×
10.06.2014
№216.012.cdd3

ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть

Авторы

Правообладатели

№ охранного документа
0002518462
Дата охранного документа
10.06.2014
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к соединениям формулы (Iа) и (Ib), где X представляет собой S или O, один из X и X представляет собой СR' и второй представляет собой N или независимо СR', n представляет собой целое число 1, 2 или 3; R представляет собой C-галогеналкил, R выбран из галогена и C-C-галогеналкила; R' представляет собой H, C-C-алкил, галоген, цианогруппу, или фенил, незамещенный или замещенный галогеном, C-C-алкоксигруппой, C-C-галогеналкоксигруппой, C-C-галогеналкильной группой; Z представляет собой галоген, радикал Q или группу -C(O)-NRR; R представляет собой H или C-C-алкил, R представляет собой H; Q', C-C-алкил, незамещенный или замещенный галогеном, цианогруппой, C-C-алкоксигруппой, C-C-алкоксикарбонилом, C-C-алканоилом, аминокарбонилом, N-моно- или N,N-ди-C-C-алкиламинокарбонилом, C-C-алкилтиогруппой, группой -C(O)NHR или радикалом Q"; или C-C-циклоалкил, замещенный группой -C(O)NHR; или C-C-алкинил; Q, Q'и Q" являются такими, как указано в формуле изобретения; R представляет собой C-C-алкил, который является незамещенным или замещенным галогеном, цианогруппой, пиридилом; или представляет собой C-C-алкинил. Также изобретение относится к композиции для борьбы с эктопаразитами, содержащей соединение формулы (Iа) или (Ib), и к применению соединений формулы (Iа) или (Ib) для изготовления композиции. Технический результат - соединения формулы (Iа) и (Ib), обладающие активностью против эктопаразитов. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым изоксазолинам, их N-оксидам и солям, способам их получения, их применению для контроля эктопаразитов, особенно насекомых и клещей, у животных, отличных от человека, особенно плодовитого крупного рогатого скота и домашних животных, и, кроме того, к пестицидным композициям, которые содержат одно или несколько таких соединений.

Уровень техники

В международной заявке на патент WO 2007/075459 описаны производные изоксазолина формулы (А) в качестве растительных инсектицидов:

в которых, среди прочих, каждый A1, А2 и В1-В3 представляет собой С(R3), A3 представляет собой N, R1 представляет собой галогеналкил и Q представляет собой гетероциклический радикал.

Соединения главным образом используются для борьбы с беспозвоночными паразитами в сельском хозяйстве. Многие продукты являются коммерчески доступными для этих целей, но все еще существует потребность в новых соединениях, которые являются более эффективными, менее дорогими, менее токсичными, безопасными для окружающей среды или имеющими различные способы действия. Неожиданно было обнаружено, что новые производные с модифицированной гетероциклической боковой цепью имеют улучшенные свойства для борьбы с паразитами.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы:

включая все их геометрические и стереоизомеры, N-оксиды и соли, и содержащим их композициям, и их применению для борьбы с паразитами, где

X представляет собой S(O)m, О или NR5' и Х1 и Х2 каждый независимо друг от друга представляет собой CR3' или N,

n представляет собой целое число от 0 до 4; m представляет собой целое число от 0 до 2;

B1, В2 и В3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CR2' и N;

каждый R2' независимо друг от друга представляет собой Н или R2;

каждый R3' независимо друг от друга представляет собой Н или R3;

R1 представляет собой C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7-алкилциклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый незамещенный или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4;

R4 представляет собой галоген, C1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, C1-С6-алкилсульфинил, C1-С6-алкилсульфонил, цианогруппу или нитрогруппу;

каждый R2 независимо представляет собой галоген, С1-С6-алкил, C1-С6-галогеналкил, C1-С6-алкоксигруппу, C1-С6-галогеналкоксигруппу, C1-С6-алкилтиогруппу, C1-С6-галогеналкилтиогруппу, C1-С6-алкилсульфинил, C1-С6-галогеналкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, C1-С6-галогеналкилсульфонил, N-моно- или N,N-ди-С1-С6-алкиламиногруппу, C1-С6 алкоксикарбонил, цианогруппу (-CN) или нитрогруппу (-NO2);

каждый R3 независимо представляет собой Н, галоген, C1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-галогенциклоалкил, C1-С6-алкоксигруппу, C1-С6-галогеналкоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, C1-С6-галогеналкилтиогруппу, C1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-галогеналкилсульфинил, C1-С6-алкилсульфонил, C1-С6-галогеналкилсульфонил, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-С1-С6-алкиламиногруппу, C1-С6-алкоксикарбонил, цианогруппу, нитрогруппу или незамещенный или галоген-, C1-С6-алкил-, С1-С6-галогеналкил-, C1-С6-алкокси-, C1-С6-галогеналкокси-, амино-, циано- или нитрозамещенный фенил, пиридил или пиримидил;

Z представляет собой галоген, радикал Q или группу -C(W)-NR5R6;

Q представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, или С6-C10-карбоциклическую кольцевую систему или 8-, 9- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, каждая из которых является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-галогенциклоалкила, C1-С6-алкоксигруппы, C1-С6-галогеналкоксигруппы, C1-С6-алкилтиогруппы, C1-С6-галогеналкилтиогруппы, C1-С6-алкилсульфинила, C1-С6-галогеналкилсульфинила, C1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-галогеналкилсульфонила, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, N-моно- или N,N-ди-С1-С4-алкиламиногруппы, C1-С6-алкоксикарбонила, сульфонамидогруппы, N-моно- или N,N-ди-С1-С4-алкилсульфонамидогруппы, C1-С6-алкилкарбониламиногруппы, N-моно- или N,N-ди-C1-C6-алкиламинокарбонила, С2-С6-алканоила, группы -(alk)-C(W')NR5''R7, фенила, бензила, бензоила, феноксигруппы, пиридила, пиридил-(alk)-, пиримидила и пиримидил-(alk)-, где фенил, бензил, бензоил, феноксигруппа, пиридил и пиримидил каждый является незамещенным или замещен галогеном, C1-С6-алкилом, C1-С6-галогеналкилом, C1-С6-алкоксигруппой, C1-С6-галогеналкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой или аминогруппой;

(alk) представляет собой линейный или разветвленный C1-С6-алкилен,

W и W' каждый независимо друг от друга представляет собой О или S,

R5, R5' и R5'' каждый независимо друг от друга представляет собой Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7-алкилциклоалкил, С4-С7-циклоалкилалкил, С1-С6-алкилкарбонил или C1-С6-алкоксикарбонил;

R6 представляет собой Н; Q', где Q' независимо имеет значение Q; или представляет собой C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7-алкилциклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый является незамещенным или замещен галогеном, C1-С6-алкоксигруппой, C1-С6-алкилтиогруппой, C1-С6-алкилсульфинилом, C1-С6-алкилсульфонилом, цианогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, N-моно- или N,N-ди-С1-С6-алкиламиногруппой, С3-С6-циклоалкиламиногруппой, C1-С6-алкоксикарбонилом, С2-С6-алканоилом, C1-С6-алкилкарбониламиногруппой, аминокарбонилом, N-моно- или N,N-ди-С1С6-алкиламинокарбонилом, группой -C(W')NR5''R7 или радикалом Q'', где Q'' независимо имеет значение Q; или

R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, которое необязательно содержит другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и О, и где кольцо является незамещенным или замещено С1-С2-алкилом, C1-С2-алкилом, C1-С2-алкоксигруппой, галогеном, цианогруппой, нитрогруппой; и

R7 представляет собой C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7-алкилциклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, который может быть незамещенным или замещен галогеном, C1-С6-алкоксигруппой, C1-С6-алкилтиогруппой, C1-С6-алкилсульфинилом, C1-С6-алкилсульфонилом, цианогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, N-моно- или N,N-ди-С1-С6-алкиламиногруппой, пиридилом, пиримидилом или тиазолилом, или пиридилом, пиримидилом или тиазолилом, моно- или дизамещенным галогеном, цианогруппой, C1-С2-алкилом или C1-С2-галогеналкилом.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления по изобретению описано соединение формулы (I), где:

X представляет собой S(O)m, О или NR5' и X1 и Х2 каждый независимо друг от друга представляет собой CR3' или N,

n представляет собой целое число от 0 до 4; m представляет собой целое число от 0 до 2;

В1, В2 и В3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CR2' и N;

каждый R2' независимо друг от друга представляет собой Н или R2;

каждый R3' независимо друг от друга представляет собой Н или R3;

R1 представляет собой C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7-алкилциклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4;

R4 представляет собой галоген, C1-С6-алкил, C1-С6-алкоксигруппу, C1-С6-алкилтиогруппу, C1-С6-алкилсульфинил, C1-С6-алкилсульфонил, цианогруппу или нитрогруппу;

каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6-алкил, C1-С6-галогеналкил, C1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галогеналкоксигруппу, C1-С6-алкилтиогруппу, C1-С6-галогеналкилтиогруппу, C1-С6-алкилсульфинил, C1-С6-галогеналкилсульфинил, C1-С6-алкилсульфонил, C1-С6-галогеналкилсульфонил, N-моно- или N,N-ди-С1-С6-алкиламиногруппу, С2-С6 алкоксикарбонил, цианогруппу (-CN) или нитрогруппу (-NO2);

каждый R3 независимо представляет собой Н, галоген, C1-С6-алкил, C1-С6-галогеналкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-галогенциклоалкил, C1-С6-алкоксигруппу, C1-С6-галогеналкоксигруппу, C1-С6-алкилтиогруппу, C1-С6-галогеналкилтиогруппу, C1-С6 алкилсульфинил, С1-С6-галогеналкилсульфинил, C1-С6-алкилсульфонил, C1-С6-галогеналкилсульфонил, аминогруппу,

N-моно- или N,N-ди-С1-С6-алкиламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, цианогруппу или нитрогруппу;

Z представляет собой галоген, радикал Q или группу -C(W)-NR5R6;

Q представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, или С6-С10-карбоциклическую кольцевую систему или 8-, 9- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, каждая из которых является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-галогенциклоалкила, C1-С6-алкоксигруппы, C1-С6-галогеналкоксигруппы, С1-С6-алкилтиогруппы, C1-С6-галогеналкилтиогруппы, C1-С6-алкилсульфинила, C1-С6-галогеналкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, C1-С6-галогеналкилсульфонила, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, N-моно- или N,N-ди-С1-С4-алкиламиногруппы, C1-С6-алкоксикарбонила, сульфонамидогруппы, N-моно- или N,N-ди-С1-С4-алкилсульфонамидогруппы, С1-С6-алкилкарбониламиногруппы, N-моно- или N,N-ди-C1-C6-алкиламинокарбонила, С2-С6-алканоила и незамещенного или галоген-, C1-С6-алкил-, С1-С6-галогеналкил-, C1-С6-алкокси-, C1-С6-галогеналкокси-, циано-, нитрозамещенного фенила, бензила, бензоила или феноксигруппы;

W представляет собой О или S,

R5 и R5' каждый независимо друг от друга представляет собой Н, C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7-алкилциклоалкил, С4-С7-циклоалкилалкил, С2-С6-алкилкарбонил или С2-С6-алкоксикарбонил; и

R6 представляет собой Н; Q', где Q' независимо имеет значение Q; или представляет собой C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7-алкилциклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый является незамещенным или замещен галогеном, C1-С6-алкоксигруппой, C1-С6-алкилтиогруппой, С1-С6-алкилсульфинилом, C1-С6-алкилсульфонилом, цианогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, N-моно- или N,N-ди-C1-C6-алкиламиногруппой, С3-С6-циклоалкиламиногруппой, С2-С6-алкоксикарбонилом, С2-С6-алканоилом, С2-С6-алкилкарбониламиногруппой, аминокарбонилом, N-моно- или N,N-ди-С1С6-алкиламинокарбонилом или радикалом Q'', где Q'' независимо имеет значение Q; или

R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, которое необязательно содержит другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и О, и где кольцо является незамещенным или замещено C1-С2-алкилом, С1-С2-алкилом, C1-С2-алкоксигруппой, галогеном, цианогруппой или нитрогруппой.

Настоящее изобретение также относится к композиции, включающей соединение формулы (I), его N-оксид или соль, и по крайней мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, твердого разбавителя и жидкого разбавителя.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение также относится к композиции для борьбы с паразитами, в частности эктопаразитами, включающей соединение формулы (I), его N-оксид или соль в биологически эффективном количестве и по крайней мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, твердого разбавителя и жидкого разбавителя, причем указанная композиция необязательно также содержит по крайней мере одно дополнительное биологически активное соединение или агент в биологически эффективном количестве.

