СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕАГЕНТА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАДИОФАРМПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ МЕЧЕННОГО ТЕХНЕЦИЕМ-99м ЦИПРОФЛОКСАЦИНА С СОХРАНЕНИЕМ ЕГО СТАБИЛЬНОСТИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ХРАНЕНИИ

Изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности к способам получения реагентов для приготовления радиофармпрепаратов (РФП), применяемых для диагностики бактериальных воспалений.

Известен способ получения реагента для приготовления меченного технецием-99м ципрофлоксацина [1], заключающийся в приготовлении солянокислого раствора олова(II) хлорида дигидрата, который упаривают во флаконах досуха при температуре 100°C, смешивают с порошком ципрофлоксацина, помещают во флаконы, укупоривают, стерилизуют в автоклаве и хранят в холодильнике.

Данный способ является наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.

Недостатком способа прототипа является упаривание раствора олова(II) хлорида дигидрата досуха при температуре 100°C, что снижает стабильность и срок годности реагента для приготовления радиофармпрепарата за счет изменения химических свойств олова(II) хлорида дигидрата вследствие воздействия высокой температуры.

Цель изобретения - увеличение срока годности реагента за счет повышения его стабильности.

Поставленная цель достигается следующим образом. Способ включает приготовление раствора SnCl₂. В пробирку вносят навеску олова(II) хлорида дигидрат (SnCl₂·H₂O) массой 0,7 г, осторожно приливают 0,2 мл 1 M HCl. По окончании растворения доводят объем кипяченой дистиллированной водой до 10 мл. Растворение ведут в среде инертного газа (аргона). Полученный раствор имеет концентрацию олова 7 мг/мл. Во флакон вместимостью 10 мл вносят 0,015-0,025 мл приготовленного раствора олова и 5-6 мг субстанции ципрофлоксацина гидрохлорида. Флакон подвергают лиофильной сушке при заданных параметрах лиофилизатора: Т=-50°C, вакуум - 0,0015 Торр. Продолжительность лиофилизации - 20,5 ч. Затем флакон перемещают в верхнюю лиофильую камеру и проводят досушивание в течение 5,5 ч при том же температурном режиме.

Новым в предлагаемом способе является лиофилизация раствора хлорида олова, включающая в себя заморозку раствора при Т=-50°C, выдерживание в вакуумной камере при давлении 0,0015 Торр, где происходит возгонка растворителя и удаление основной массы H₂O, с последующим удалением связанной влаги при температуре при +15°C (досушивание).

Лиофилизация раствора хлорида олова увеличивает стабильность и срок годности реагента для приготовления радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина, а также не влияет на качество и радиохимическую чистоту указанного радиофармпрепарата.

Новые признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в известных технических решениях не обнаружено.

Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности при разработке новых радиофармпрепаратов на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина.

Исходя из вышеизложенного следует считать предлагаемое изобретение соответствующим критериям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенного к нему рисунку.

На рис.1 изображена сцинтиграмма тела крысы через 1 ч после внутривенного введения радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина, который был получен из реагента, приготовленного по предлагаемому способу.

В мерную пробирку вносят навеску олова(II) хлорида дигидрата (SnCl₂·H₂O) массой 0,07 г, осторожно приливают 0,2 мл 1 M соляной кислоты (HCl). По окончании растворения доводят объем кипяченой дистиллированной водой до 10 мл. Растворение ведут в среде инертного газа (аргона). Полученный раствор имеет концентрацию олова 7 мг/мл. Использовали только свежеприготовленный раствор.

Во флакон вместимостью 10 мл вносят 0,015-0,025 мл приготовленного раствора олова (количество SnCl₂·2H₂O составляет 0,105-0,175 мг) и 5-6 мг субстанции ципрофлоксацина гидрохлорида. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора и подвергают лиофильной сушке при заданных параметрах лиофилизатора: Т=-50°C, вакуум - 0,0015 Торр. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 20,5 часов. Затем флакон перемещают в верхнюю лиофильую камеру и проводят досушивание в течение 5,5 ч при +15°C.

Пример 1.

В мерную пробирку внесли навеску олова(II) хлорида дигидрата (SnCl₂·H₂O) массой 0,07 г, осторожно прилили 0,2 мл 1 М соляной кислоты (HCl). По окончании растворения довели объем кипяченой дистиллированной водой до 10 мл. Растворение вели в среде инертного газа (аргона). Полученный раствор имел концентрацию олова 7 мг/мл. Использовали свежеприготовленный раствор.

Во флакон вместимостью 10 мл внесли 0,015-0,025 мл приготовленного раствора олова (количество SnCl₂·2H₂O составляет 0,105-0,175 мг) и 5-6 мг субстанции ципрофлоксацина гидрохлорида. Содержимое флаконов заморозили при температуре жидкого азота и поместили их в камеру сублиматора и подвергли лиофильной сушке при заданных параметрах лиофилизатора: Т=-50°C, вакуум - 0,0015 Торр. При этих условиях провели лиофильную сушку в течение 20,5 часов. Затем флакон переместили в верхнюю лиофильую камеру и провели досушивание в течение 5,5 ч при +15°C.

Затем из приготовленного реагента получили радиофармпрепарат путем внесения во флакон с реагентом 5 мл раствора натрия пертехнетата, ^99mTc с активностью 110-1480 МБк/мл с последующим инкубированием в течение 20 мин до полного растворения. Радиохимическая чистота полученного радиофармпрепарата составила 98,9% на момент приготовления и через 4 часа после приготовления. Испытания, проведенные на экспериментальных животных, показали, что после внутривенного введения накопление радиофармпрепарата в печени меньше, чем в почках (рис.1), что соответствует должному и свидетельствует о сохранении качества радиофармпрепарата.

Определение срока хранения реагентов проводилось на опытной партии из 24 флаконов. Образцы хранились при температуре от +2 до +10°C. Для определения срока хранения из приготовленных образцов реагента получали радиофармпрепарат с последующим определением в нем радиохимической примеси (РХП) невосстановленного ^99mTc(IV), которая по существующим нормам не должна превышать 1%. Изготовление радиофармпрепарата с последующим определением в нем радиохимической примеси невосстановленного ^99mTc(IV) проводили с интервалом 30 суток. Было показано, что реагенты сохраняют свои свойства в течение 1 года, что соответствует требованиям, предъявляемым к сроку хранения лиофилизатов (табл.1).

Описанный выше способ по сравнению с известными ранее имеет преимущество, заключающееся в увеличении срока годности реагентов для приготовления радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина.

Литература:

1. B.C.Скуридин. Н.В.Варламова, М.Л.Белянин и др. Получение и биологическое исследование меченого технецием-99м ципрофлоксацина. // Химико-фармацевтический журнал, 2009. - т.43, №9. - С.35-37.