Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДОВ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫХ КАРЦИНОМ ГОЛОВЫ И ШЕИ

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к онкологии, и касается прогноза эффективности химиолучевой терапии (ХЛТ) плоскоклеточных карцином головы и шеи.

Известен способ индивидуального прогнозирования исходов лечения у больных местно-распространенными злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны с помощью определения до начала лечения в плазме крови больного содержания малонового диальдегида (МДА): при значении МДА до 5 единиц оптической плотности прогнозируют благоприятный результат лечения, при МДА от 5 до 8 единиц оптической плотности прогнозируют удовлетворительный результат лечения, а при МДА выше 8 единиц оптической плотности прогнозируют неблагоприятный результат лечения [4].

Недостатками данного способа являются:

- неспецифичность способа в отношении методов лечения, применяемых для лечения злокачественных новообразований орофарингеальной зоны, что не позволяет определять тактику лечения больных с указанной локализацией опухолевого процесса.

Новая техническая задача- повышение точности и информативности способа.

Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования эффективности химиолучевой терапии(ХЛТ) плоскокле точных карцином головы и шеи, включающем иммуноферментное исследование уровня ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови, дополнительно определяют размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM, степень дифференцировки опухоли; возраст больного и рассчитывают дискриминантные функций по уравнениям:

Y1=-138,748+X1*15,963+X2*(-4,803)+X3*0,018+X4*2,319+X5*1,188

Y2=-159,545+X1*17,918+X2*(-4,266)+X3*0,028+X4*2,427+X5*1,242,

где

X1 - размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM

Х2 - степень дифференцировки опухоли

Х3 - сывороточный уровень ТИМП-1, нг/мл

Х4 - возраст больного, лет;

Х5 - сывороточный уровень ТИМП-2, нг/мл

при Y1>Y2, то прогнозируют высокую вероятность хорошего исхода ХЛТ, при Y1<Y2 прогнозируют вероятность отсутствия эффекта ХЛТ

Новым в способе прогноза является использование для оценки эффективности ХЛТ математической модели, включающей наиболее информативные показатели, такие как уровень содержания тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови до начала лечения; размер первичной опухоли (Т-критерий по TNM классификации злокачественных опухолей); степень дифференцировки опухоли и возраст больного.

Такой подход к прогнозу эффективности ХЛТ больных злокачественными новообразованиями головы и шеи обусловлен рядом предпосылок:

- продукция опухолью ряда металлопротеиназ связана с формированием механизмов радиорезистентности опухолевой ткани [1, 3];

- высокий уровень экспрессии ТИМП-1 рядом опухолей был связан с плохим ответом на химиотерапию [2].

Способ осуществляют следующим образом. Проводят иммуноферментное исследование сыворотки крови больных, взятой за 1-2 дня до начала лучевой терапии. Сыворотку забирают стандартным способом, хранят при -20°С, не более 10 месяцев. Образцы сыворотки размораживают не более 1 раза для исследования уровня маркеров. Исследование уровня ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови проводят с использованием наборов для твердофазного иммуноферментного анализа на ИФА-анализаторе,. определяют размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM, степень дифференцировки опухоли, возраст больного и рассчитывают дискриминантные функций по уравнениям:

Y1=-138,748+X1*15,963+X2*(-4,803)+X3*0,018+X4*2,319+X5*1,188

Y2=-159,545+X1*17,918+X2*(-4,266)+X3*0,028+X4*2,427+X5*1,242,

где

X1 - размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM

Х2 - степень дифференцировки опухоли

Х3 - сывороточный уровень ТИМП-1, нг/мл

Х4 - возраст больного, лет;

Х5 - сывороточный уровень ТИМП-2, нг/мл

при Y1>Y2, то прогнозируют высокую вероятность хорошего исхода ХЛТ, при Y1<Y2 прогнозируют вероятность отсутствия эффекта ХЛТ

Предлагаемый способ основан на результатах анализа клинических исследований.

В исследуемую группу вошли 31 пациент в возрасте от 35 до 68 лет (средний возраст составил 53,5±1,3 года) с T2-4N0-2M0 стадиями заболевания, находившихся на лечении в отделении опухолей головы и шеи НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с подтвержденными злокачественными новообразованиями гортани, глотки и дна полости рта: морфологически у всех пациентов регистрировался плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Все пациенты получили ХЛТ в качестве самостоятельного метода лечения. ХЛТ проводилось с использованием 2 схем: первая схема (21 больной ПКГШ) включала 2 курса химиотерапии (XT) по схеме паклитаксел 175 мг/м2/ карбоплатин - AUC-6, с интервалом 3-4 недели. Затем больным проводилась ЛТ. Согласно второй схеме (10 больных ПКГШ) больным проводилось ЛТ в стандартном режиме в сочетании с 2-мя курсами XT по схеме: паклитаксел 175 мг/м2/ карбоплатин - AUC-6, интервал между курсами 4 недели. Результаты ХЛТ оценивались по стандартным методикам и определялись, как полный эффект, частичный эффект, стабилизация или прогрессирование опухолевого процесса. Учитывая, что в эксперименте приняли участие пациенты, получавшие ХЛТ по двум протоколам, в работе была проанализирована связь фонового содержания ингибиторов в сыворотке крови и методов лечения, а так же проанализирована эффективность ХЛТ от метода лечения, достоверных различий в сравниваемых группах получено не было, что позволило в дальнейшей работе объединить больных, получавших различные варианты ХЛТ в одну исследовательскую группу.

В процессе наблюдения за исследуемой группой пациентов полный эффект от ХЛТ (регрессия опухоли 100%) регистрировался у 8 больных, в 12 случаях наблюдалась частичная регрессия опухоли, отсутствие эффекта от ХЛТ наблюдалось у 11 пациентов со злокачественными новообразованиями в области головы и шеи.