Настоящее изобретение также относится к описанной выше композиции в форме композиции-приманки, где твердый разбавитель и/или жидкий разбавитель включает один или несколько пищевых материалов, причем указанная композиция необязательно включает аттрактант и/или увлажнитель.

Настоящее изобретение также относится к приманке для борьбы с паразитами, в частности с эктопаразитами, включающей указанную композицию-приманку и емкость, подходящую для хранения указанной композиции-приманки, где емкость содержит по крайней мере одну открывающуюся стенку для проникновения паразитов при открывании, так, что беспозвоночные паразиты получают доступ к указанной композиции-приманке из расположения вне емкости, и где емкость далее подходит для помещения непосредственно или вблизи места потенциальной или известной активности паразитов.

Настоящее изобретение также относится к способу борьбы с паразитами, включающему контактирование паразитов или их окружения с соединением формулы (I), его N-оксидом или солью в биологически эффективном количестве (например, в виде описанной здесь композиции). Настоящее изобретение также относится к такому способу, где паразиты или их окружение контактируют с композицией, включающей соединение формулы (I), его N-оксид или соль в биологически эффективном количестве, и по крайней мере один дополнительный компонент выбран из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, твердого разбавителя и жидкого разбавителя, причем указанная композиция необязательно также включает по крайней мере одно дополнительное биологически активное соединение или агент в биологически эффективном количестве.

Настоящее изобретение также относится к композиции для защиты животного от насекомых-паразитов, включающей соединение формулы (I) его N-оксид или соль в паразитицидно эффективном количестве, и по крайней мере один носитель. Настоящее изобретение также относится к описанной выше композиции в форме для перорального введения. Настоящее изобретение также относится к способу защиты животного от насекомых-паразитов, включающему введение животному соединения формулы (I), его N-оксида или соли в паразитицидно эффективном количестве.

Подробное описание изобретения

В приведенном выше описании термин "алкил", используемый отдельно или в сочетании слов, таком как "алкилтиогруппа" или "галогеналкил", включает линейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изо-пропил или различные бутильные, пентильные или гексильные изомеры.

Радикал (alk) обозначает, например, линейный или разветвленный С1-С6-алкилен, например, метилен, 1,1- или 1,2-этилен или линейный или разветвленный пропилен, бутилен, пентилен или гексилен. (alk) представляет собой предпочтительно линейный или разветвленный С1-С4-алкилен, более предпочтительно С1-С2-алкилен, наиболее предпочтительно метилен, или 1,2-этилен, и в частности, метилен.

"Алкенил" включает линейные или разветвленные алкены, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, и различные бутенильные, пентенильные и гексенильные изомеры. "Алкенил" также включает полиены, такие как 1,2-пропандиенил и 2,4-гексадиенил.

"Алкинил" включает линейные или разветвленные алкины, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и различные бутинильные, пентинильные и гексинильные изомеры. "Алкинил" также может включать группы, включающие несколько тройных связей, такие как 2,5-гексадиинил.

"Алкоксигруппа" включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу и различные бутокси-, пентокси- и гексилоксиизомеры. "Алкилтиогруппа" включает разветвленные или линейные алкилтиогруппы, такие как метилтиогруппа, этилтиогруппа и различные пропилтио-, бутилтио-, пентилтио- и гексилтиоизомеры.

"Алкилсульфинил" включает оба энантиомера алкилсульфинильной группы. Примеры "алкилсульфинила" включают СН3S(О)-, СН3СН2S(O)-, СН3СН2СН2S(O)-, (СН3)2СНS(O)- и различные бутилсульфинильные, пентилсульфинильные и гексилсульфинильные изомеры.

Примеры "алкилсульфонила" включают СН3S(O)2-, СН3СН2S(O)2-, СН3СН2СН2S(O)2-, (СН3)2СНS(O)2-, и различные бутилсульфонильные, пентилсульфонильные и гексилсульфонильные изомеры.

"N-Алкиламиногруппа", "N,N-диалкиламиногруппа" и им подобные определены аналогично приведенным выше примерам.

"Циклоалкил" включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин "алкилциклоалкил" обозначает алкильный заместитель в циклоалкильной группе и включает, например, этилциклопропил, изопропилциклобутил, 3-метилциклопентил и 4-метилциклогексил. Термин "циклоалкилалкил" обозначает циклоалкильный заместитель в алкильной группе. Примеры "циклоалкилалкила" включают циклопропилметил, циклопентилэтил и другие циклоалкильные группы, связанные с линейными или разветвленными алкильными группами.

Термин "галоген", отдельно или в сочетании слов, таком как "галогеналкил", включает фтор, хлор, бром или йод. Кроме того, при использовании в сочетании слов, таком как "галогеналкил", указанный алкил может быть частично или полностью замещен атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры "галогеналкила" включают F3C-, ClCH2-, CF3CH2- и CF3CCl2-. Термины "галогенциклоалкил", "галогеналкоксигруппа", "галогеналкилтиогруппа" и им подобные определены аналогично термину "галогеналкил". Примеры "галогеналкоксигруппы" включают CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O- и CF3CH2O-. Примеры "галогеналкилтиогруппы" включают CCl3S-, CF3S-, CCl3CH2S- и ClCH2CH2CH2S-. Примеры "галогеналкилсульфинила" включают CF3S(O)-, CCl3S(O)-, СF3СН2S(O)- и CF3CF2S(O)-. Примеры "галогеналкилсульфонила" включают CF3S(O)2-, CCl3S(O)2-, CF3CH2S(O)2- и CF3CF2S(O)2-.

"Алкилкарбонил" обозначает линейные или разветвленные алкильные группы, связанные с С(=O) группой. Примеры "алкилкарбонила" включают СН3С(=O)-, СН3СН2СН2С(=O)- и (СН3)2СНС(=O)-. Примеры "алкоксикарбонила" включают СН3ОС(=O)-, СН3СН2ОС(=O), СН3СН2СН2ОС(=O)-, (СН3)2СНОС(=O)- и различные бутокси- или пентоксикарбонильные изомеры, например, трет-бутоксикарбонил (Воc).

Общее количество атомов углерода в замещающей группе указано в виде "Ci-Cj", где i и j являются целыми значениями. Например, С1-С4 алкилсульфонил обозначает группу от метилсульфонила до бутилсульфонила; С2-алкоксиалкил обозначает группу СН3ОСН2; С3-алкоксиалкил обозначает, например, СН3СН(ОСН3), СН3ОСН2СН2 или СН3СН2ОСН2; и С4-алкоксиалкил обозначает различные изомеры алкильной группы, замещенные алкоксигруппой, содержащей всего четыре атома углерода, примеры включают СН3СН2СН2ОСН2 и СН3СН2ОСН2СН2-.

Когда соединение замещено заместителем, имеющим индекс, который указывает, что количество указанных заместителей может превышать 1, указанные заместители (когда их более 1) независимо выбраны из группы определенных заместителей, например, (R2)n, n обозначает 1 или 2.

"Ароматический" указывает, что каждый из атомов кольца по существу находится в одной плоскости и содержит ап-орбиталь перпендикулярно плоскости кольца, и в котором (4n+2) π электронов, где n имеет положительное значение, связаны с кольцом в соответствии с правилом Хюккеля.

Термины "гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл" обозначают кольцо, в котором по крайней мере один атом, образующий основу кольца, не является углеродом, например, азот, кислород или сера. Обычно гетероциклическое кольцо содержит не более 4 атомов азота, не более 2 атомов кислорода и не более 2 атомов серы. Если не указано иное, гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным кольцом. Когда полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо удовлетворяет правилу Хюккеля, тогда указанное кольцо также называют "гетероароматическое кольцо", "ароматическое гетероциклическое кольцо". Если не указано иное, гетероциклические кольца и кольцевые системы могут присоединяться через любой доступный атом углерода или азота путем замещения атома водорода при указанном атоме углерода или азота.

Когда Q представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, оно может присоединяться к остатку формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода или азота, если не указано иное.

Каждый R2 независимо друг от друга предпочтительно представляет собой галоген, C1-С6-галогеналкил, С1-С6 галогеналкоксигруппу или цианогруппу, более предпочтительно галоген, CF3, OCF3 или цианогруппу, и в частности галоген.

Переменная n обозначает суммарно все радикалы R2 в 6-членном кольце, n предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 4, более предпочтительно от 1 до 3, и в частности 2 или 3.

В1, В2 и В3 каждый независимо друг от друга предпочтительно представляет собой группу CR2', где R2' представляет собой Н или R2, и для R2 применимы описанные выше значения и предпочтительные варианты. R2' наиболее предпочтительно представляет собой Н или галоген.

R1 предпочтительно представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4, более предпочтительно C1-С3-алкил, необязательно замещенный галогеном, еще более предпочтительно галоген-С1-С3-алкил, особенно предпочтительно C1-С2-алкил, замещенный F, и в частности CF3.

R4 предпочтительно представляет собой галоген, C1-С2-алкил, С1-С2-алкоксигруппу, цианогруппу или нитрогруппу, более предпочтительно галоген, цианогруппу или нитрогруппу, и в частности галоген.

Каждый R3 независимо друг от друга предпочтительно представляет собой галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкоксигруппу, N-моно- или N,N-ди-С1-С6-алкиламиногруппу, цианогруппу или нитрогруппу, более предпочтительно галоген, C1-С2-алкил, C1-С2-галогеналкил, циклопропил, С1-С2-алкоксигруппу, цианогруппу или нитрогруппу, еще более предпочтительно галоген, C1-С2-алкил, С1-С2-алкоксигруппу, цианогруппу или нитрогруппу, и в частности С1-С2-алкил.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления по изобретению, R3 представляет собой фенил, пиридил или пиримидил, который является незамещенным или замещен галогеном, C1-С6-алкилом, С1-С6-галогеналкилом, С1-С6-алкоксигруппой, C1-С6-галогеналкоксигруппой, аминогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; предпочтительно фенил, пиридил или пиримидил, который является незамещенным или замещен фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метоксигруппой, трифторметоксигруппой, аминогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; и в частности фенил, который является незамещенным или замещен хлором, фтором, метилом или трифторметилом.

Если X1 или Х2 обозначают группу CR3', R3' представляет собой Н или R3, где для R3 применимы используемые выше значения и предпочтительные варианты. R3' предпочтительно представляет собой Н, C1-С2-алкил, галоген или цианогруппу, наиболее предпочтительно Н или C1-С2-алкил.

X предпочтительно представляет собой S(O)m, О или NR5' и X1 и Х2 каждый независимо представляет собой CR3' или N. Более предпочтительно, X представляет собой S(O)m, О или NR5', один из X1 и Х2 представляет собой CR3' и другой представляет собой N или независимо другой CR3'. Еще более предпочтительно, X представляет собой S(O)m, один из X1 и Х2 представляет собой CR3' и другой представляет собой N, или независимо другой CR3'. m, например, представляет собой целое число 0, 1 или 2, в частности 0.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления по изобретению X представляет собой S(O)m, m представляет собой целое число 0, 1 или 2, один из X1 и Х2 представляет собой CR3' и другой представляет собой N или независимо другой CR3', и R3' представляет собой Н, метил, галоген, цианогруппу или фенил.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления по изобретению, Q представляет собой С6-С10-карбоциклическую кольцевую систему, например фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил, гидринданил или октагидропентален, в частности фенил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы заместителей, как определено выше для Q. Q предпочтительно представляет собой фенил, который замещен 1-4, предпочтительно 1-3 и в частности 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкоксигруппы, С1-С4-галогеналкоксигруппы, С1-С4-алкилтиогруппы, С1-С4-галогеналкилтиогруппы, С1-С4-алкилсульфинила, С1-С4-галогеналкилсульфинила, С1-С4-алкилсульфонила, С1-С4-галогеналкилсульфонила, цианогруппы, нитрогруппы, С1-С4-алкоксикарбонила, сульфонамидогруппы, С2-С3-алканоила и незамещенного или галоген-, С1-С4-алкил-, С1-С4-галогеналкил-, С1-С4-алкокси-, С1-С4-галогеналкокси-, циано- или нитрозамещенного фенила, бензила, бензоила и феноксигруппы. Q более предпочтительно представляет собой фенил, который замещен 1-3, в частности 1 или 2, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-С2-алкила, С1-С2-галогеналкила, C1-С2-алкоксигруппы, C1-С2-галогеналкоксигруппы, С1-С2-галогеналкилтиогруппы, цианогруппы, нитрогруппы, и незамещенного или галоген-, С1-С2-алкил-, C1-С2-галогеналкил-, C1-С2-алкокси-, С1-С2-галогеналкокси-, циано- или нитрозамещенного фенила и феноксигруппы.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления по изобретению, Q представляет собой фенил, который замещен группой -(alk)-C(W')NR5''R7, где для (alk), W, R5'' и R7 применимы описанные выше и далее значения и предпочтительные варианты.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления по изобретению, Q представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или предпочтительно ненасыщенным, и которое является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей, как описано выше для Q.

