триглицериде (A) независимо друг от друга представляет собой н-гептаноил, так что триглицерид представляет собой этерифицированный глицерин, причем по меньшей мере одна и предпочтительно по меньшей мере две гидроксильные группы образуют эфиры с гептановой кислотой.

В частности, триглицерид (A) представляет собой тригептаноин, то есть глицерин, в котором три гидроксильные группы образуют эфиры с н-гептановой кислотой.

Синтез триглицерида (A) известен специалистам в данной области техники. Необходимые для такой цели жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода (пентановая, гептановая, нонановая, ундекановая, тридекановая и пентадекановая кислоты) поставляются в продажу, например, компанией Sigma Chemicals Co. Также имеются многочисленные коммерческие источники получения различных вариантов триглицерида (A) как такового: например тригептаноин может быть получен от компании Condea Chemie GmbH (Виттен, Германия) в виде специального масла 107. Тринонаноин, триундеканоин или трипентадеканоин могут быть поставлены, например, компанией Chemos GmbH (Регенштауф, Германия).

Триглицерид (A) наряду с существенными по настоящему изобретению остатками жирных кислот с нечетным числом атомов углерода в интервале от 5 и 15 может содержать также и иные остатки жирных кислот с четным числом атомов углерода. В данном случае в фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительными являются жировые эмульсии, содержащие триглицерид (A), в котором по меньшей мере один остаток жирной кислоты происходит от омега-3- и/или омега-6-жирных кислот. Омега-3- и омега-6-жирные кислоты являются биологически важными элементами/питательными веществами, которые человеческий организм самостоятельно не может производить в полном объеме и которые выполняют функцию предшественников для простагландинов, эйкозаноидов и структурных компонентов клеточных мембран. В качестве источника омега-6-жирных кислот служат различные масла растительного происхождения, в числе которых соевое и сафлоровое масла и применение которых для получения жировых эмульсий для внутривенного введения известно на предшествующем уровне техники. На предшествующем уровне техники известна также переработка масел морского происхождения ("рыбий жир") как источника омега-3-жирных кислот для жировых эмульсий для внутривенного введения (EP-A-0298293), причем предпочтительны концентраты рыбьего жира высокой степени очистки, получаемые из рыб холодных морей, таких, как лосось, сельдь, сардина или макрель. Содержание в них омега-3-жирных кислот составляет предпочтительно 40% или более.

Также предпочтительным является триглицерид (A), в котором по меньшей мере один остаток жирной кислоты выбран из группы, в которую входят жирные кислоты с цепями средней длины (например каприловая кислота C8:0, каприновая кислота C10:0, лауриновая кислота C12:0), насыщенные жирные кислоты с длинными цепями (например миристиновая кислота C14:0, пальмитиновая кислота C16:0, стеариновая кислота C18:0), жирные кислоты с одной ненасыщенной связью (пальмитолеиновая кислота C16:1, олеиновая кислота C18:1), полиненасыщенные жирные кислоты типа омега-3 и омега-6, например эйкозапентаеновая кислота (EPA, C20:5 омега-3), докозагексаеновая кислота (DHA, C22:6 омега-3), линолевая кислота (LA, C18:2 омега-6) или гамма-линоленовая кислота (GLA, C18:3 омега-6).

В другом предпочтительном варианте осуществления данного изобретения предложен триглицерид (A) в виде рандомизированного структурированного липида со случайным распределением алканоилов с нечетным числом атомов углерода и алканоилов с четным числом атомов углерода в положениях sn-1, sn-2 и sn-3 молекулы триглицерида (A). Альтернативно и особо предпочтительно предложен триглицерид (A) в виде обладающего определенным химическим строением структурированного липида, то есть предложено определенное в отношении химического строения распределение алканоилов с нечетным числом атомов углерода в положениях sn-1 и sn-3 и алканоилов с четным числом атомов углерода в положении sn-1 молекулы триглицерида.