Проведен дискриминантый анализ, результатом которого явилась модель, представленная двумя линейными дискриминантными функциями:

Y1=-138,748+X1*15,963+X2*(-4,803)+X3*0,018+X4*2,319+X5*1,188

Y2=-159,545+X1*17,918+X2*(-4,266)+X3*0,028+X4*2,427+X5*1,242, где X1 - размер первичной опухоли согласно международной классификации TNM; X2 - степень дифференцировки опухоли; Х3 - сывороточный уровень ТИМП-1, нг/мл; Х4 - возраст больного, лет; Х5 - сывороточный уровень ТИМП-2, нг/мл.

Чувствительность и специфичность полученной дискриминантной модели составила, соответственно, 85% и 63%, диагностическая точность - 77%. При Y1>Y2 констатировали наличие высокой вероятности хорошего эффекта ХЛТ, при Y1<Y2 констатировали наличие высокого риска отсутствия эффекта ХЛТ.

Клинические примеры:

Пример 1. Больной Н., 60 лет, поступил в отделение ОГШ НИИ онкологии в марте 2006 г. с жалобами на осиплость и боли в горле. Считает себя больным в течение года, диагноз верифицирован в ОКБ. Диагноз: Рак гортани T3N0M0. Гистология: высокодифференцированный ороговевающий плоскоклеточный рак. До лечения пациенту брали кровь с целью определить уровень ТИМП-1 и ТИМП-2 для прогнозирования химиолучевого лечения. С учетом данных показателей (ТИМП-1=188,50 нг/мл (Х3) и ТИМП-2=88,70 нг/мл (Х5), а также размера первичной опухоли (X1=3), степени дифференцировки опухоли (высокая) (Х2=2) и возраста (60 лет) (Х4=60), рассчитывались дискриминантные функции:

Y1=-138,748+3*15,963+2*(-4,803)+188,5*0,018+60*2,319+88,695*1,188=122,0996

Y2=-159,545+3*17,918+2*(-4,266)+188,5*0,028+60*2,427+88,695*1,242=119,4554

Так как Y1>Y2, то данный пациент классифицируется в 1-ую группу (с предполагаемым хорошим эффектом химиолучевого лечения). Ориентируясь на благоприятный прогноз больному проводилось химиолучевое лечение по вышеописанной схеме. На дозе 40 Гр эффективность лечения оценена как полная регрессия. Лучевая терапия продолжена до СОД 66 изоГр. Больной был выписан в удовлетворительном состоянии, наблюдается в настоящее, общий срок динамического наблюдения составил 25 месяцев.

Пример 2. Больной Г., 65 лет, поступил в отделение ОГШ НИИО в марте 2008 г. с жалобами на язвенные образования на боковой поверхности языка. Болен с лета 2007 г. Диагноз: Рак языка T2NOMO. Гистология: плоскоклеточный рак, с низкой степенью дифференцировки. До лечения пациенту брали кровь с целью определить уровень ТИМП-1 и ТИМП-2 для прогнозирования химиолучевого лечения. С учетом данных показателей (ТИМП-1=212,28 нг/мл (Х3) и ТИМП-2=106,84 нг/мл (Х5), а также размера первичной опухоли (X1=2), степени дифференцировки опухоли (низкая) (Х2=4) и возраста (65 лет) (Х4=65), рассчитывались дискриминантные функции:

Y1=-138,748+2*15,963+4*(-4,803)+212,28*0,018+65*2,319++106,84*1,188=155,448

Y2=-159,545+2*17,918+4*(-4,266)+212,28*0,028+65*2,427+106,84*1,242=155,6211

Так как Y1<Y2, то данный пациент классифицируется во 2-ую группу с предполагаемым плохим эффектом химиолучевого лечения. Несмотря на плохой прогноз в соответствии с протоколом больному проведена ХЛТ по вышеприведенной схеме. На дозе 40 изоГр. оценен эффект как стабилизация процесса. Эффективность лечения расценена как «плохой эффект». Вторым этапом больному выполнено оперативное вмешательство. Больной выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендацией наблюдаться по месту жительства.

Таким образом, полученные результаты позволяют в значительной степени подойти к решению проблемы индивидуального прогнозирования ответа опухоли на проводимое химиолучевое лечение у больных ПКГШ. Полученная дискриминантная модель может быть рекомендована для прогноза исходов ХЛТ у больных ПКГШ. Созданная математическая модель служит методом, который с достаточно высокой вероятностью прогнозируют эффективность данного вида лечения у больных ПКГШ и диктуют необходимость планирования специфической терапии.

Список литературы

1. Itasaka S., Komaki R., Herbst R.S. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007. - Vol.67(3). - P.870-878.

2. Schrohl AS, Meijer-van Gelder ME, Holten-Andersen MN, Christensen IJ, Look MP, Mouridsen HT, Briinner N, Foekens JA. Primary tumor levels of tissue inhibitor of metalloproteinases-1 are predictive of resistance to chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2006 Dec 1;12(23):7054-8

3. Tamatani Т., Azuma M., Ashida Y. et al. // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol.108(6). - P.912-921.

4. Щербатюк Т.Г., Масленникова А.В., Лазарева В.А., Давыденко Д.В. Способ индивидуального прогнозирования исходов лечения у больных местно-распространенными злокачественными опухолями орофарингеальной зоны. Патента №2371724 РФ на изобретение (заявка №2008112741/14, зарегистрирован в Государственном реестре 03.04.2008 МПК G01N 33/52 (2006.01) А61В 10/00 (2006.01)