Предпочтительными заместителями гетероциклического кольца Q, например, являются С1-C4-алкил, С1-С4-галогеналкил, С1-С4-алкоксигруппа, C1-С4-галогеналкоксигруппа, С1-C4-алкилтиогруппа, С1-С4-галогеналкилтиогруппа, С1-С4-алкилсульфинил, С1-C4-галогеналкилсульфинил, С1-С4-алкилсульфонил, С1-С4-галогеналкилсульфонил, цианогруппа, нитрогруппа, С1-С4-алкоксикарбонил, сульфонамидогруппа, N-моно- или N,N-ди-C1-C4-алкиламиногруппа, С2-С3-алканоил и незамещенный или галоген- или С1-C4-алкилзамещенный фенил, бензил, бензоил и феноксигруппа. Еще более предпочтительные заместители гетероциклического кольца Q выбраны из группы, состоящей из галогена, C1-С2-алкила, С1-С2-галогеналкила, С1-С2-алкоксигруппы, C1-С2-галогеналкоксигруппы, С1-С2-галогеналкилтиогруппы, цианогруппы, нитрогруппы и С1-С4-алкоксикарбонила, в частности С1-С2-алкила, C1-С2-галогеналкила и C1-С4-алкоксикарбонила.

Подходящим гетероциклическим кольцом является, например, 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, которое далее является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, как определено выше для Q, включая приведенные далее предпочтительные варианты. Гетероциклический радикал Q предпочтительно замещен 0-3, в частности 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, как определено для Q.

Примеры 5- или 6-членного ненасыщенного ароматического гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, включают кольца Q-1 - Q-60, представленные в списке 1, где R представляет собой любой заместитель, как определено выше для Q, включая предпочтительные варианты, и r представляет собой целое число от 0 до 4, ограничиваясь количеством доступных положений в каждой группе Q. Кроме того, когда точка присоединения между (R)r и группой Q показана прерывистой линией, (R)r может присоединяться к любому доступному атому углерода или атому азота в группе Q. Поскольку Q-28,- Q-29, Q-35, Q-36, Q-37, Q-38, Q-39, Q-40, Q-41 и Q-42 содержат только одно доступное положение, для этих групп Q r ограничен целым числом 0 или 1, и r, равный 0, обозначает, что группа Q является незамещенной, и атом водорода присутствует в положении, указанном (R)r.

Список 1

Другая группа подходящих гетероциклических радикалов включает, например, 5- или 6-членное гетероалифатическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, которое далее является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, приведенными выше для Q, включая приведенные далее предпочтительные варианты.

Примеры гетероалифатических или частично ненасыщенных колец включают радикалы, показанные ниже в списке 2, где R и r являются такими, как определено выше, включая приведенные предпочтительные варианты. В отношении точки присоединения между (R)r и группой Q, применимы такие же условия, как указано выше для радикалов Q-1 - Q-60.

Список 2

Предпочтительный гетероциклический радикал Q имеет формулу:

где (R)r представляет собой от 0 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, приведенной для Q, включая предпочтительные варианты. Q особенно предпочтительно представляет собой незамещенный радикал Q-34, Q-43 или Q-47, где r обозначает 0 в каждом случае. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, Q представляет собой описанный выше радикал Q-8, Q-44 или Q-47, где для R и r применимы описанные выше и далее значения и предпочтительные варианты.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления по изобретению, Q представляет собой радикал формулы:

, , ,

, , или ,

где r обозначает 1, R представляет собой радикал -(alk)-C(W')-NR5''R7, (alk) представляет собой линейный или разветвленный С1-С4-алкилен, W представляет собой О или S, и R5'' и R7 каждый является таким, как определено выше.

Особенно предпочтительный радикал Q представляет собой радикал формулы:

, или ,

где R представляет собой радикал -(alk)-C(O)-NHR7, (alk) представляет собой метилен или 1,2-этилен, в частности метилен, и R7 представляет собой C1-С6-алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, цианогруппой или пиридилом, или представляет собой С2-С4-алкинил или С3-С4-циклоалкил.

Подходящая конденсированная гетеробициклическая система включает, например, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, к которым присоединено неконденсированное кольцо; кроме того, указанная конденсированная бициклическая система далее является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, как определено выше для Q, включая предпочтительные варианты. Эти кольца могут быть насыщенным кольцом или ненасыщенными кольцами.

Примеры конденсированных гетеробициклических кольцевых систем Q приведены в списке 3 ниже.

Список 3

где для (R)r применимо каждое из приведенных выше значений и предпочтительных вариантов. В приведенном выше списке 3, когда точка присоединения в группе Q показана прерывистой линией, группа Q может присоединяться к остатку формулы (I) через любой доступный атом углерода или атому азота в группе Q путем замещения атома водорода. Кроме того, когда точка присоединения между (R)r и группой Q показана прерывистой линией, (R)r может присоединяться к любому доступному атому углерода или атому азота группы Q.

Q еще более предпочтительно представляет собой незамещенный радикал Q-105, Q106, Q-107, Q-108, Q-109, Q-110 или Q-111, где r обозначает 0 в каждом случае. Особенно предпочтительны конденсированные бициклические структуры Q формулы:

или .

Q' независимо имеет значение Q, включая описанные выше предпочтительные варианты. Q' наиболее предпочтительно представляет собой фенильный радикал, который является незамещенным или замещен как определено выше для Q, или представляет собой радикал Q-1-Q-60, как указано в списке 1, где для R и r применимо каждое из описанных выше значений и предпочтительных вариантов. Q' особенно предпочтительно представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен 1-3, в частности 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С2-алкила, С1-С2-галогеналкила, C1-C2-алкоксигруппы, С1-С2-галогеналкоксигруппы, C1-С2-галогеналкилтиогруппы, цианогруппы, нитрогруппы и незамещенного или галоген-, С1-С2-алкил-, С1-С2-галогеналкил-, C1-С2-алкокси-, С1-С2-галогеналкокси-, циано- или нитрозамещенного фенила и феноксигруппы; или представляет собой радикал Q-5, Q-6, Q-7, Q-14, Q-15, Q-16, Q-17, Q-24, Q-26, Q-30, Q-31, Q-32, Q-33, Q-34, Q-43, Q-47, Q-48, Q-49, Q-50 и Q-54, где r обозначает 0.

Q'' независимо имеет значение Q, включая описанные выше предпочтительные варианты. Q'' наиболее предпочтительно представляет собой радикал Q-34, Q-48, Q-49 или Q-50, где для R и r применимо каждое из описанных выше значений и предпочтительных вариантов. Q'' особенно предпочтительно представляет собой радикал Q-34 или Q-48, где r обозначает 0.

Z как галоген предпочтительно представляет собой Br, Cl или F, в частности Br.

Если Z представляет собой группу -C(W)-NR5R6, W представляет собой предпочтительно О.

R5, R5' и R5'' каждый независимо друг от друга предпочтительно представляет собой Н, C1-С6-алкил, С2-С7-алкилкарбонил или С2-С7-алкоксикарбонил, более предпочтительно Н, С1-С2-алкил, С2-С4-алкилкарбонил или С2-С4-алкоксикарбонил, в частности Н.

R6 предпочтительно представляет собой С1-С4-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С4-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7-алкилциклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый является незамещенным или замещен галогеном, С1-С4-алкоксигруппой, С1-С2-алкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой, С2-С4-алкоксикарбонилом, С2-С4-алканоилом, С2-С5-алкилкарбониламиногруппой или радикалом Q', где Q' независимо имеет значение Q, включая предпочтительные варианты.

R6 более предпочтительно представляет собой С1-С4-алкил, который замещен галогеном, С1-С4-алкоксигруппой, C1-С2-алкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой, С2-С4-алкоксикарбонилом, С2-С4-алканоилом, С2-С5-алкилкарбониламиногруппой или радикалом Q', где Q' независимо имеет значение Q, включая предпочтительные варианты.

R6 еще более предпочтительно представляет собой С1-С4-алкил, который замещен галогеном, цианогруппой, нитрогруппой или радикалом Q', где Q' представляет собой описанный выше радикал Q-34, Q-48, Q-49 или Q-50, где для R и r применимо каждое из описанных выше значений и предпочтительных вариантов.

R6 особенно предпочтительно представляет собой C1-С2-алкил, который замещен галогеном, особенно фтором, или радикалом Q-34 или Q-48, где r в каждом случае обозначает 0.

R7 предпочтительно представляет собой C1-С6-алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, С1-С4-алкоксигруппой, С1-С2-алкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, N-моно- или N,N-ди-С1-С4алкиламиногруппой, пиридилом, пиримидилом, тиазолилом или пиридилом, пиримидилом или тиазолилом, каждый из которых является моно-или дизамещенным галогеном, цианогруппой, C1-С2-алкилом или С1-С2-галогеналкилом, или R7 представляет собой С2-С4-алкенил, С2-С4-алкинил или С3-С6-циклоалкил. R7 еще более предпочтительно представляет собой С1-С6-алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, С1-С2-алкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, N-моно- или N,N-ди-С1-С2-алкиламиногруппой, пиридилом, пиримидилом или тиазолилом, или R7 представляет собой С2-С4-алкенил, С2-С4-алкинил или С3-С6-циклоалкил. R7 в частности представляет собой C1-С6-алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, цианогруппой или пиридилом, или представляет собой С2-С4-алкинил или С3-С4-циклоалкил.

Z предпочтительно представляет собой галоген; или радикал Q-5, Q-6, Q-7, Q-14, Q-15, Q-16, Q-17, Q-24, Q-26, Q-30, Q-31, Q-32, Q-33, Q-34, Q-43, Q-47, Q-48, Q-49, Q-50 и Q-54, где для R и r применимо каждое из описанных выше значений и предпочтительных вариантов; или представляет собой группу -С(О)-NR5R6, где R5 представляет собой Н, C1-С2-алкил, С2-С4-алкилкарбонил или С2-С4-алкоксикарбонил, и R6 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен галогеном, цианогруппой, нитрогруппой или радикалом Q-34, Q-48, Q-49 или Q-50, где для R и r независимо применимо каждое из описанных выше значений и предпочтительных вариантов.

Z наиболее предпочтительно представляет собой галоген; или радикал Q-34, Q-43 или Q-47, где r каждый обозначает 0; или представляет собой группу -C(O)-NR5R6, где R5 представляет собой Н и R6 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен галогеном или радикалом Q-34 или Q-48, где r каждый обозначает 0.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления по изобретению Z представляет собой радикал -C(W)-NR5R6, где W представляет собой О или S, для R5 применимо каждое из описанных выше значений и предпочтительных вариантов, и R6 представляет собой C1-С6-алкил, замещенный радикалом -C(W')-NR5''R7, где для W, R5'' и R7 применимо каждое из описанных выше значений и предпочтительных вариантов. Z наиболее предпочтительно представляет собой радикал -C(O)-NR5R6, где R5 представляет собой Н, R6 представляет собой -С1-С4-алкил, замещенный -C(O)NR5''R7, в частности метил, замещенный -C(O)NR5''R7, где R5'' в каждом случае представляет собой Н, и R7 представляет собой С1-С6-алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, цианогруппой или пиридилом, или представляет собой С2-С4-алкинил или С3-С4-циклоалкил.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления по изобретению описано соединение формулы:

включая все геометрические изомеры и стереоизомеры, N-оксиды и их соли, где для R1, R2, X, X1,, Х2, Z и n применимо каждое из описанных выше значений и предпочтительных вариантов.

В частности, n представляет собой целое число от 1 до 3, R1 представляет собой галогензамещенный C1-С3-алкил, каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-галогеналкоксигруппы и цианогруппы, X представляет собой S(O)m, О или NR5', m представляет собой целое число от 0 до 2, R5' представляет собой Н или C1-С2-алкил, один из X1 и Х2 представляет собой CR3', а другой представляет собой N или независимо CR3', R3' представляет собой Н или C1-С2-алкил, и Z представляет собой галоген; или радикал Q-5, Q-6, Q-7, Q-14, Q-15, Q-16, Q-17, Q-24, Q-26, Q-30, Q-31, Q-32, Q-33, Q-34, Q-43, Q-47, Q-48, Q-49, Q-50 и Q-54, где для R и r применимо каждое из описанных выше значений и предпочтительных вариантов; или представляет собой группу -C(O)-NR5R6, где R5 представляет собой Н, C1-С2-алкил, С2-С4-алкилкарбонил или С2-С4-алкоксикарбонил, и R6 представляет собой С1-С4-алкил, который замещен галогеном, цианогруппой, нитрогруппой или радикалом Q-34, Q-48, Q-49 или Q-50, где для R и r независимо применимо каждое из описанных выше значений и предпочтительных вариантов.

