СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА, ВЫЗЫВАЕМОЙ СТРЕССОМ

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых воздействием стресса на организм. Сущность изобретения состоит в использовании в качестве профилактического и терапевтического средства одного из производных фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R¹  = H, Me; R² = H, R³ = CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(i-Bu)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(i-Bu)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³ = CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³  = CH₂CH₂CH₂CH(COOH). Для профилактического эффекта данные соединения вводят внутрибрюшинно, внутривенно или перорально в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 мин до создания стрессовой ситуации, в частности за 30 мин до создания стрессовой ситуации, что позволяет снизить площадь поражений слизистой оболочки желудка в 1.5-5 раз по сравнению с контрольной группой, подвергаемой стрессу и не получающей заявляемых соединений. Для терапевтических целей данные соединения вводят внутрибрюшинно, внутривенно или перорально в дозе 0.5-90 мг/кг в день, в частности в дозе 1 мг/кг в день, в течение трех дней после возникновения поражений слизистой оболочки желудка, вызванных стрессовой ситуацией, что позволяет снизить площадь поражений слизистой оболочки желудка в 2.5-5 раз по сравнению с контрольной группой, подвергнутой воздействию стресса и не получающей заявляемых соединений. Указанные производные фенилтиоацетамидов могут использоваться для профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессовыми ситуациями.

Язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ), вызванные стрессом, отличаются от обычной пептической язвы [Spirt M.J. Stress-related mucosal disease: risk factors and prophylactic therapy. // din. Ther. - 2004. - Vol.26. - P.197-213.]. Стрессовые язвы вызывают кровотечения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, как правило, не ассоциируются с болью в животе. Наиболее подвержены стрессорным поражениям ЖКТ пациенты отделений интенсивной терапии, у которых в случае кровотечений в ЖКТ уровень смертности составляет от 50 до 77%. Не только физические повреждения вызывают стрессовый отклик в организме и являются ульцерогенным фактором, но и психологический стресс приводит к язвообразованию в СОЖ [Moriya M., Uehara A., Okumura Т., Miyamoto M., Kohgo Y. Stress-induced hemorrhagic gastric ulcer after successful Helicobacter pylori eradication: two case reports. // J. Medical Case Reports. - 2011. - Vol.5. - P.252.].

Профилактика стрессорных язвенных поражений входит в число стандартных мер для пациентов отделений интенсивной терапии. Наиболее часто для данных целей применяются антагонисты гистаминовых H₂-рецепторов (H₂PA) и ингибиторы протонной помпы (ИПП). Однако применение препаратов групп H₂PA и ИПП характеризуется рисками колонизации верхних отделов ЖКТ патогенными бактериями, возможностью взаимодействия с другими лекарственными препаратами, увеличивая риск осложнений [Marik P.E., Vasu Т., Hirani A., Pachinburavan M. Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: a systematic review and meta-analysis. // Crit. Care Med. - 2010. - Vol.38. - P.2222-2228.].

Отмечено гастропротективное действие на СОЖ антипсихотических лекарственных средств при стрессорных условиях развития язвенной болезни ЖКТ. Антипсихотики, сульпирид [Rasheed N., Ahmad A., Singh N., Singh P., Mishra V., Banu N., Lohani M., Sharma S., Palit G. Differential response of A 68930 and sulpiride in stress-induced gastric ulcers in rats. // Eur. J. Pharmacol. - 2010. - Vol.643. - P.121-128.] и рисперидон [Saxena В., Krishnamurthy S., Singh S. Gastroprotective potential of risperidone, an atypical antipsychotic, against stress and pyloric ligation induced gastric lesions. // Chem.-Biol. Interact. - 2011. - Vol.190. - P.155-164.] являются прототипами патентуемого способа профилактики и лечения язвенных поражений желудка. Несмотря на определенный профилактический эффект на язвообразование в СОЖ, сульпирид и рисперидон характеризуются многочисленными побочными эффектами и противопоказаниями к применению.