В случае, когда применяемые по настоящему изобретению жировые эмульсии содержат обладающие полностью или частично определенным химическим строением или рандомизированные структурированные липиды, для получения структурированных липидов в качестве источника омега-6-жирных кислот предпочтительно приемлемыми являются растительные масла и в качестве источника омега-3-жирных кислот приемлемым является рыбий жир. Рандомизированные структурированные триглицериды могут быть получены, например, химической переэтерификацией смеси требуемого растительного масла и/или рыбьего жира с триглицеридом жирных кислот с нечетным числом атомов и длиной цепи от 5 до 15 атомов углерода. В случае обладающих определенным химическим строением структурированных липидов переэтерификацию осуществляют ферментативным путем, исходя из однотипных исходных веществ.

В другом предпочтительном варианте осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает в себя жировую эмульсию, которая содержит по меньшей мере один дополнительный триглицерид (B), отличающийся от триглицерида (A).

Триглицерид (B) предпочтительно представляют собой триглицериды морского или растительного происхождения. Так как получение чистых омега-3- или омега-6-жирных кислот из рыбьего жира и растительных масел или химический синтез данных жирных кислот является, с одной стороны, затратным и дорогостоящим, а с другой стороны, упомянутые масла морского или растительного происхождения имеют высокое содержание соответствующих жирных кислот, то согласно данному изобретению из таких масел не требуется выделять омега-3- или омега-6-жирные кислоты или триглицериды, содержащие остатки омега-3- или омега-6-жирных кислот, а масла могут быть использованы в своем качестве для получения жировых эмульсий, применяемых по настоящему изобретению.

Благодаря применению рыбьего жира и более предпочтительно соевого или сафлорового масла попутно обеспечивается также поступление насыщенных жирных кислот с длинными цепями, таких, как их упомянутые ранее представители: миристиновая, пальмитиновая и стеариновая кислоты, и аналогично обеспечивается поступление олеиновой кислоты с одной ненасыщенной связью, которая содержится в маслах морского происхождения и - в особенно высокой концентрации - в оливковом масле.

Жирные кислоты с цепями средней длины или их триглицериды содержатся в полусинтетическом масле MCT (масло миглиола) в количестве более 90% (в пересчете на общее содержание жирных кислот) в виде каприловой и каприновой кислот. В данной форме они являются особенно приемлемыми для использования в качестве триглицерида (B) в жировой эмульсии, применяемой по настоящему изобретению.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает в себя эмульсию, которая наряду с триглицеридом (A) содержит по меньшей мере один дополнительный триглицерид (B), содержащий по меньшей мере один остаток жирной кислоты, выбранной из группы, в которую входят жирные кислоты с цепями средней длины (например каприловая кислота C8:0, каприновая кислота C10:0, лауриновая кислота C12:0), насыщенные жирные кислоты с длинными цепями (например миристиновая кислота C14:0, пальмитиновая кислота C16:0, стеариновая кислота C18:0), жирные кислоты с одной ненасыщенной связью (пальмитолеиновая кислота C16:1, олеиновая кислота C18:1), полиненасыщенные жирные кислоты типа омега-3 и омега-6, например эйкозапентаеновая кислота (EPA, C20:5 омега-3), докозагексаеновая кислота (DHA, C22:6 омега-3), линолевая кислота (LA, C18:2 омега-6), гамма-линоленовая кислота (GLA, C18:3 омега-6).

В другом предпочтительном варианте осуществления данного изобретения содержание триглицерида (A) составляет от 50 до 80% масс. и более предпочтительно от 60 до 70% масс. в пересчете на общую массу всех триглицеридов в эмульсии.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит триглицериды в количестве от 5 до 30% масс. и более предпочтительно от 10 до 20% масс. в пересчете на общую массу фармацевтической композиции.

Жировая эмульсия фармацевтической композиции по настоящему изобретению наряду с триглицеридом (A) содержит при необходимости другие триглицериды/липиды, предпочтительно воду для инъекций, а также другие вспомогательные вещества и добавки, приемлемые на предшествующем уровне техники для получения жировых эмульсий для внутривенного введения, например эмульгаторы, соэмульгаторы, стабилизаторы и приемлемые вещества для регулирования изотонии.