Особенно предпочтительный вариант осуществления по изобретению относится к соединению формулы (Iа) выше, где n представляет собой целое число от 1 до 3, R1 представляет собой CF3, каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-галогеналкила, С1-С6 галогеналкоксигруппы и цианогруппы, X представляет собой S(O)m, m представляет собой целое число от 0 до 2, в частности 0, один из X1 и Х2 представляет собой CR3', а другой представляет собой N или независимо CR3', R3' представляет собой Н или C1-С2-алкил, и Z представляет собой радикал Q-34, где r обозначает 0; или представляет собой группу -C(O)-NR5R6, где R5 представляет собой Н и представляет собой С1-С4-алкил, который замещен галогеном или радикалом Q-34 или Q-48, где r каждый обозначает 0.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления по изобретению относится к соединению формулы (Iа) выше, где n представляет собой целое число от 1 до 3, R1 представляет собой CF3, каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С6-галогеналкила, C1-С6 галогеналкоксигруппы и цианогруппы, X представляет собой S(O)m, m представляет собой целое число от 0 до 2, один из X1 и Х2 представляет собой CR3', а другой представляет собой N или независимо CR3', R3' представляет собой Н или C1-С2-алкил, и Z представляет собой группу -C(O)-NR5R6, где R5 представляет собой Н и R6 представляет собой C1-С2-алкил, в частности метил, замещенный в каждом случае радикалом -C(O)-NR5''R7, где R5'' представляет собой Н и R7 представляет собой С1-С6-алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, цианогруппой или пиридилом, или представляет собой С2-С4-алкинил или С3-С4-циклоалкил.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают энантиомеры, диастереоизомеры, атропизомеры и геометрические изомеры. Специалисту в данной области техники ясно, что один стереоизомер может быть более активным, и/или может проявлять улучшенные свойства при обогащении относительно другого стереоизомера (стереоизомеров), или при отделении от другого стереоизомера (стереоизомеров). Дополнительно, специалисту в данной области техники известно, как разделить, обогатить и/или селективно получить указанные стереоизомеры. Соединения по изобретению могут присутствовать в виде смеси стереоизомеров, отдельных стереоизомеров, или в виде оптически активной формы.

Специалисту в данной области техники ясно, что не все азотсодержащие гетероциклические кольца могут образовывать N-оксиды, поскольку у атома азота должна быть доступна отдельная пара для окисления до оксида; специалист в данной области техники определит азотсодержащие гетероциклические кольца, которые могут образовывать N-оксиды. Специалисту в данной области техники также ясно, какие третичные амины могут образовывать N-оксиды. Способы синтеза получения N-оксидов гетероциклических колец и третичных аминов хорошо известны специалисту в данной области техники, включая окисление гетероциклических колец и третичных аминов пероксикислотами, такими как перуксусная и м-хлорпербензойная кислота (МСРВА), перекись водорода, алкилгидропероксиды, такие как трет-бутилгидропероксид, перборат натрия и диоксираны, такие как диметилдиоксиран. Эти способы получения N-оксидов подробно изучены и описаны в уровне техники.

Специалисту в данной области техники ясно, что из-за окружения и в физиологических условиях соли химических соединений находятся в равновесии с их соответствующими несолевыми формами, соли сохраняют биологическую полезность несолевых форм. Следовательно, широкий ряд солей соединений формулы (I) полезен для контроля беспозвоночных паразитов (то есть ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемы). Соли соединений формулы (I) включают кислотные аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, такими как бромистоводородная, хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, уксусная, бутановая, фумаровая, молочная, малеиновая, малоновая, щавелевая, пропионовая, салициловая, винная, 4-толуолсульфоновая или валериановая кислоты. Когда соединение формулы (I) содержит кислотную группу, такую как карбоновая кислота или фенол, соли также включают соли, полученные с органическими или неорганическими основаниями, такими как пиридин, триэтиламин или аммиак, или амидами, гидридами, гидроксидами или карбонатами натрия, калия, лития, кальция, магния или бария. Соответственно, настоящее изобретение включает соединения, выбранные из формулы (I), их N-оксидов и ветеринарно приемлемых и сельскохозяйственно подходящих солей.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены, например, аналогично способу, описанному в международной заявке на патент WO 2007/75459 на с.29-31. Соответственно, соединения формулы (I) или (Iа) могут быть получены, например, добавлением цикла соединения формулы:

с нитрилоксидом, полученным из оксима формулы:

,

где В1-В3, R1, R2 X, X1, Х2 и Z каждый имеет описанное выше значение.

Реакция обычно протекает через промежуточное соединение in situ полученного гидроксамилхлорида. В обычной методике хлорирующий реагент, такой как гипохлорит натрия, N-хлорсукцинимид или хлорамин-Т объединяют с оксимом в присутствии стирола. В зависимости от условий могут быть необходимы основания аминов, такие как пиридин или триэтиламин. Реакция может проводиться в широком ряду растворителей, включая тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метиленхлорид, диоксан и толуол, при оптимальных температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Соединения формулы (I) или (Iа) также могут быть получены способом аналогично описанному в международной заявке на патент WO 2009/025983, где соединение формулы (VI) контактирует с гидроксиламином и основанием с получением изоксазола формулы (I):

где В1-В3, R1, R2 X, X1, Х2, Z и n каждый имеет описанное выше значение. Реакция может осуществляться, как описано в международной заявке на патент WO 2009/025983 на с.29-31. Кроме того, способы синтеза для получения промежуточного соединения формулы (VI) аналогичны описанным в международной заявке на патент WO 2009/025983 на с.31-34.

Соединения формулы (I) или (Iа), где Z представляет собой 5-членное N-связанное гетероциклическое кольцо, также могут быть получены прямым замещением уходящей группы формулы:

,

где В1-В3, R1, R2 X, X1 и Х2, имеют приведенные выше значения, и Y представляет собой галоген, например Br или F, тозилат, трифлат или нитрогруппу, с соединением формулы:

,

где Z' представляет собой азольное гетероциклическое кольцо, в присутствии основания. Типичные азольные гетероциклические кольца формулы (V) включают необязательно замещенные пиразолы, имидазолы, триазолы и тетразолы. Бромиды могут быть замещены с использованием йодида меди и палладиевого катализатора, см., например, статью Kanemasa и др., European Journal of Organic Chemistry, 2004, cc.695-709. Для прямого замещения фтора реакцию обычно проводят в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, и в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия или калия.

Другой способ получения соединений формулы (I) или (Iа), где Z представляет собой группу -C(W)-NR5R6, включает аминокарбонилирование арилбромида или йодида описанной формулы (IV), где Y представляет собой Br или I, с помощью аминосоединения HNR5R6 и СО. Реакцию обычно осуществляют в присутствии палладиевого катализатора в атмосфере СО. Многочисленные катализаторы используются в превращении этого типа; типичный катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Подходящими растворителями являются 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилацетамид или толуол. Способ может проводиться в широком ряду температур, например, от около 25°С до около 150°С, особенно от 60 до 110°С.

Соединения формулы (II) являются известными, например, из международной заявки на патент WO 2006/49459, или могут быть получены аналогично описанным здесь способам.

Соединения формулы (III) могут быть получены, например, сначала введением защитной группы в альдегидную группу соединения формулы:

,

где X, X1 и Х2 каждый является таким, как описано выше, и Y представляет собой уходящую группу, как описано выше, например, превращение его в циклический ацеталь, затем введением подходящего радикала Z, заменяя Y, способом, известным в органической химии, после чего снятием защитных групп с альдегида и превращением его в гидроксииминосоединение формулы III способом, известным из международной заявки на патент WO 2007/75459.

Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением примечательны за их широкий спектр активности, и являются ценными активными ингредиентами для применения для борьбы с паразитами. Они особенно подходят для борьбы с эктопаразитами, и в некоторой степени также для борьбы с эндопаразитами на животных и в животных и в санитарии полей, поскольку хорошо переносятся теплокровными животными.

Животные в контексте изобретения включают теплокровных животных, включая сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы и козы, домашнюю птицу, такую как куры, индейка, гвинейская утка и гусь, дающих мех животных, таких как норка, лиса, шиншилла, кролик и им подобные, а также домашних животных, таких как хорьки, морские свинки, кролики, хомяки, кошки и собаки, а также людей.

В контексте настоящего изобретения, эктопаразиты в частности обозначают насекомых, клещей и ракообразных (морские вши). Они включают насекомых следующего порядка: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Hemiptera, Heteroptera, Diptera, Dictyoptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera и Hymenoptera. Однако, эктопаразиты, которые могут быть упомянуты, в частности обозначают эктопаразитов, которые беспокоят людей или животных и переносят патогены, например, мухи, такие как Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia Chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, кусающие мухи, такие как Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Stomoxys calcitrans, конские мухи (Tabanids) с подсемействами Tabanidae, такие как Haematopota spp (например, Haematopota pluvialis) и Tabanus spp (например, Tabanus nigrovittatus) и Chrysopsinae, такие как Chrysops spp (например, Chrysops caecutiens); кровососки, такие как Melophagus ovinus (кровососка овечья); мухи цеце, такие как Glossinia spp.; другие кусающие насекомые, такие как комары, такие как Ceratopogonidae (мокрецы), Simuliidae (черная муха), Psychodidae (гнус); а также кровососущие насекомые, например, москиты, такие как Anopheles spp, Aedes spp и Culex spp, блохи, такие как Ctenocephalides felis и Ctenocephalides canis (кошачьи и собачьи блохи), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Ceratophyllus gallinae, Dermatophilus penetrans, кровососущие вши (Anoplura), такие как Linognathus spp, Haematopinus spp, Solenopotes spp, Pediculus humanis; а также жующие вши (Mallophaga), такие как Bovicola (Damalinia) ovis, Bovicola (Damalinia) bovis и другие Bovicola spp. Эктопаразиты также включают членов ряда Acarina, такие как клещи (например, Chorioptes bovis, Cheyletiella spp, Dermanyssus gallinae, Ortnithonyssus spp, Demodex canis, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis и Psorergates spp.Известными представителями клещей являются, например, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius и Ornithodoros и им подобные, которые предпочтительно поражают теплокровных животных, включая сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы и козы, домашнюю птицу, такую как куры, индейка, гвинейская утка и гусь, дающих мех животных, таких как норка, лиса, шиншилла, кролик и им подобные, а также домашних животных, таких как хорьки, морские свинки, кролики, хомяки, кошки и собаки, а также людей.

Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением также активны в отношении всех или отдельных стадий развития паразитов животных, показывающим нормальную чувствительность, а также показывающим резистентность к широко использующимся паразитицидам. Это особенно верно для резистентных насекомых и членов ряда Acarina. Инсектицидное, овицидальное и/или противоклещевое действие для активных веществ по изобретению может проявляться непосредственно, то есть убивая паразитов немедленно или через некоторое время, например, при линьке, или разрушая их яйца, или косвенно, например, снижая количество отложенных яиц и/или скорость выведения, с хорошей эффективностью, соответствующей пестицидной скорости (скорости) по крайней мере от 50 до 60%.

Соединения формулы (I) также могут использоваться в отношении санитарии паразитов, особенно для двукрылых семейств Muscidae, Sarcophagidae, Anophilidae и Culicidae; для прямокрылых, тараканообразных (например, семейства Blattidae (тараканы), такие как Blatella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana) и перепончатокрылых (например, семейства Formicidae (муравьи) и настоящих ос (осы).

Неожиданно соединения формулы (I) оказались также эффективны в отношении эктопаразитов рыб, особенно подкласса Copepoda (например, Siphonostomatoida (морские вши), при хорошей переносимости рыбами.

Соединения формулы (I) также могут использоваться в отношении санитарии паразитов, особенно для Diptera семейств Sarcophagidae, Anophilidae и Culicidae; для Orthoptera, Dictyoptera (например, семейство Blattidae) и Hymenoptera (например, семейство Formicidae).

Соединения формулы (I) также имеют устойчивую эффективность на паразитических клещей и насекомых растений. В случае паукообразных клещей ряда Acarina, они являются эффективными против яиц, личинок и взрослых особей Tetranychidae (Tetranychus spp и Panonychus spp).

Они имеют высокую активность в отношении сосущих насекомых ряда Homoptera, особенно против паразитов семейств Aphididae, Delphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Loccidae, Diaspididae и Eriophydidae (например, клещей, вызывающих ржавчину на цитрусовых); ряда Hemiptera, Heteroptera и Thysanoptera, и в отношении питающихся растениями насекомых ряда Lepidoptera, Coleoptera, Diptera и Orthoptera.