Техническим результатом, на достижение которого направлено данное изобретение, является уменьшение площади язвообразования, вызываемого стрессом, в слизистой оболочке желудка (СОЖ) млекопитающих как при профилактическом, так и при терапевтическом использовании заявляемых производных фенилтиоацетамидов; увеличение растворимости заявляемых производных фенилтиоацетамидов в водных средах за счет образования солей между фенольным и/или карбоксильным фрагментом и неорганическими и органическими основаниями.

Технический результат достигается тем, что используются производные фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R¹ = H, Me; R² = H, R³ = CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(i-Bu)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(i-Bu)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³ = CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³ = CH₂CH₂CH₂CH(COOH), обладающие гастропротекторной и язвозаживляющей активностями и значительно снижающие язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) млекопитающих, вызываемые стрессом.

Предлагаемое изобретение представлено химической структурой используемых соединений класса амидов 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты и 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты общей формулы:

где R¹ = H, Me; R² = H, R³ = CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(i-Bu)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(i-Bu)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³ = CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³ = CH₂CH₂CH₂CH(COOH), обладающих гастропротекторной и язвозаживляющей активностями и значительно снижающих язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) млекопитающих, вызываемые стрессом.

Для заявляемых соединений была показана выраженная антиоксидантная активность и разработан метод синтеза [Изобретение патент RU 2473540 от 27.01.2013 «Амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты, обладающие антиоксидантной активностью, и способ их получения», РФ, МПК C07C 323/18, A61K 31/095, A61P 39/06]. Заявляемые соединения могут быть получены по указанному методу и представляют собой бесцветные или слабоокрашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в хлористом метилене, хлороформе, тетрагидрофуране, спирте, диметилсульфоксиде, воде. Улучшение растворимости в воде может быть достигнуто путем солеобразования с эквимолярными количествами неорганических (NaOH, KOH и др.) или органических (NaOMe, KOMe, триэтиламин, пиперидин и др.) оснований. Химическая структура и индивидуальность заявляемых соединений подтверждены элементным анализом, данными ЯМР ¹H, ЯМР ¹³C, тонкослойной хроматографии.

Технический результат достигается тем, что производные фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R¹ = H, Me; R² = H, R³ = CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(i-Bu)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(i-Bu)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³ = CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³ = CH₂CH₂CH₂CH(COOH), растворяют в водосодержащей среде (физиологический раствор, водный раствор диметилсульфоксида и т.д.) в концентрации 0.25-45.00 г/л, в частности в концентрации 0.50-1.50 г/л. Для получения профилактического эффекта полученный раствор одного из заявляемых фенилтиоацетамидов вводят внутрибрюшинно или внутривенно в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 мин до нанесения ульцерогенного фактора, в частности за 30 мин до создания стрессовой ситуации. Последующий иммобилизационный водоиммерсионный стресс продолжительностью 3 часа вызывает значительно меньшие язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) млекопитающих, по сравнению с особями, не получившими профилактических инъекций. Профилактический эффект проявляется при однократной инъекции или многократных периодических инъекциях одного из заявляемых соединений. Для получения терапевтического эффекта полученный раствор одного из заявляемых фенилтиоацетамидов вводят внутрибрюшинно или внутривенно в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, один раз в день в течение трех дней после индуцирования поражений СОЖ иммобилизационным водоиммерсионным стрессом продолжительностью 3 часа. Также технический результат профилактического действия может быть достигнут пероральным введением заявляемых производных фенилтиоацетамидов в твердом виде или в виде раствора в водосодержащей среде (физиологический раствор, водный раствор диметилсульфоксида и т.д.) в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 мин до нанесения ульцерогенного фактора, в частности за 30 мин до создания стрессовой ситуации. Технический результат лечебного действия может быть достигнут пероральным введением заявляемых производных фенилтиоацетамидов в твердом виде или в виде раствора в водосодержащей среде (физиологический раствор, водный раствор диметилсульфоксида и т.д.) в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, один раз в день в течение трех дней после индуцирования поражений СОЖ иммобилизационным водоиммерсионным стрессом продолжительностью 3 часа.

Краткое описание чертежей (фигур).

