ПРИМЕНЕНИЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА S1P В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

Настоящее изобретение относится к применению агониста рецептора S1P для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения глазных заболеваний.

Глазные заболевания, подлежащие лечению по настоящему изобретению, обычно включают глазные заболевания или нарушения, которые прямо или косвенно связаны с дегенерацией клеток сетчатки или роговицы, прежде всего с апоптозом. Глазные заболевания, как указано в данном контексте, включают в основном ишемическую ретинопатию, ишемическую невропатию переднего зрительного нерва, все формы неврита зрительного нерва, возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), сухая форма (сухая AMD) и мокнущая форма (мокнущая AMD), диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна (DME), пролиферативную диабетическую ретинопатию (PDR), кистозный отек желтого пятна (СМЕ), отслоение сетчатки, пигментный ретинит (RP), синдром Штаргардта, детскую дегенерацию желтого пятна (болезнь Беста), врожденный амавроз Лебера и другую наследственную дегенерацию сетчатки, патологическую миопию, ретролетальную фиброплазию, наследственную невропатию зрительного нерва Лебера, последствия пересадки роговицы или рефрактивной операции на роговице, сухой кератоконъюнктивит (KCS) или сухой кератит и герпетический кератит.

Указанные глазные заболевания предпочтительно выбирают из группы, включающей; сухую AMD, мокнущую AMD, диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна (DME), пролиферативную диабетическую ретинопатию (PDR), пигментный ретинит (RP) и сухой кератоконъюнктивит (KCS), более предпочтительно указанные глазные заболевания выбирают из группы, включающей: сухую AMD, мокнущую AMD, DME и PDR.

Предпочтительно указанное глазное заболевание означает также PDR.

Предпочтительно указанное глазное заболевание означает также DME.

Предпочтительно указанное глазное заболевание означает также сухой кератоконъюнктивит (KCS).

Наиболее предпочтительно указанное глазное заболевание выбирают из сухой AMD и мокнущей AMD.

В настоящем описании термины «лечение» или «лечить» относятся к профилактическому лечению и к целебному действию или к действию, ослабляющему интенсивность заболевания, включая лечение пациентов группы риска, предрасположенных к данному заболеванию или предположительно относящихся к группе риска, а также лечение страдающих от заболевания пациентов или пациентов, которым установлен соответствующий диагноз.

Агонистами рецепторов S1P называются соединения, которые оказывают агонистическое действие на один или более рецепторов фосфата сфингозина-1, такие как S1P1-S1P8. Связывание агониста с рецептором S1P может привести, например, к диссоциации внеклеточных гетеротримерных G-белков с образованием Gα-ГТФ и Gβγ-ГТФ, и/или к увеличению степени фосфорилирования связанного с агонистом рецептора и активации последующих путей передачи сигнала/киназ.

Агонисты рецептора S1P обычно являются аналогами сфингозина, такими как 2-замещенный 2-аминопропан-1,3-диол или производные 2-аминопропанола, например, соединение, содержащее группу формулы Х

где Z означает Н, C_1-С₆алкил, С_2-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, фенил, фенил, замещенный группой ОН, C₁-С₆алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₃-С₈циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН, или CH₂-R_4z. где R_4z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а)

где Z₁ означает простую связь или О, предпочтительно О,

каждый из R_5z и R_6z независимо означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена,

R_1z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а), а каждый из R_2z и R_3z независимо означает Н, С₁-С₄алкил или ацил.

Группа формулы Х означает функциональную группу, присоединенную в качестве концевой группы к основному фрагменту, который является гидрофильным или липофильным и включает в состав молекулы один или более алифатических, алициклических, ароматических и/или гетероциклических остатков, при этом образуется молекула, где по крайней мере одна из групп Z и R_1z означает или включает остаток формулы (а), которая действует в качестве агониста в отношении одного или более рецепторов сфингозин-1 -фосфата.