Они также подходят в качестве почвенных инсектицидов против паразитов в почве.

Соединения формулы (I), следовательно, эффективны против всех стадий развития сосущих насекомых и поедающих насекомых зерновых, таких как крупы, хлопок, рис, кукуруза, соя, картофель, овощи, фрукты, табак, хмель, цитрусовые, авокадо и другие культуры.

Соединения формулы I также эффективны против растительных нематод видов Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Rizoglyphus и т.д.

Некоторые соединения формулы (I), как оказалось, также эффективны против некоторых видов гельминтов.

Гельминты являются коммерчески важными, поскольку они вызывают тяжелые заболевания у млекопитающих и домашней птицы, например у овец, свиней, коз, крупного рогатого скота, лошадей, ослов, верблюдов, собак, кошек, кроликов, морских свинок, хомяков, кур, индеек, гвинейских уток и других сельскохозяйственных птиц, а также экзотических птиц. Типичными нематодами являются: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Трематоды включают, в частности, семейство Fasciolideae, особенно Fasciola hepatica.

Хорошая пестицидная активность соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением соответствует коэффициенту смертности по крайней мере 50-60% указанных паразитов, более предпочтительно коэффициенту смертности выше 90%, наиболее предпочтительно 95-100%. Соединения формулы (I) предпочтительно используются внутри и снаружи в немодифицированной форме, или предпочтительно вместе с адъювантами, обычно используемыми в известных составах, и следовательно, могут быть получены известным способом с получением, например, жидких составов (например, капли, жидкость, спрей, эмульсии, суспензии, растворы, эмульгирующие концентраты, концентраты раствора), полутвердых составов (например, кремы, мази, пасты, гели, липосомные составы) и твердых составов (например, таблетки пищевых добавок, включая, например, капсулы, порошки, включая растворимые порошки, гранулы, или введение активного ингредиента в полимерные вещества, такие как импланты и микрочастицы). В отношении композиций, методы применения выбирают в соответствии с желаемыми целями и преобладающими обстоятельствами.

Состав, то есть препарат, содержащий активный ингредиент формулы (I) или комбинации этих активных ингредиентов с другими активными ингредиентами, и необязательно твердый, полутвердый или жидкий адъювант, получают известным per se методом, например, начальным смешением, замешиванием или диспергированием активных ингредиентов с композициями эксципиентов, где должна учитываться физиологическая совместимость эксципиентов состава.

Используемыми растворителями могут быть: спирты (алифатические и ароматические), такие как бензиловый спирт, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, жирные спирты, такие как олеиловый спирт и гликоли и их простые эфиры и сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль, эфир дипропиленгликоля, этиленгликоль, монометиловый или - этиловый эфир этиленгликоля и бутилдиокситол, карбонаты,такие как пропиленкарбонат, кетоны, такие как циклогексанон, изофорон или диацетанольный спирт и полиэтиленгликоли, такие как PEG 300. Кроме того, композиции могут включать сильные полярные растворители, такие как N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид или диметилформамид, или вода, сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или изопропилпальмитат, растительные масла, такие как рапсовое, касторовое, кокосовое или соевое масло, синтетические моно-, ди-, триглицериды, такие как, например, моностеарат глицерина и триглицерины средних цепей, а также, где подходит, силиконовые масла. Указанные ингредиенты также могут выступать в качестве носителя для конкретных форм применения.

В качестве основания мази соответствующей структуры могут использоваться строительные ингредиенты следующих эксципиентов: вещества из нефти, такие как вазелин или парафины, основания, полученные из жиров шерсти, такие как, например, ланолин или ланолиновые спирты, полиэтиленгликоли, такие как, например, макроголи и липидные основания, такие как, например, фосфолипиды или триглицериды, такие как гидрогенированные растительные масла.

Также может потребоваться использование эмульгаторов, увлажняющих агентов и расширяющих агентов, в частности, лецитинов, таких как соевый лецитин, солей жирных кислот с щелочноземельными и щелочными металлами, алкилсульфатов, таких как цетилстеарилсульфат натрия, холатов, жирных спиртов, таких как цетиловый спирт, стиролов, таких как холестерин, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитжирных кислот, таких как полисорбат 20, сложных эфиров сорбитжирных кислот, таких как сорбитмонолауреат, сложных эфиров жирных кислот и простых эфиров жирных кислот полиоксиэтилена, такие как полоксилолеилэфир, полиоксипропиленполиоксиэтиленовых блок-сополимеров, таких как, например, Pluronic™, сложных эфиров сахарозы, таких как дистеарат сахарозы, сложных эфиров полиглицерилжирных кислот, такие как полиглицерилолеат, и сложных эфиров жирных кислот, таких как, например, этилолеат или изопропилмиристат.

Составы также могут включать желатинизирующие и загущающие агенты, такие как, например, производные полиакриловой кислоты, простые эфиры целлюлозы, поливиниловые спирты, поливинилпирролидоны и тонкоизмельченный диоксид кремния.

В качестве полимерных агентов со свойствами контролируемого высвобождения могут использоваться производные, полученные, например, в матрицах, основанных на полимолочной кислоте, полимолочной когликолевой кислоте, полиортоэфире, полиэтиленкарбонате, полиангидридах и крахмале и ПВХ.

Может быть необходимо добавление усилителей проникновения, таких как кетоны, сульфоксиды, амиды, сложные эфиры жирной кислоты и жирные спирты.

Также могут добавляться консерванты, такие как сорбиновая кислота, бензиловый спирт и парабены, и антиоксиданты, такие как, например, альфа-токоферол.

Активный ингредиент или комбинации активного ингредиента также могут использоваться в капсулах, таких как твердые желатиновые капсулы или мягкие капсулы.

Связующими для таблеток и шариков могут быть химически модифицированные полимерные природные вещества, которые растворимы в воде или в спирте, такие как крахмал, целлюлоза или белковые производные (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза,

этилгидроксиэтилцеллюлоза, белки, такие как зеин, желатин и им подобные), а также синтетические полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и т.д. Таблетки также содержат наполнители (например, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, сахар, лактоза и т.д.), лубриканты (например, стеарат магния), глиданты (например, коллоидный диоксид кремния) и разрыхлители (например, производные целлюлозы) и покрытия, резистентные к кислотам, такие как, например, сложные эфиры акриловой кислоты.

Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением могут использоваться отдельно или в комбинации с другими биоцидами. Они могут объединяться с пестицидами, имеющими ту же область активности, например, для повышения активности, или с веществами, имеющими другую область активности, например, для расширения диапазона активности. Также можно удобно добавлять так называемые репелленты. Например, для соединения формулы (I) с особой эффективностью в качестве адультицида, то есть с эффективностью, в частности, против зрелой стадии целевых паразитов, добавление пестицида, который, наоборот, действует на ранние стадии паразитов, может быть очень выгодным, или наоборот. Таким образом, покрывается наибольшая часть тех паразитов, которые наносят большой экономический ущерб. Кроме того, это действие по существу будет влиять на устранение формирования резистентности. Многие комбинации также могут приводить к синергетическим эффектам, то есть общее количество активного ингредиента может быть уменьшено, что является желательным с экологической точки зрения. Предпочтительные группы партнеров комбинации и особенно предпочтительные партнеры комбинаций описаны далее, причем комбинации могут содержать один или несколько этих партнеров в дополнение к соединению формулы (I).

Подходящими партнерами в смесь могут быть биоциды, например инсектициды и акарициды с различным механизмом активности, которые описаны далее и давно известны специалисту в данной области техники, например ингибиторы синтеза хитина, регуляторы роста; активные ингредиенты, которые действуют как ювенильные гормоны; активные ингредиенты, которые действуют как адультициды; широкополосные инсектициды, широкополосные акарициды и нематициды; а также известные антигельминтные средства и вещества, сдерживающие насекомых и/или клещей, указанные репелленты или деташеры. Неограничивающие примеры подходящих инсектицидов и акарицидов описаны в международной заявке на патент WO 2009/071500, соединения №1-284 на с.18-21. Неограничивающие примеры подходящих антигельминтных средств описаны в международной заявке на патент WO 2009/071500, соединения (А1)-(А31) на с.21. Неограничивающие примеры подходящих репеллентов и деташеров описаны в международной заявке на патент WO 2009/071500, соединения (R1)-(R3) на с.21 и 22. Неограничивающие примеры подходящих синергистов описаны в международной заявке на патент WO 2009/071500, соединения (S1)-(S3) на с.22.

Указанные партнеры в смеси хорошо известны специалистам в данной области. Большинство описано в различных выпусках Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, London, а другие в различных выпусках The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA или в патентной литературе.

Вследствие вышеупомянутых подробностей, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к составу комбинации для борьбы с паразитами теплокровных животных, характеризующемуся тем, что он содержит, в дополнение к соединению формулы (I), по крайней мере один другой активный ингредиент с такой же или другой областью активности, и по крайней мере один физиологически приемлемый носитель. Настоящее изобретение не ограничено двойными комбинациями.

Как правило, инсектицидные и акарицидные композиции в соответствии с изобретением содержат от 0,1 до 99 вес.%, особенно от 0,1 до 95 вес.% одного или нескольких активный ингредиентов формулы (I), от 99,9 до 1 вес.%, особенно от 99,8 до 5 вес.% твердого или жидкого наполнителя, включая от 0 до вес. 25%, особенно от 0,1 до 25 вес.% сурфактанта.

Применение композиций в соответствии с изобретением обрабатываемым животным может осуществляться местно, перорально, парентерально или подкожно, причем композиция присутствует, например, в форме растворов, эмульсий, суспензий, (промывок), порошков, таблеток, драже, капсул, жевательных таблеток, ошейников, ушных бирок и покрывающих составов.

Предпочтительные местные составы относятся к готовому к использованию раствору в форма наносимого, наливаемого или распыляемого состава, часто состоящего из дисперсии, или суспоэмульсии, или комбинации активного ингредиента и лиофилизирующих добавок. Выражение наносимый или наливаемый обозначает готовый к использованию концентрат, предназначенный для использования местно и локально на животном. Этот вид состава предназначен для применения непосредственно на относительно небольшую площадь животного, предпочтительно на спину животного и зад, или на одну или несколько точек вдоль линии спины и зада. Состав используется в малом объеме приблизительно от 0,05 до 1 мл на кг, предпочтительно приблизительно 0,1 мл на кг, с суммарным объемом от 0,1 до 100 мл на животное, предпочтительно ограничиваясь максимумом приблизительно 50 мл. Однако очевидно, что суммарный объем должен подбираться для обрабатываемого животного, и будет явно отличаться, например, для котят и крупного рогатого скота. Эти наливаемые и наносимые составы разработаны для распространения вокруг животного, обеспечивая защиту или обработку почти любой части животного. Даже в том случае, если нанесение осуществляют с помощью швабры или распылителя наливаемого или наносимого состава на относительно небольшую площадь покрытия, заметно, что активное вещество рассеивается почти автоматически в более широкие области меха вследствие распространяющейся природы компонентов состава и с помощью движений животного.

Наливаемые или наносимые составы подходящим образом содержат носители, которые промотируют быстрое распространение по поверхности кожи или покрову животного-хозяина, и обычно относятся к лиофилизирующим маслам. Подходящими носителями являются, например, масляные растворы; спиртовые и изопропанольные растворы, такие как растворы 2-октилдодеканола или олеиловый спирт; растворы в сложных эфирах монокарбоновых кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, оксалат лауриновой кислоты, олеильный эфир олеиновой кислоты, децильный эфир олеиновый кислоты, гексиллаурат, олеилолеат, децилолеат, сложные эфиры каприновой кислоты с насыщенными жирными длинными спиртами С12-С18; растворы сложных эфиров дикарбоновых кислот, такие как дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиловый эфир адипиновой кислоты, ди-н-бутиладипат или также растворы сложных эфиров алифатических кислот, например, гликоли. Может быть выгодно присутствие дополнительного диспергирующего агента, известного в фармацевтической или косметической промышленности. Примерами являются 2-пирролидон, 2-(N-алкил)пирролидон, ацетон, полиэтиленгликоль и их простые и сложные эфиры, пропиленгликоль или синтетические триглицериды.

Масляные растворы включают, например, растительные масла, такие как оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, сосновое масло, льняное масло или касторовое масло. Растительные масла могут также присутствовать в эпоксидированной форме. Парафины и силиконовые масла также могут использоваться.

Наливаемый или наносимый состав обычно содержат от 1 до 98,9 вес.% соединения формулы (I), от 0,1 до 80 вес.% диспергирующего агента и от 1 до 98,9 вес.% растворителя.

Метод наливания или нанесения особенно подходит для использования на стадных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы или свиньи, для которых обработка всех животных перорально или инъекцией является трудоемкой или длительной. Благодаря простоте этот метод может, конечно, также использоваться для всех других животных, включая отдельных домашних животных или домашних питомцев, и очень удобен для владельцев животных, поскольку может часто осуществляться без присутствия специалиста-ветеринара.