На фиг.1 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида I (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.2 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида II (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.3 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида III (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.4 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида IV (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.5 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида IV (3 мг/кг, в/б) на язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.6 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида V (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.7 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида VI (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.8 представлена диаграмма, иллюстрирующая лечебное действие фенилтиоацетамида IV (1 мг/кг, в/б, один раз в день, в течение трех дней) на язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

Осуществление изобретения

Пример 1. Экспериментальный метод исследования профилактического эффекта заявляемых соединений на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

Исследования проводили на белых лабораторных крысах линии Wistar (самцы весом 220-250 г). За сутки до проведения эксперимента животные были подвергнуты пищевой депривации со свободным доступом к воде. Использовали 21-28 крыс для изучения каждого соединения/каждой дозы соединения. Первая (I) группа из 7 животных представляла собой группу интактного контроля. Крысам I группы за 30 мин до умерщвления внутрибрюшинно (в/б) вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Вторая (II) группа из 7 животных представляла собой контрольную группу. Крысам II группы за 30 мин до ульцерогенного фактора (иммобилизационный водоиммерсионный стресс) в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Третья (III) группа из 7 животных представляла собой вторую контрольную группу. Крысам III группы за 30 мин до ульцерогенного фактора (иммобилизационный водоиммерсионный стресс) в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора, содержащего 1% диметилсульфоксида, (плацебо) на 200 г веса крысы. Четвертая (IV) группа из 7 животных являлась основной группой. Крысам IV группы за 30 мин до ульцерогенного фактора (иммобилизационный водоиммерсионный стресс) в/б вводили растворы низкомолекулярных органических соединений в физиологическом растворе или физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, в дозе 1-3 мг/кг, в объеме 0.4 мл на 200 г веса крысы. Поражения СОЖ крыс во второй, третьей и четвертой группах были вызваны иммобилизационным водоиммерсионным стрессом продолжительностью 3 часа [Uramoto H., Ohno Т., Ishihara Т. Gastric mucosal protection induced by restraint and water-immersion stress in rats. // Jpn. J. Pharmacol. - 1990. - Vol.54. - P.287-298.]. Через 3 часа после начала иммобилизации животных умертвляли при помощи летальной дозы наркоза (уретан, 3 г/кг, в/б) и анализировали состояние СОЖ. Для этого извлекали желудок, разрезали его по малой кривизне, выворачивали слизистой наружу и тщательно промывали физиологическим раствором. При помощи экспериментального оптического прибора при трансиллюминационном освещении исследовали состояние СОЖ при четырехкратном увеличении (лупа). В каждом изученном желудке рассчитывали количество и площадь язв и эрозий. После этого рассчитывали количество и площадь язв и эрозий в среднем на один желудок в каждой группе крыс.

Пример 2. Экспериментальный метод исследования лечебного эффекта заявляемых соединений на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

Исследования проводили на белых лабораторных крысах линии Wistar (самцы весом 220-250 г). За сутки до проведения эксперимента животные были подвергнуты пищевой депривации со свободным доступом к воде. Использовали 21-28 крыс для изучения каждого соединения/каждой дозы соединения. Поражения слизистой оболочки желудка крыс во второй, третьей и четвертой группах были вызваны иммобилизационным водоиммерсионным стрессом продолжительностью 3 часа [Uramoto H., Ohno Т., Ishihara Т. Gastric mucosal protection induced by restraint and water-immersion stress in rats. // Jpn. J. Pharmacol. - 1990. - Vol.54. - P.287-298.]. Первая (I) группа из 7 животных представляла собой группу интактного контроля. Крысам I группы в течение трех дней один раз в день внутрибрюшинно (в/б) вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Вторая (II) группа из 7 животных представляла собой контрольную группу. Крысам II группы в течение трех дней после индуцирования поражений СОЖ (иммобилизационный водоиммерсионный стресс) один раз в день в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Третья (III) группа из 7 животных представляла собой вторую контрольную группу. Крысам III группы в течение трех дней после индуцирования поражений СОЖ (иммобилизационный водоиммерсионный стресс) один раз в день в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора, содержащего 1% диметилсульфоксида, (плацебо) на 200 г веса крысы. Четвертая (IV) группа из 7 животных являлась основной группой. Крысам IV группы в течение трех дней после индуцирования поражений СОЖ (иммобилизационный водоиммерсионный стресс) один раз в день в/б вводили растворы низкомолекулярных органических соединений в физиологическом растворе или физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, в дозе 1 мг/кг, в объеме 0.4 мл на 200 г веса крысы. На четвертые сутки животных умертвляли при помощи летальной дозы наркоза (уретан, 3 г/кг, в/б) и анализировали состояние СОЖ. Для этого извлекали желудок, разрезали его по малой кривизне, выворачивали слизистой наружу и тщательно промывали физиологическим раствором. При помощи экспериментального оптического прибора при трансиллюминационном освещении исследовали состояние СОЖ при четырехкратном увеличении (лупа). В каждом изученном желудке рассчитывали количество и площадь язв и эрозий. После этого рассчитывали количество и площадь язв и эрозий в среднем на один желудок в каждой группе крыс.