Примеры предпочтительных агонистов рецептора S1P включают, например,

- соединения, заявленные в ЕР 627406 А1, например, соединение формулы I

где R₁ означает С₁₂-С₂₂алкил с прямой или разветвленной цепью, которая содержит в своем составе химическую связь или гетероатом, которые выбирают из двойной связи, тройной связи, О, S, NR₆, где R₆ означает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил и карбонил, и/или

которая содержит в качестве заместителя группу алкокси, алкенилокси, алкинилокси, аралкилокси, ацил, алкиламино, алкилтио, ациламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, ацилокси, алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксиимино, гидрокси или карбокси, или

R₁ означает

фенилалкил, где алкил включает прямую или разветвленную цепь, содержащую от 6 до 20 атомов углерода, или

фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 30 атомов углерода, причем указанный фенилалкил является замещенным радикалами, выбранными из группы, включающей

- С₆-С₂₀алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном,

- С₆-С₂₀алкокси с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном,

- С₆-С₂₀алкенилокси с прямой или разветвленной цепью,

- фенилалкокси, галогенфенилалкокси, фенилалкоксиалкил, феноксиалкокси или феноксиалкил,

- циклоалкилалкил, замещенный C₆-С₂₀алкилом,

- гетероарилалкил, замещенный С₆-С₂₀алкилом,

- гетероциклический С₆-С₂₀алкил или

- гетероциклический алкил, замещенный С₃-С₂₀алкилом,

и где

алкил содержит в углеродной цепи химическую связь или гетероатом, которые выбирают из двойной связи, тройной связи. О, S, сульфинил, сульфонил, или NR₆, где R₆ имеет значения, указанные выше, и

содержит в качестве заместителя алкокси, алкенилокси, алкинилокси, аралкилокси, ацил, алкиламино, алкилтио, ациламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, ацилокси, алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, а

каждый R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо означает Н, С₁-С₄алкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, заявленные в ЕР 1002792 А1, например, соединение формулы

где m равно 1-9, а каждый R'₂, R'₃, R'₄ и R'₅ независимо означает Н, алкил или ацил,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, заявленные в ЕР0778263 А1, например, соединение формулы

где W означает Н, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил, незамещенный или ОН-замещенный фенил, R”₄O(CH₂)_n, или C₁-С₆алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₃-С₈циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН,

Х означает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью,

содержащий p атомов углерода, или незамещенный или замещенный алкокси с прямой цепью, содержащий (р-1) атомов углерода, например, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₆алкил, ОН, С₁-С₆алкокси, ацилокси, амино, C₁-С₆алкиламино, ациламино, оксо, галоген(С₁-С₆)алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₆алкил, ОН, C₁-С₆алкокси, ацил, ацилокси, амино, C₁-С₆алкиламино, ациламино, галоген(С₁-С₆)алкил и галоген,

Y означает Н, C₁-С₆алкил, ОН, C₁-С₆алкокси, ацил, ацилокси, амино, С₁-С₆алкиламино, ациламино, галоген(С₁-С₆)алкил или галоген,

Z₂ означает простую связь или алкилен с прямой цепью, содержащий q атомов углерода, каждый p и q независимо друг от друга равен целому числу от 1 до 20, при условии, что 6≤p+q≤23, m' равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3, каждый R”₁, R”₂, R”₃ и R”₄ независимо означает Н, С₁-С₄алкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, заявленные в WO 02/18395, например, соединение формулы IVa или IVb

или

где Х_а означает О, S, NR_1s или группу -(СН₂)_na- незамещенную или замещенную 1-4 атомами галогена, Па равно 1 или 2, R_1s означает Н или С₁-С₄алкил, незамещенный или замещенный галогеном, R_1a означает Н, ОН, С₁-С₄алкил или O(С₁-С₄)алкил, незамещенный или замещенный 1-3 атомами галогена, R_1b означает Н, ОН или С₁-С₄алкил, незамещенный или замещенный галогеном, каждый R_2a независимо выбирают из Н или С₁-С₄алкила, незамещенного или замещенного галогеном, Р_3а означает Н, ОН, галоген или O(С₁-С₄)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, а P_3b означает Н, ОН, галоген, С₁-С₄алкил, незамещенный или замещенный группой гидрокси, или O(C₁-С₄)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, Y_a означает -СН₂-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -С(=NOH)-, О или S, a R_4a означает С₄-С₁₄алкил или C₄-С₁₄алкенил,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

соединения, заявленные в WO 02/076995, например, соединение формулы V

где

m_c равно 1, 2 или 3,

X_c означает О или простую связь,

R_1c означает Н, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный группами ОН, ацил, галоген, С₃-С₁₀циклоалкил, фенил или гидроксифенилен; или означает С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил или фенил, необязательно замещенный группой ОН, R_2c означает