Тогда как коммерческие продукты предпочтительно получать в виде концентратов, конечный пользователь часто будет использовать разведенные составы. Однако, это зависит от способа введения. Перорально вводимые продукты чаще всего используются в разбавленной форме или в качестве добавки к пище, тогда как коммерческие наливаемые или наносимые составы обычно представляют собой готовые к использованию концентраты.

Такие композиции также могут содержать другие добавки, такие как стабилизаторы, антипенные агенты, регуляторы вязкости, связывающие агенты или вещества для повышения клейкости, а также другие активные ингредиенты для достижения дополнительных эффектов.

Инсектицидные и акарицидные композиции этого типа, которые используются конечным пользователем, также составляют часть настоящего изобретения.

В каждом из процессов в соответствии с изобретением для борьбы с паразитами или в каждой композиции для борьбы с паразитами в соответствии с изобретением, активные ингредиенты формулы (I) могут использоваться во всех их стерических конфигурациях или в их смесях.

Настоящее изобретение также включает способ профилактической защиты животных, особенно продуктивного домашнего скота, домашних животных и домашних питомцев, против паразитических гельминтов, который характеризуется тем, что активные ингредиенты формулы (I) или полученные составы активных ингредиентов вводят животным в виде добавки к пище или к напиткам, или также в твердой или жидкой форме, перорально или инъекцией или парентерально. Настоящее изобретение также включает соединения формулы (I) в соответствии с изобретением для применения в одном из указанных процессов.

Следующие примеры служат просто для иллюстрации изобретения, не ограничивая его, причем термин активный ингредиент представляет собой любое вещество, как описано в примерах получения.

В частности, предпочтительные составы получают следующим образом:

(% = вес. процент)

Примеры составов

Активный ингредиент растворяли в метиленхлориде, распыляли на носитель, и растворитель далее концентрировали упариванием в вакууме. Грануляты этого вида могут быть смешаны с пищей животного.

(ii) активный ингредиент 3%
полиэтиленгликоль (mw 200) 3%
каолин 94%

(mw = молекулярный вес).

Тонкоизмельченный активный ингредиент равномерно помещали в миксер до каолина, который смачивали полиэтиленгликолем. Этим способом получали не содержащие пыль покрытые гранулы.

2. Таблетки или гранулы

I активный ингредиент 33,00%
метилцеллюлоза 0,80%
кремниевая кислота, высокодиспергированная 0,80%
кукурузный крахмал 8,40%
II лактоза, кристаллическая 22,50%
кукурузный крахмал 17,00%
микрокристаллическая целлюлоза 16,50%
стеарат магния 1,00%

I. Метилцеллюлозу перемешивали в воде. После набухания материала примешивали кремниевую кислоту и смесь гомогенно суспендировали. Активный ингредиент и кукурузный крахмал смешивали. Водную суспензию вводили в эту смесь и вымешивали с получением густого материала. Полученную массу гранулировали с помощью сита 12 М и сушили.

II. Все 4 эксципиента тщательно смешивали.

III. Предварительные смеси, полученные в соответствии с пунктами I и II, смешивали и спрессовывали в таблетки или гранулы.

3. Инъекции

A. Масляный носитель (медленное высвобождение)

(i) активный ингредиент 0,1-1,0 г
арахисовое масло до 100 мл
(ii) активный ингредиент 0,1-1,0 г
кунжутное масло до 100 мл

Получение: Активный ингредиент растворяли в части масла при перемешивании, и при необходимости, при небольшом нагревании, затем после охлаждения доводили до нужного объема и стерильно отфильтровывали через подходящий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.

B. Смешиваемый с водой растворитель (средняя скорость высвобождения)

(i) активный ингредиент 0,1-1,0 г
4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (глицеринформаль) 40 г
1,2-пропандиол до 100 мл
(ii) активный ингредиент 0,1-1,0 г
глицериндиметилкеталь 40 г
1,2-пропандиол до 100 мл

Получение: Активный ингредиент растворяли в части растворителя при перемешивании, доводили до нужного объема и стерильно отфильтровывали через подходящий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.

C. Водный солюбилизат (быстрое высвобождение)

(i) активный ингредиент 0,1-1,0 г
полиэтоксилированное касторовое масло  
(40 этиленоксидных единиц) 10 г
1,2-пропандиол 20 г
бензиловый спирт 1 г
вода для инъекций до 100 мл
(ii) активный ингредиент 0,1-1,0 г
полиэтоксилированный моноолеат сорбита  
(20 этиленоксидных единиц) 8 г
4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (глицеринформаль) 20 г
бензиловый спирт 1 г
вода для инъекций до 100 мл

Получение: Активный ингредиент растворяли в растворителях и сурфактанте и доводили водой до нужного объема. Осуществляли стерильную фильтрацию через подходящий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.

4. Состав для наливания

(i) активный ингредиент 5 г
изопропилмиристат 10 г
изопропанол до 100 мл
(ii) активный ингредиент 2 г
гексиллаурат 5 г
триглицерид средней длины цепи 15 г
этанол до 100 мл
(iii) активный ингредиент 2 г
олеилолеат 5 г
N-метилпирролидон 40 г
Изопропанол до 100 мл

5. Состав для нанесения

(i) активный ингредиент 0-15 г
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля до 100 мл
(ii) активный ингредиент 10-15 г
октилпальмитат 10 г
изопропанол до 100 мл
(iii) активный ингредиент 10-15 г
изопропанол 20 г
бензиловый спирт до 100 мл

6. Состав для распыления

(i) активный ингредиент 1 г
изопропанол 40 г
пропиленкарбонат до 100 мл
(ii) активный ингредиент 1 г
пропиленгликоль 10 г
изопропанол до 100 мл

Водные системы также могут предпочтительно использоваться для перорального и/или жевательного применения.

Композиции также могут содержать другие добавки, такие как стабилизаторы, например где подходит, эпоксидированные растительные масла (эпоксидированное кокосовое масло, рапсовое масло или соевое масло); антипенные вещества, например силиконовое масло, консерванты, регуляторы вязкости, связующие, вещества для повышения клейкости, а также удобрения или другие активные ингредиенты, для достижения дополнительных эффектов.

Другие биологически активные вещества или добавки, которые являются нейтральными по отношению к соединениям формулы (I) и не оказывают неблагоприятного воздействия на обрабатываемое животное-хозяина, а также минеральные соли или витамины, также могут добавляться к описанным композициям.

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения. Буква V обозначает час. Исходные материалы являются известными и, в частности, коммерчески доступными, или могут быть получены аналогично известным per se методам.

Анализ очищенных образцов в каждом случае осуществляли, используя систему Waters Autopurification (ВЭЖХ/MS) с колонкой с обращенной фазой (Daisogel SP-120-ODS-AP 5 мкм, 150X3 мм) от Bischoff, Leonberg, Germany. Образцы характеризовали с помощью m/z и времени удержания. Указанное время удержания зависит в каждом случае от используемой системы растворителя, включающей два различных растворителя, растворитель А: Н2О + 0,01% НСООН, и растворитель В: CH3CN + 0,01% НСООН). Указанные два растворителя А и В используются при скорости потока 2,00 мл/мин с градиентом с временной зависимостью, приведенным в таблице:

Время [мин] А [%] В [%]
0,5 10 90
1,0 26 74
1,5 40 60
2,0 53 47
2,5 64 36
3,0 74 26
3,5 81 19
4,0 87 13
4,25 90 10
4,5 92 8
4,75 93 7
5,0 94 6
5,5 95 5
6,5 95 5

Пример 1

Этот пример иллюстрирует получение (2,2,2-трифторэтил)амида 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (Соединение 1,8 в таблице 1).

Стадия А: 3,3,3-Трифторпропен (3,2 г), карбонат калия (4,6 г) и хлорид бис-(трифенилфосфин)-палладия (0,2 г) добавляли к раствору 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота. Через 3 часа кипения с обратным холодильником реакцию гасили этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу затем экстрагировали водой и насыщенным водным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле (35×45 мм) с помощью гептана (150 мл) в качестве элюента с получением 1,3-дихлор-5-(1-трифторметилвинил)бензола (2,7 г) в виде бесцветного масла. MS (ВЭЖХ/MS): без ионизации. Время удерживания: 5,10 мин.

Стадия В: Этиленгликоль (2,18 мл) и n-толуолсульфоновую кислоту (0,74 г) добавляли к раствору 2-бром-3-метил-5-формилтиофена (4,0 г) в толуоле (98 мл) в аппарате Дина-Старка. Через 18 часов кипения с обратным холодильником реакционную смесь гасили водой. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали полупрепаративной ВЭЖХ с получением 2-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3]диоксолана (4,04 г) в виде желтого масла. MS (ВЭЖХ/MS): 250 (МН+). Время удерживания: 4,02 мин.

Стадия С: BuLi (5,78 мл, 2,5М в ТГФ) добавляли к раствору 2-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3]диоксолана (3,0 г) в ТГФ (120 мл) при -78°С. Через 1 час при -78°С, СО2 слабо пропускали через реакционный раствор в течение 1 часа. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (48 мл), и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Добавляли НСl (1N) до достижения значения рН=1, и реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали полупрепаративной ВЭЖХ с получением 5-[1,3]диоксолан-2-ил-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (957 мг) в виде желтоватого твердого вещества. MS (ВЭЖХ/MS): 215 (МН+). Время удерживания: 2,28 мин.

Стадия D: Пиридин (0,90 мл) и тионилхлорид (0,54 мл) добавляли к раствору 5-[1,3]диоксолан-2-ил-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (400 мг) в ТГФ (9 мл). Через 20 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в дихлорметане (6 мл) и добавляли к раствору 3,3,3-трифторэтиламина (0,28 г) и DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин, 0,52 мл) в дихлорметане (6 мл). Через 1 час при комнатной температуре реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы экстрагировали водой и насыщенным водным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением (2,2,2-трифторэтил)амида 5-[1,3]диоксолан-2-ил-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (491 мг) в виде коричневого масла. Полученный сырой продукт использовали без дополнительной очистки. MS (ВЭЖХ/MS): 296 (МН+). Время удерживания: 2,85 мин.

Стадия Е: НСl (2N, 4 мл) добавляли к раствору (2,2,2-трифторэтил)амида 5-[1,3]диоксолан-2-ил-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (450 мг) в ацетоне (10 мл). Через 4 часа при 50°С и одной ночи при комнатной температуре, реакционную смесь гасили водой. Реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали полупрепаративной ВЭЖХ с получением (2,2,2-трифторэтил)амида 5-формил-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (196 мг) в виде желтоватого масла. MS (ВЭЖХ/MS): 252 (МН+). Время удерживания: 2,54 мин.

Стадия F: Ацетат натрия (90 мг) добавляли к раствору гидрохлорида гидроксиламина (60 мг) и (2,2,2-трифторэтил)амида 5-формил-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (190 мг) в ТГФ (5 мл), воде (1 мл) и ДМСО (1 мл). Через 3 часа при комнатной температуре реакционную смесь гасили водой. Реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением (2,2,2-трифторэтил)амида 5-(гидроксииминометил)-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты. Полученный сырой продукт (206 мг, желтоватое масло) использовали без дополнительной очистки. MS (ВЭЖХ/MS): 267 (МН+). Время удерживания: 2,56 мин и 2,64 мин (два диастереоизомера).

Стадия G: Предварительно смешивали Chlorinex (4%, 1,02 мл) и NaOH (1N, 0,1 мл), и затем добавляли к раствору (2,2,2-трифторэтил)амида 5-(гидроксииминометил)-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (200 мг) и 1,3-дихлор-5-(1-трифторметилвинил)бензола (170 мг, пример 1, стадия А) в ТГФ (3 мл) и диэтилового эфира (3 мл) при 5°С. Охлаждающую баню затем удаляли. Через 21 час добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали полупрепаративной ВЭЖХ с получением (2,2,2-трифторэтил)амида 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (56 мг) в виде светло-желтого масла. MS (ВЭЖХ/MS): 505 (МН+). Время удерживания: 4,38 мин.

Пример 2

Этот пример иллюстрирует получение 4-{5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-3-метилтиофен-2-ил} пиридина (Соединение 1,45 в таблице 1).

Стадия А: Ацетилхлорид (7,09 г) добавляли к суспензии AlCl3 (11,53 г) в дихлорметане (310 мл) при 0°С. Через 45 минут при 0°С по каплям добавляли 2-бром-3-метилтиофен (5,0 г). Через 1 час при 0°С реакционную смесь гасили добавлением воды (100 мл). Смесь экстрагировали три раза дихлорметаном. Органические фазы объединяли, сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (180 г), элюируя смесью этилацетата и гептана (1:6), с получением 1-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)этанона (3,5 г) в виде коричневого твердого вещества.