В качестве эмульгаторов применяют физиологически хорошо переносимые эмульгаторы, такие, как, например, фосфолипиды животного или растительного происхождения. Предпочтительно применяют очищенный лецитин, например соевый или яичный лецитин или полученные из них фракции. Содержание фосфолипидов в эмульсии, применяемой по настоящему изобретению, составляет предпочтительно от 0,4 до 2,0% масс. и более предпочтительно от 0,6 до 1,5% масс. в пересчете на общую массу эмульсии.

Также могут быть использованы соэмульгаторы, такие, как, например, соли щелочных металлов жирных кислот с длинными цепями (такие, как стеарат натрия, олеат натрия и т.п.), или - в качестве единственных соэмульгаторов или в комбинации с другими соэмульгаторами - холестерин или эфиры холестерина (например холестерилацетат). В случае применения в качестве соэмульгаторов солей, образованных щелочными металлами с жирными кислотами с длинными цепями, их содержание составляет, также как и в случае применения холестерина или эфиров холестерина индивидуально или в сочетании с другими соэмульгаторами, соответственно от 0,01 до 0,1% масс. и предпочтительно от 0,02 до 0,04% масс. в пересчете на общую массу эмульсии.

Жировая эмульсия фармацевтической композиции по настоящему изобретению, в особенности если она содержит полиненасыщенные жирные кислоты, такие, как омега-3- или омега-6-жирные кислоты, может быть обогащена антиоксидантами, которые защищают от образования нежелательных пероксидов. В качестве антиоксидантов во внимание принимают прежде всего витамин E (альфа-, бета- или гамма-токоферол) и витамин C (например, в виде аскорбилпальмитата), причем витамины E и C или их изомеры или производные могут содержаться индивидуально или в комбинации. В зависимости от содержания в композиции по настоящему изобретению жиров с длинными цепями, особенно полиненасыщенных жиров, массовая доля антиоксидантов составляет от 0,002 до 0,03% (альфа-токоферол) или от 0,001 до 0,015% (аскорбилпальмитат) в пересчете на общую массу эмульсии, применяемой по настоящему изобретению.

В особом варианте осуществления жировая эмульсия, применяемая согласно настоящему изобретению в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, содержит, кроме того, L-карнитин в количестве предпочтительно от 0,01 до 0,1% масс. в пересчете на общую массу эмульсии.

В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению может содержать, кроме того, витамины биотин и/или кобаламин: их содержание составляет 1-10 мг биотина или 0,1-1 мг кобаламина на 100 г липидного компонента композиции.

Изотонирование жировой эмульсии осуществляют предпочтительно посредством полиолов, таких, как глицерин, ксилит или сорбит, применяемых в количестве предпочтительно от 2 до 3% масс. в пересчете на общую массу эмульсии. Предпочтительным изотонирующим средством является глицерин.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Фармацевтически эффективная доза, т.е. то количество триглицерида (A), которое надлежит вводить с фармацевтической композицией по настоящему изобретению для того, чтобы избегать тяжелых осложнений, например инфекционных заболеваний и их лечения средствами интенсивной медицины, смягчать их интенсивность и сокращать продолжительность, составляет предпочтительно от 1 до 2 г на кг массы тела в день. Введение осуществляют предпочтительно в непрерывном режиме в течение 24 ч в сутки, однако его можно осуществлять также несколькими порциями, причем скорость инфузии не должна превышать 0,25 г жира на кг массы тела в час. В общем случае для достижения действия по настоящему изобретению необходимо осуществлять многодневное введение от среднесрочного до долгосрочного.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению применяют в качестве компонента препаратов для полностью парентерального или комбинированного парентерального/энтерального питания, таких, как препараты, показанные тяжелобольным, например инфекционным больным, нуждающимся в интенсивной терапии, с осложненным течением заболевания или с манифестной или угрожающей мышечной невропатией. При этом следует принимать во внимание высокую энергетическую ценность эмульсии по настоящему изобретению в общем поступлении калорий с парентеральным или комбинированным энтеральным/парентеральным питанием. В зависимости от применяемого варианта осуществления жировой эмульсии по настоящему изобретению, необязательно содержащей незаменимые жирные кислоты (омега-3 или омега-6), упомянутые кислоты не должны дополнительно замещаться. В частности, благодаря особенно предпочтительному присутствию в эмульсии остатков омега-3-жирных кислот и их противовоспалительным свойствам можно получать синергический эффект и дополнительно благоприятствовать процессу выздоровления.