Пример 3. Статистические методы обработки биологических экспериментов.

Статистическую и математическую обработку результатов биологических исследований проводили с помощью методов вариационной статистики. Полученные результаты исследований проверяли на нормальность распределения с помощью W-теста Шапиро-Уилкоксона. Если данные не соответствовали закону нормального распределения, то сравнение двух несвязанных выборок производили по критерию Манна-Уитни. При нормальном распределении сравнение разницы между контрольными и опытными замерами проводили с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок, уровень значимости p<0.05. Данные представляли в виде среднего значения (M) и ошибки среднего (m).

Пример 4. Профилактическое действие (5)-2-амино-6-(2-((2-гидроксифенил)тио)-ацетамидо)гексановой кислоты (I) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид I (R¹ = H; R² = H; R³ = CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH) растворяли в физиологическом растворе и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.6±2.4 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида I в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 3.1+1.6 мм², что на 67.7% (p<0.01) меньше, чем у II группы крыс (фиг.1).

Пример 5. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-аланина (II) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид II (R¹ = H; R² = H; R³ = CH(Me)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.6±2.4 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 18.2±2.6 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида II в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 5.1±1.1 мм², что на 46.9% (р<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 72.0% (p<0.001) меньше, чем у III группы крыс (фиг.2).

Пример 6. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-метионина (III) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид III (R¹ = H; R² = H; R³ = CH(CH₂CH₂SMe)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.6±2.4 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 18.2±2.6 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида III в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 6.8±1.5 мм², что на 29.2% меньше, чем у II группы крыс, и на 62.6% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.3).

Пример 7. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид IV (R¹ = Н; R², R³ = CH₂CH₂CH₂CH(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.6±2.4 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 18.2±2.6 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида IV в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 4.5±0.7 мм², что на 53.1% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 75.3% (p<0.001) меньше, чем у III группы крыс (фиг.4).

Пример 8. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид IV (R¹ = Н; R², R³ = CH₂CH₂CH₂CH(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 3 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 7.8±1.3 мм². Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 7.7±2.0 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида IV в дозе 3 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 1.5±1.5 мм², что на 80.8% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 80.5% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.5).

Пример 9. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-метоксифенил)тио)ацетил)-L-метионина (V) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид V (R¹ = Me; R² = H; R³ = CH(CH₂CH₂SMe)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.6±2.4 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 18.2±2.6 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида V в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 10.5±2.0 мм², что на 42.3% (p<0.05) меньше, чем у III группы крыс (фиг.6).

Пример 10. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-лейцина (VI) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид VI (R¹ = H; R² = H; R³ = CH(i-Bu)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.6±2.4 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 18.2±2.6 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида VI в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 9.7±2.7 мм², что на 46.7% (p<0.05) меньше, чем у III группы крыс (фиг.7).

Пример 11. Лечебное действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид IV (R¹ = H; R², R³ = CH₂CH₂CH₂(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 2. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 20.0±2.8 мм². Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 10.4±2.9 мм². Трехкратное введение фенилтиоацетамида IV в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное лечебное действие на поражения СОЖ. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 4.0±2.1 мм², что на 80.0% (p<0.001) меньше, чем у II группы крыс, и на 61.5% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.8).