Стадия В: LiH (2,06 г) добавляли к раствору 3',5'-дихлор-2,2,2-трифторацетофенона (48,0 г) и 1-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)этанона (30,3 г) в ТГФ (1000 мл). Через 2 часа при 60°С добавляли МТВЕ (300 мл), и реакционную смесь выливали в воду (500 мл) при 0°С. Органическую фазу экстрагировали водой и насыщенным водным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 71,2 г 1-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-1-она. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия С: Трифторуксусный ангидрид (27,1 мл) добавляли по каплям к раствору 1-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан -1-она (63,9 г) и триэтиламина (38,5 мл) в дихлорметане (900 мл). Через 2 часа при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли водой. Реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали один раз насыщенным водным раствором NaHCO3 и один раз насыщенным водным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 72,3 г (E/Z)-1-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-ен-1-она. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия D: NaOH (13,6 г) и гидрохлорид гидроксиламина (9,8 г) добавляли к раствору (E/Z)-1-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-ен-1-она (62,7 г) в этаноле (500 мл). Через 2 часа при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли этилацетат. Органическую фазу экстрагировали насыщенным водным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (2000 г), элюируя смесью гептана и этилацетата (от 100:0 до 95:5) с получением 3-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазола (41,6 г, соединение 1,9 в таблице 1) в виде коричневого твердого вещества.

Стадия Е: Пиридин-4-бороновую кислоту (30 мг) добавляли к раствору 3-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазола (100 мг), K2СО3 (90 мг) и Pd(PPh3)4 (20 мг) в смеси ТГФ и воды (0,4 мл, 9:1). Через 22 часа при 70°С реакционную смесь гасили водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали полупрепаративной ВЭЖХ с получением 4-{5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-3-метилтиофен-2-ил}пиридина (40 мг) в виде бесцветного масла. MS (ВЭЖХ/MS): 457 (МН+). Время удерживания: 5,20 мин.

Пример 3

Этот пример иллюстрирует получение 1-бензил-4-{5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-3-метилтиофен-2-ил}-1Н-[1,2,3]триазола (Соединение 1,46 в таблице 1).

Стадия А: Триметилсилилацетилен (16 мл) добавляли к раствору 1-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)этанона (16,9 г, пример 1, стадия A), Pd(PPh3)2Cl2 (3,78 г), CuI (1,46 г) и триэтиламина (16 мл) в ДМФА (15 мл). Через 3 часа при комнатной температуре реакционную смесь гасили водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали фильтрацией на слое силикагеля, элюируя дихлорметаном, с получением 1-(4-метил-5-триметилсиланилэтинилтиофен-2-ил)этанона (18,2 г) в виде желтого твердого вещества. Соединение использовали без дополнительной очистки.

Стадия В: LiH (1,72 г) добавляли к раствору 3',5'-дихлор-2,2,2-трифторацетофенона (26,6 г) и 1-(4-метил-5-триметилсиланилэтинилтиофен-2-ил)этанона (18,2 г) в ТГФ (100 мл). Через 30 минут при 60°С добавляли МТВЕ (200 мл), и реакционную смесь выливали в воду (30 мл) при 5°С. Органическую фазу экстрагировали водой и насыщенным водным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1-(4-метил-5-триметилсиланилэтинилтиофен-2-ил)бутан-1-она (20,7 г). Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия С: Трифторуксусный ангидрид (8,46 мл) добавляли по каплям к раствору 3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1-(4-метил-5-триметилсиланилэтинилтиофен-2-ил)бутан-1-она (20,7 г) и триэтиламина (12,0 мл) в дихлорметане (40 мл). Через 3 часа при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3, и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением (E/Z)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-1-(4-метил-5-триметилсиланилэтинилтиофен-2-ил)бут-2-ен-1-она (17,6 г) в виде коричневого масло. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия D: NaOH (3,66 г) и гидрохлорид гидроксиламина (2,65 г) добавляли к раствору (E/Z)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-1-(4-метил-5-триметилсиланилэтинилтиофен-2-ил)бут-2-ен-1-она (17,6 г) в этаноле (120 мл). Через 2 часа при комнатной температуре реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали полупрепаративной ВЭЖХ с получением 5-(3,5-дихлорфенил)-3-(5-этинил-4-метилтиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазола (6,32 г) в виде красного твердого вещества. tпл 105°С-107°С.

Стадия Е: CuI (47 мг) добавляли к раствору бензилазида (33 мг), DIPEA (1,05 мл) и 5-(3,5-дихлорфенил)-3-(5-этинил-4-метилтиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазола (100 мг) в ДМФА (2,0 мл). Через 16 часов при комнатной температуре, реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали полупрепаративной ВЭЖХ с получением 1-бензил-4-{5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-3-метилтиофен-2-ил}-1Н-[1,2,3]триазола (34 мг) в виде желтоватой пены. MS (ВЭЖХ/MS): 537 (МН+). Время удерживания: 5,04 мин.

Пример 4

Этот пример иллюстрирует получение [(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]амида 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (Соединение 1,28 в таблице 1).

Стадия A: DIPEA (15 мл) добавляли к раствору N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (5,0 г), PYBOP (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония, 16,3 г) и 2,2,2-трифторэтиламина (2,47 мл) в дихлорметане (48 мл). Через 24 часа при комнатной температуре реакционную смесь гасили водой и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали НСl (2М), Na2CO3 (1М) и насыщенным водным раствором NaCl, сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (450 г), элюируя смесью этилацетата и гексана (от 2:3 до 3:2) с получением трет-бутилового эфира [(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]карбаминовой кислоты (3,89 г).

Стадия В: Трифторуксусную кислоту (23,4 мл) добавляли по каплям к раствору трет-бутилового эфира [(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]карбаминовой кислоты (3,89 г) в дихлорметане (75 мл). Через 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырое масло очищали кристаллизацией в диэтиловом эфире с получением трифторацетата (2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метиламмония (4,12 г) в виде белого твердого вещества.

Стадия С: Этилмагнийхлорид (10,9 мл, 2М в ТГФ) добавляли в течение 30 минут к раствору 3-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазола (10,0 г, пример 2, стадия D) в ТГФ (15 мл) при 0°С. Через 1 час при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли раствор этилцианоформиата (2,81 г) в ТГФ (15 мл). Через 40 минут реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl в воде. Смесь экстрагировали три раза МТВЕ. Органические фазы объединяли, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали полупрепаративной ВЭЖХ с получением этилового эфира 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (5,6 г) в виде желтоватого масла.

Стадия D: LiOH (3,2 г) добавляли к раствору этилового эфира 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (9,88 г) в смеси ТГФ и воды (240 мл, 9:1). Через 16 часов при комнатной температуре добавляли LiOH (1,05 г) и ТГФ (150 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляли НСl (2N) до достижения рН 1-2. Смесь затем экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (9,3 г) в виде коричневого смола. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия Е: DIPEA (0,246 мл) добавляли к раствору трифторацетата (2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метиламмония (0,170 г, пример 4, стадия В), PYBOP (0,270 г) и 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (0,2 г) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Через 30 минут при комнатной температуре реакционную смесь гасили водой и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaCl и насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали полупрепаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением [(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]амида 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (8,73 г) в виде бежевой пены. MS (ВЭЖХ/MS): 562 (МН+). Время удерживания: 3,94 мин.

Вещества, представленные далее в таблице 1, получали аналогично описанным выше способам. Представлены соединения формулы:

где значение А указано в таблице 1.

Следующие физические данные получали в соответствии с описанным выше методом характеризации ВЭЖХ/MS. Значения температур плавления приведены в °С.

Таблица 1
№ соединения А ЕМрассчит. m/z Rt [мин] tпл [°C]
1,1 443 - 5,85 масло
1,2 432 433 4,17 178-180
1,3 505 506 5,17 -
1,4 433 434 5,04 -
1,5 491 492 4,31 -
1,6 499 500 3,85 пена
1,7 490 491 4,38 масло
1,8 504 505 4,38 масло
1,9 457 - 5,57 масло
1,10 513 514 4,48 масло

№ соединения А ЕМрассчит. m/z Rt [мин] tпл [°C]
1,11 446 447 4,22 масло
1,12 444 445 4,82 масло
1,13 427 - 4,58 76-78
1,14 416 417 3,91 -
1,15 488 489 4,28 масло
1,16 497 498 3,74 -
1,17 474 475 4,32 масло
1,18 483 484 3,72 -
1,19 513 514 4,41 смола
1,20 575 576 4,51 масло
1,21 566 - 4,72 масло
1,22 577 578 4,50 масло
1,23 568 569 4,49 масло

№ соединения А ЕМрассчит. m/z Rt [мин] tпл [°С]
1,24 561 562 4,13 -
1,25 533 534 4,27 -
1,26 460 461 4,11 187-190
1,27 505 506 4,38 смола
1,28 561 562 3,94 смола
1,29 506 507 4,19 пена
1,30 422 423 3,74 174-178
1,31 573 574 4,96 пена
1,32 513 - 2,83 пена
1,33 499 500 4,18 пена
1,34 513 514 4,16 пена
1,35 499 500 6,57 пена
1,36 499 500 4,63 пена

№ соединения А ЕМрассчит. m/z Rt [мин] tпл [°C]
1,37 580 581 5,12 пена
1,38 580 581 5,10 пена
1,39 565 566 4,80 пена
1,40 461 462 4,06 пена
1,41 539 540 2,09 пена
1,42 510 511 4,90 масло
1,43 515 516 4,33 масло
1,44 457 458 4,60 масло
1,45 456 457 5,20 масло
1,46 536 537 5,04 масло
1,47 507 - 3,66 масло
1,48 517 518 3,73 пена
1,49 518 519 3,64 масло

№ соединения А ЕМрассчит. m/z Rt [мин] tпл [°C]
1,50 570 571 3,50 160-162
1,51 519 520 3,30 -
1,52 573 574 4,16 пена
1,53 585 586 4,21 243-244
1,54 541 542 3,96 200-202
1,55 531 532 4,18 масло
1,56 542 543 3,92 288-289
1,57 598 - 6,25 пена
1,58 577 578 5,73 масло
1,59 537 538 4,47 масло
1,60 557 - 4,43 масло
1,61 698 699 4,93 масло
1,62 519 520 4,01 масло

№ соединения А ЕМрассчит. m/z Rt [мин] tпл [°С]
1,63 456 457 6,13 пена
1,64 494 495 5,45 пена
1,65 459 460 4,63 -
1,66 527 - 5,25 пена
1,67 487 488 4,78 пена
1,68 538 539 4,19 масло
1,69 537 538 3,91 масло
1,70 537 538 3,66 масло
1,71 445 446 4,20 смола
1,72 634 635 4,96 -
1,73 650 651 5,01 масло

№ соединения А ЕМрассчит. m/z Rt [мин] tпл [°С]
1,74 600 601 4,94 -
1,75 596 597 4,74 масло
1,76 600 - - масло
1,77 546 - 4,85 масло
1,78 532 533 4,71 масло
1,79 540 541 5,09 203-206
1,80 556 557 5,45 240-243
1,81 552 553 5,08 185-189
1,82 556 557 5,49 189-193
1,83 556 557 5,09 139-142
1,84 552 553 5,17 172-175

№ соединения А ЕМрассчит. m/z Rt [мин] tпл [°С]
1,85 552 553 5,01 162-165
1,86 507 508 3,82 масло
1,87 603 - 4,40 пена
1,88 575 - 4,08 масло
1,89 603 - 4,38 масло
1,90 587 - 4,09 масло
1,91 589 - 4,17 масло
1,92 625 - 4,24 -
1,93 591 - 4,50 масло
1,94 650 - 4,96 масло
1,95 634 - 4,96 масло
1,96 600 601 4,76 масло

№ соединения А ЕМрассчит. m/z Rt [мин] tпл [°С]
1,97 596 597 4,72 масло
1,98 622 623 5,31 129-130
1,99 582 583 5,32 масло
1,100 550 - 4,69 масло
1,101 490 491 4,66 пена
1,102 492 493 4,03 -
1,103 508 509 4,44 пена
1,104 496 497 4,31 масло
1,105 480 481 4,02 масло
1,106 547 548 4,31 масло
1,107 502 503 4,28 масло
1,108 518 519 4,45 масло

№ соединения А ЕМрассчит. m/z Rt [мин] tпл [°С]
1,109 450 - - пена
1,110 520 521 4,33 пена
1,111 562 - 5,03 пена
1,112 493 494 3,51 пена
1,113 494 - 3,99 масло
1,114 508 509 4,12 масло
1,116 566 567 4,30 -
1,117 577 578 4,36 -

Вещества, представленные далее в таблице 2, получали аналогично описанным выше способам. Представлены соединения формулы:

где значение А указано в таблице 2.