где R_5c означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, а R_6c означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном,

каждый R_3c и R_4c независимо означает Н, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, или ацил, а

R_c означает С₁₃-С₂₀алкил, который необязательно содержит в цепи атом кислорода и который необязательно замещен группой нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, или остаток формулы (а)

где R_7c означает Н, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, a R_8c означает замещенный С₁-С₂₀алканоил, фенил(С₁-С₁₄)алкил, где С₁-С₁₄алкил необязательно замещен галогеном или группой ОН; означает циклоалкил(С₁-С₁₄)алкокси или фенил(С₁-С₁₄)алкокси, где циклоалкил или фенил необязательно замещен группами галоген, С₁-С₄алкил и/или С₁-С₄алкокси, фенил(С₁-С₁₄)алкокси(С₁-С₁₄)алкил, фенокси(С₁-С₁₄)алкокси или фенокси(С₁-С₁₄)алкил,

R_c означает также остаток формулы (а), где R_8c означает С₁-С₁₄алкокси, если R_1c означает С₁-С₄алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил,

или соединение формулы VI

где

n_x равно 2, 3 или 4,

R_1x означает H, С₁-С₆алкил, необязательно замещенный группами ОН, ацил, галоген, циклоалкил, фенил или гидроксифенилен; означает С₂-С₆алкенил, С₃-С₆алкинил или фенил, необязательно замещенный группой ОН,

R_2x означает Н, С₁-С₄алкил или ацил,

каждый R_3x и R_4x независимо означает Н, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группой галоген или ацил,

R_5x означает Н, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, а

R_6x означает C₁-С₂₀алканоил, замещенный группой циклоалкил; означает циклоалкил(С₁-С₁₄)алкокси, где циклоалкил необязательно замещен группами галоген, С₁-С₄алкил и/или С₁-С₄алкокси; означает фенил(С₁-С₁₄)алкокси, где фенил необязательно замещен группами галоген, С₁-С₄алкил и/или С₁-С₄алкокси,

R_6x означает также С₄-С₁₄алкокси, если R_1x означает С₂-С₄алкил, замещенный группой ОН, или пентилокси или гексилокси, если R_1x означает С₁-С₄алкил,

при условии, что P_6x не означает фенилбутиленокси, если R₅x означает Н или R_1x означает метил,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, заявленные в WO 02/06268 A1, например, соединение формулы VII

где каждый R_1d и R_2d независимо означает Н или аминозащитную группу, R_3d означает водород, гидроксизащитную группу или остаток формулы

R_4d означает (низш.)алкил,

n_d равно целому числу 1-6,

X_d означает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-СН₂- (где D означает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы а, указанной ниже,

Y_d означает простую связь, С₁-С₁₀алкилен, С₁-С₁₀алкилен, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b, С₁-С₁₀алкилен, содержащий в середине или в концевом фрагменте углеродной цепи атомы О или S, или C₁-С₁₀алкилен, содержащий в середине или в концевом фрагменте углеродной цепи атомы О или S, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b,

R_5d означает водород, циклоалкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b, арил, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b, или гетероцикл, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b,

каждый R_8d и R_7d независимо означает Н или заместитель, выбранный из группы а,

каждый R_8d и R_9d независимо означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном,

«группа а» включает галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил,

(низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидрокси, (низш.)алифатический ацил, амино, моно(низш.)алкиламино, ди(низш.)алкиламино, (низш.)алифатический ациламино, циано или нитро, а

«группа b» включает циклоалкил, арил, гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы а,

при условии, что если R_5d означает водород, то Y_d означает простую связь или C₁-С₁₀алкилен с прямой цепью,

или их фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,

- соединения, заявленные в JP-14316985 (JP 2002316985), например, соединение формулы VIII

где R_1e, R_2e, R_3e, R_4e, R_5e, R_6e, R_7e, n_e, X_e и Y_e имеют значения, указанные в JP-14316985,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат или сложный эфир,

- соединения, заявленные в WO 03/29184 и WO 03/29205, например, соединения формулы IX

где X_f означает О или S, a R_1f, R_2f, R_3f и n_f имеют значения, как заявлено в WO 03/29184 и WO 03/29205, каждый R_4f и R_5f независимо означает Н или остаток формулы

где каждый R_8f и R_9f независимо означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном,

например, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, заявленные в WO 03/062252 A1, например, соединение формулы X'

где

Ar означает фенил или нафтил, каждый m_g и n_g независимо равен 0 или 1, А выбирают из группы, включающей СООН, РО₃Н₂, PO₂H, SO₃H, PO(C₁-С₃алкил)ОН и 1Н-тетразол-5-ил, каждый R_1g и R_2g независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, R_3g означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном или группой ОН, каждый R_4g независимо означает галоген или необязательно галоген(С₁-С₄)алкил или галоген(С₁-С₃)алкокси, а каждый R_g и М имеет одно из значений, указанных для соединений В и С, соответственно, в WO 03/062252 А1,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, заявленные в WO 03/062248 A2, например, соединение формулы XI

где Ar означает фенил или нафтил, n равно 2, 3 или 4, А означает СООН, 1Н-тетразол-5-ил, РО₃Н₂, РО₂Н₂, -SO₃H или PO(R_5h)OH, где R_5h выбирают из группы, включающей С₁-С₄алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, фенил, -СО-(С₁-С₃)алкокси и -СН(ОН)-фенил, где указанный фенил или фенильная группа необязательно является замещенной, каждый R_1h и R_2h независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или необязательно галоген(С₁-С₆)алкил или галогенфенил, P_3h означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном и/или группой ОН, каждый R_4h независимо означает галоген, ОН, СООН, С₁-С₄алкил, S(O)_{0,1 или 2} (С₁-С₃)алкил, С₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкокси, арил или аралкокси, где алкильные группы необязательно замещены 1-3 атомами галогена, а каждый R_g и М имеет одно из значений, указанных для соединений В и С, соответственно, в WO 03/062248 A2,

- соединения, заявленные в WO 04/026817 А, например, соединения формулы XII

где R_1j означает галоген, тригалогенметил, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкилсульфинил, С₁-С₄алкилсульфонил, аралкил, необязательно замещенный фенокси или аралкилокси,

R_2j означает Н, галоген, тригалогенметил, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, аралкил или аралкилокси,

R_3j означает Н, галоген, CF₃, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио или бензилокси,

R_4j означает Н, С₁-С₄алкил, фенил, необязательно замещенный бензил или бензоил, или алифатический (низш.)С₁-С₅ацил,

R_5j означает Н, моногалогенметил, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксиметил, С₁-С₄алкилтиометил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, аралкил, С₂-С₄алкенил или -алкинил,

каждый R_6j и R_7j, независимо означает Н или С₁-С₄алкил, или R_7j также означает остаток формулы

где каждый R_8j, и R_9j независимо означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном,

X_j означает О, S, SO или SO₂, а

n_j равно целому числу от 1 до 4, например, 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутан-1-ол или 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол,

- соединения, заявленные в WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например, соединения формулы XIIIa или XIIIb

где

A_k означает COOR_5k OPO(OR_5k)₂, PO(OR_5k)₂, SO₂OR_5k, POR_5kOR_5k или 1H-тетразол-5-ил, R_5k означает Н или C₁-С₆алкил,

W_k означает химическую связь, С₁-С₃алкилен или С₂-С₃алкенилен,

Y_k означает С₆-С₁₀арил или С₃-С₉ гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, NO₂, С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси; означает галоген(С₁-С₆)алкил и галоген(С₁-С₆)алкокси,

Z_k означает гетероциклическую группу, указанную в WO 04/103306 A, например, азетидин,

R_1k означает С₆-С₁₀арил или С₃-С₉гетероарил, необязательно замещенный группой C₁-С₆алкил, С₆-С₁₀арил, С₆-С₁₀арил(С₁-С₄)алкил, С₃-С₉ гетероарил, С₃-С₉ гетероарил(С₁-С₄)алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкил(С₁-С₄)алкил, С₃-С₈гетероциклоалкил или С₃-С₈гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкил, причем любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в составе

R_1k замещен 1-5 группами, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси и галоген(С₁-С₆)алкил или галоген(С₁-С₆)алкокси,

R_2k означает И, C₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, галоген(С₂-С₆)алкенил или галоген(С₂-С₆)алкинил, а

каждый R_3k или R_4k независимо означает Н, галоген, ОН, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси или галоген(С₁-С₆)алкил или галоген(С₁-С₆)алкокси,