Другим объектом данного изобретения является изотоническая жировая эмульсия, которая содержит триглицерид (A) формулы (I):

,

где по меньшей мере один из остатков R¹, R² или R³ представляет собой алканоил с нечетным числом атомов углерода в интервале от 5 до 15, и которая содержит по меньшей мере один дополнительный триглицерид (B), отличающийся от триглицерида (A) и содержащий по меньшей мере один остаток жирной кислоты, выбранной из группы, в которую входят жирные кислоты с цепями средней длины, в числе которых каприловая, каприновая или лауриновая кислота, насыщенные жирные кислоты с длинными цепями, в числе которых миристиновая, пальмитиновая или стеариновая кислота, жирные кислоты с одной ненасыщенной связью, в числе которых пальмитолеиновая или олеиновая кислота, и полиненасыщенные жирные кислоты типа омега-3 и омега-6, в числе которых эйкозапентаеновая, докозагексаеновая, линолевая и гамма-линоленовая кислоты.

Другие предпочтительные варианты осуществления изотонической жировой эмульсии по настоящему изобретению представляют собой жировую эмульсию, применяемую согласно настоящему изобретению в фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Другим объектом данного изобретения является применение изотонической жировой эмульсии по настоящему изобретению в качестве питательного препарата. К тому же, изотоническую жировую эмульсию предпочтительно применяют для энтерального питания.

Другим объектом данного изобретения является питательный препарат, содержащий по меньшей мере один триглицерид (A) формулы (I). Питательный препарат предпочтительно содержит изотоническую жировую эмульсию по настоящему изобретению.

Другим объектом данного изобретения является применение изотонической жировой эмульсии по настоящему изобретению, или жировой эмульсии, содержащей по меньшей мере один триглицерид (A) формулы (I), или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для искусственного питания инфекционных больных, нуждающихся в интенсивной терапии, и/или для парентерального питания.

Другим объектом данного изобретения является лекарственное средство, которое содержит по меньшей мере один триглицерид (A) формулы (I):

,

где независимо друг от друга по меньшей мере один из остатков R¹, R² или R³ представляет собой алканоил с нечетным числом атомов углерода в интервале от 5 до 15, а также содержит по меньшей мере один дополнительный триглицерид (B), отличающийся от триглицерида (A). Лекарственное средство предпочтительно содержит изотоническую жировую эмульсию по настоящему изобретению.

Для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, а также изотонической жировой эмульсии по настоящему изобретению и лекарственного средства по настоящему изобретению липофильные компоненты 1-9 (потребные в зависимости от примера осуществления), приведенные в представленной далее таблице, грубо смешивают и диспергируют посредством гомогенизатора Ultra-Turrax. После этого прибавляют гидрофильные компоненты 10-13, причем олеат или стеарат натрия и NaOH используют в виде водных растворов, а значение pH смеси посредством последнего из упомянутых компонентов устанавливают равным 8,0-9,0. Собственно гомогенизацию смеси осуществляют по окончании данной операции в гомогенизаторе высокого давления при давлении приблизительно 400 кг/см². Готовую эмульсию разливают в приемлемые стеклянные или пластиковые емкости и затем подвергают тепловой стерилизации способами, традиционными для техники парентерального введения. При этом получают стерильную, апирогенную и стабильную жировую эмульсию со средним размером капель меньше 0,5 мкм и сроком хранения при комнатной температуре по меньшей мере в течение 24 месяцев.

ПРИМЕРЫ