Следующие физические данные получали в соответствии с описанным выше методом характеризации ВЭЖХ/MS. Значения температур плавления приведены в °С.

Таблица 2
№ соединения А ЕМрассчит. m/z Rt [мин] tпл [°C]
2,1 529 530 3,49 пена
2,2 527 528 3,59 пена
2,3 629 - 5,17 пена
2,4 595 596 4,23 пена
2,5 579 580 3,99 пена

Биологические примеры

1. Активность in vitro в отношении Ctenocephalides felis (кошачьи блохи)

Смешанную взрослую популяцию блох размещали в соответственно отформатированную 96-луночную планшету, оставляя блохам доступ к пище обработанной кровью и через искусственную питательную систему. Блохи питались обработанной кровью в течение 24 часов, после чего регистрировали действие соединения. Инсектицидную активность определяли на основании количества умерших блох, извлеченных из питательной системы.

Соединения 1,1, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,13, 1,14, 1,19, 1,20, 1,21, 1,23, 1,25, 1,26, 1,27, 1,28, 1,29, 1,30, 1,31, 1,32, 1,33, 1,35, 1,47, 1,48, 1,49, 1,50, 1,52, 1,54, 1,57, 1,58, 1,59, 1,60, 1,61, 1,62, 1,68, 1,69, 1,70, 1,76, 1,78, 1,84, 1,86, 1,87, 1,88, 1,89, 1,90, 1,91, 1,92, 1,93, 1,99, 1,102, 1,104, 1,105, 1,106, 1,107, 1,108, 1,109, 1,110, 1,112, 1,113, 1,114, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 и 2,5 показали эффективность более 80% (ЕС80) при 100 ппм.

2. Активность in vitro в отношении Rhipicephalus sanguineus (собачьи клещи)

Чистую взрослую популяцию клещей использовали для размещения в соответственно отформатированную 96-луночную планшету, содержащую тестируемые вещества для оценки антипаразитической активности. Каждое соединение тестировали при серийном разбавлении для того, чтобы определить минимальную эффективную дозу (MED). Клещей оставляли контактировать с тестируемым соединением в течение 10 минут и затем инкубировали при 28°С и относительной влажности 80% в течение 7 дней, в ходе чего наблюдали действие соединения. Акарицидную активность подтверждали, если взрослые клещи погибали.

В этом тесте следующие соединения показали эффективность более 80% (ЕС80) при 640 ппм: 1,1, 1,8, 1,13, 1,14, 1,19, 1,21, 1,23, 1,27, 1,28, 1,29, 1,30, 1,31, 1,32, 1,33, 1,35, 1,47, 1,48, 1,49, 1,58, 1,59, 1,60, 1,62, 1,63, 1,72, 1,75, 1,85, 1,90, 1,104, 1,108, 1,109, 1,112, 2,2, 2,3, 2,4 и 2,5.

3. Активность in vivo в отношении личинок Rhipicephalus sanguineus на монгольских песчанках (Meriones unguiculatus) (применение спрея)

На день 0 песчанок обрабатывали тестируемым соединением в указанной дозе с помощью спрея. На день +1 (+2) животных заражали личинками R.sanguineus. Клещей оставляли на животных до полного насыщения. Через семь дней после инвазии отпавших личинок, наполненных кровью, собирали и регистрировали. Эффективность уничтожения выражали как снижение количества клещей по сравнению с группой, обработанной плацебо, используя формулу Abbot.

В этом тесте следующие соединения показали эффективность более 80% (ЕС80) при дозе, указанной в таблице 3.

Таблица 3
№ соединения Доза, мг/кг Эффективность уничтожения %
1,8 32 80
1,21 32 98
1,28 10 96
1,29 100 92
1,31 32 100
1,32 100 84
1,35 10 82

№ соединения Доза, мг/кг Эффективность уничтожения %
1,48 10 95
1,49 3,2 85
2,4 10 90
2,5 10 90

4. Активность in vivo в отношении личинок Rhipicephalus sanguineus на монгольских песчанках (Meriones unguiculatus) (пероральное применение)

За один день до обработки песчанок заражали личинками R.sanguineus. На день 0, животных обрабатывали перорально катетером тестируемым соединением в указанной дозе. Клещей оставляли на животных до полного насыщения. Через семь дней после инвазии отпавших личинок, наполненных кровью, собирали и регистрировали. Эффективность уничтожения выражали как снижение количества клещей по сравнению с группой, обработанной плацебо, используя формулу Abbot.

В этом тесте следующие соединения показали эффективность более 90% (ЕС90) при 100 мг/кг: 1,28, 1,31, 1,48, 1,49, 1,58, 2,3, 2,4 и 2,5.

5. Активность in vivo в отношении Ctenocephalides felis (кошачьи блохи) на монгольских песчанках (Meriones unguiculatus) (пероральное применение)

На день 0 песчанок обрабатывали перорально катетером тестируемым соединением в указанной дозе. Немедленно после обработки их заражали смешанной взрослой популяцией кошачьих блох. Оценку эффективности осуществляли через 48 ч после инвазии подсчетом количества живых блох, снятых с песчанок. Эффективность выражали по сравнению с группой, обработанной плацебо, используя формулу Abbot.

В этом тесте следующие соединения показали эффективность более 90% (ЕС90) при 100 мг/кг: 1,28, 1,31, 1,48, 1,49, 2,3 и 2,4.


ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Источник поступления информации: Роспатент
Показаны записи 1-10 из 407.
10.01.2013
№216.012.1775

Мутантные антигены gas57 и антитела против gas57

Группа изобретений относится к медицине, в частности, к получению мутантного антигена GAS57, содержащего аминокислотную модификацию в двух или более положениях аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аминокислот D151, Н279 и S617, где указанные положения аминокислот пронумерованы...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471497
Дата охранного документа: 10.01.2013
Показать авторов и правообладателей
10.01.2013
№216.012.18a1

[(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений

Изобретение относится к соединениям в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, выбранных из группы, включающей: (4S,5R)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471797
Дата охранного документа: 10.01.2013
Показать авторов и правообладателей
27.01.2013
№216.012.1ea2

Лечение туберозного склероза

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина для лечения почечной ангимиолипомы, лимфангиолейомиоматоза, субэпендимальной астроцитомы и/или астроцитомы гигантоцитов и фармацевтической композиции на его основе....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002473343
Дата охранного документа: 27.01.2013
Показать авторов и правообладателей
10.02.2013
№216.012.22de

Органические соединения

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает изделие, которое проявляет фармакологическую эффективность не только против бактерий и вирусов, но и против грибов, водорослей и простейших, или эффективность в любом процессе дезинфекции, содержащее носитель и макромер, присоединенный к...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002474428
Дата охранного документа: 10.02.2013
Показать авторов и правообладателей
20.02.2013
№216.012.25f4

Способ получения фармацевтической композиции

Способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что смешивают агонист рецептора S1P - 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с сахарным спиртом, размалывают и/или гранулируют смесь, смешивают размолотую и/или гранулированную смесь...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475236
Дата охранного документа: 20.02.2013
Показать авторов и правообладателей
20.02.2013
№216.012.25f5

Предназначенная для перорального применения фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция, пригодная для перорального введения, содержит агонист рецептора S1P и маннит, причем эта композиция представляет собой твердую дозированную форму. Маннит имеет удельную площадь поверхности одной частицы от 1 до 7 м/г, а агонист рецептора S1P выбирают из...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475237
Дата охранного документа: 20.02.2013
Показать авторов и правообладателей
20.02.2013
№216.012.26f8

Менингококковые полипептиды fhbp

Изобретение относится к области биохимии. Представлен полипептид, состоящий, по существу, из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 23 для вызывания иммунного ответа у млекопитающего против менингококковых бактерий. Представлена нуклеиновая кислота, кодирующая данный полипептид....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475496
Дата охранного документа: 20.02.2013
Показать авторов и правообладателей
10.03.2013
№216.012.2dec

Стабилизированные полипептиды инсулиноподобного фактора роста

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению модифицированных белков IGF-1, и может быть использовано в медицине. Сконструирован полипептид, содержащий человеческий белок-предшественник IGF-1, в котором аминокислоты G1, Р2 и ЕЗ удалены в результате делеции или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477287
Дата охранного документа: 10.03.2013
Показать авторов и правообладателей
10.04.2013
№216.012.3223

Органические соединения

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической комбинации агониста рецептора S1P с сопутствующим агентом для лечения демиелинизационных заболеваний за исключением неврита зрительного нерва. В предложенной фармацевтической комбинации агонистом рецептора S1P является...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478378
Дата охранного документа: 10.04.2013
Показать авторов и правообладателей
10.04.2013
№216.012.3229

Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p

Изобретение относится к применению 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (FTY720) для лечения аутоиммунной болезни или расстройства, где доза FTY720 в течение начального периода 4-х суток составляет 0,5 мг/1 мг/1,5 мг/2 мг...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478384
Дата охранного документа: 10.04.2013
Показать авторов и правообладателей
Показаны записи 1-10 из 229.
10.01.2013
№216.012.1775

Мутантные антигены gas57 и антитела против gas57

Группа изобретений относится к медицине, в частности, к получению мутантного антигена GAS57, содержащего аминокислотную модификацию в двух или более положениях аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аминокислот D151, Н279 и S617, где указанные положения аминокислот пронумерованы...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471497
Дата охранного документа: 10.01.2013
Показать авторов и правообладателей
10.01.2013
№216.012.18a1

[(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений

Изобретение относится к соединениям в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, выбранных из группы, включающей: (4S,5R)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471797
Дата охранного документа: 10.01.2013
Показать авторов и правообладателей
27.01.2013
№216.012.1ea2

Лечение туберозного склероза

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина для лечения почечной ангимиолипомы, лимфангиолейомиоматоза, субэпендимальной астроцитомы и/или астроцитомы гигантоцитов и фармацевтической композиции на его основе....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002473343
Дата охранного документа: 27.01.2013
Показать авторов и правообладателей
10.02.2013
№216.012.22de

Органические соединения

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает изделие, которое проявляет фармакологическую эффективность не только против бактерий и вирусов, но и против грибов, водорослей и простейших, или эффективность в любом процессе дезинфекции, содержащее носитель и макромер, присоединенный к...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002474428
Дата охранного документа: 10.02.2013
Показать авторов и правообладателей
20.02.2013
№216.012.25f4

Способ получения фармацевтической композиции

Способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что смешивают агонист рецептора S1P - 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с сахарным спиртом, размалывают и/или гранулируют смесь, смешивают размолотую и/или гранулированную смесь...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475236
Дата охранного документа: 20.02.2013
Показать авторов и правообладателей
20.02.2013
№216.012.25f5

Предназначенная для перорального применения фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция, пригодная для перорального введения, содержит агонист рецептора S1P и маннит, причем эта композиция представляет собой твердую дозированную форму. Маннит имеет удельную площадь поверхности одной частицы от 1 до 7 м/г, а агонист рецептора S1P выбирают из...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475237
Дата охранного документа: 20.02.2013
Показать авторов и правообладателей
20.02.2013
№216.012.26f8

Менингококковые полипептиды fhbp

Изобретение относится к области биохимии. Представлен полипептид, состоящий, по существу, из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 23 для вызывания иммунного ответа у млекопитающего против менингококковых бактерий. Представлена нуклеиновая кислота, кодирующая данный полипептид....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475496
Дата охранного документа: 20.02.2013
Показать авторов и правообладателей
10.03.2013
№216.012.2dec

Стабилизированные полипептиды инсулиноподобного фактора роста

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению модифицированных белков IGF-1, и может быть использовано в медицине. Сконструирован полипептид, содержащий человеческий белок-предшественник IGF-1, в котором аминокислоты G1, Р2 и ЕЗ удалены в результате делеции или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477287
Дата охранного документа: 10.03.2013
Показать авторов и правообладателей
10.04.2013
№216.012.3223

Органические соединения

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической комбинации агониста рецептора S1P с сопутствующим агентом для лечения демиелинизационных заболеваний за исключением неврита зрительного нерва. В предложенной фармацевтической комбинации агонистом рецептора S1P является...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478378
Дата охранного документа: 10.04.2013
Показать авторов и правообладателей
10.04.2013
№216.012.3229

Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p

Изобретение относится к применению 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (FTY720) для лечения аутоиммунной болезни или расстройства, где доза FTY720 в течение начального периода 4-х суток составляет 0,5 мг/1 мг/1,5 мг/2 мг...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478384
Дата охранного документа: 10.04.2013
Показать авторов и правообладателей
+ добавить свой РИД