и их N-оксиды или пролекарства,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

В другом варианте осуществления изобретения агонистом рецептора S1P, предназначенным для применения по изобретению, является селективный рецептор S1P1, например, соединение, которое характеризуется по крайней мере в 20 раз более высокой селективностью в отношении рецептора S1P1 по сравнению с рецептором S1P3, например, в 100, 500, 1000 или 2000 раз более высокой селективностью, причем указанную селективность определяют по соотношению ЕС₅₀ для рецептора S1P1 и ЕС₅₀ для рецептора S1P3, которые рассчитывают по данным анализа связывания с ³⁵S-ГТФγS. Указанное соединение характеризуется величиной ЕС50 для связывания с рецептором S1P1, равной 100 нМ или менее по данным анализа связывания с 35S-ГТФγS. Типичные агонисты рецептора S1P1 включают, например, соединения, перечисленные в заявке WO 03/061567, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, например, соединение формулы XIV или XV

или

Следует понимать, что если соединения формул I-XV содержит один или более асимметрических центров в молекуле, то в настоящее изобретение включены также различные их оптические изомеры, а также рацематы, диастереоизомеры и их смеси. Если асимметрический атом углерода в соединениях формулы III или IVb содержит аминогруппу, то указанный атом углерода предпочтительно находится в R-конфигурации.

Соединения указанных выше формул существуют в свободной форме или в форме соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений указанных выше формул включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат или соответственно, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, и соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Соединения и соли по настоящему изобретению включают гидраты и сольваты.

Указанный выше ацил означает остаток R_y-CO-, где R_y означает С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, фенил или фенил(С₁-С₄)алкил. Если не указано иное, алкил, алкокси, алкенил или алкинил включают прямую или разветвленную цепь.

Если соединения формулы I содержат замещенную углеводородную цепь R₁, то заместители предпочтительно включают галоген, нитро, амино, гидрокси или карбокси. Если углеводородная цепь прервана необязательно замещенным фениленом, то углеводородная цепь предпочтительно является незамещенной. Замещенный фенилен включает заместители, предпочтительно галоген, нитро, амино, метокси, гидрокси или карбокси.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R₁ означает С₁₃-С₂₀алкил, необязательно замещенный группами нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и более предпочтительно соединения, в которых R₁ означает фенилалкил, замещенный группой С₆-С₁₄алкил, необязательно замещенной галогеном, а алкильная группа означает С₁-С₆алкил, необязательно замещенный группой гидрокси. Более предпочтительно R₁ означает фенилС₁-С₆алкил, замещенный в фенильном цикле прямой или разветвленной, предпочтительно прямой С₆-С₁₄алкильной цепью. С₆-С₁₄алкил находится в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении.

Предпочтительно каждый R₂-R₅ означает Н.

Предпочтительное соединение формулы I означает 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Прежде всего предпочтительным агонистом рецептора S1P формулы I является FTY720, то есть 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение А), например, в форме гидрохлорида:

Предпочтительным соединением формулы II является соединение, в котором R'₂-R'5 означают водород, a m равно 4, то есть 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение В), например, в форме гидрохлорида.

Предпочтительным соединением формулы III является соединение, в котором W означает СН₃, каждый R”₁-R”₃ означает Н, Z₂ означает этилен, Х означает гептилокси и Y означает водород, то есть 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение С), например, в форме гидрохлорида. Прежде всего предпочтителен R-энантиомер.

Предпочтительным соединением формулы IVa является фосфат FTY720 (R_2a означает Н, R_3a означает ОН, Х_а означает О, R_1a и R_1b означают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVb фосфат соединения С (R_2a означает Н, R_3b означает ОН, Х_а означает О, R_1a и R_1b означают ОН, Y_a означает О и R_4a означает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения В.

Предпочтительным соединением формулы V является моно[(Р)-2-амино-2-метил-4-(4-пентилоксифенил)бутиловый]эфир фосфорной кислоты.

Предпочтительным соединением формулы VIII является (2К)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.

Предпочтительным соединением формулы IX является соединение, в котором X_f означает S или О, R_1f означает бензилокси, R_2f, R_4f и R_5fj каждый означает Н, R_3f означает Cl и n_f равен 2.

Предпочтительным соединением формулы XII является соединение, в котором X_j означает S или О, R_1j означает бензилокси, R_2j, R_4j, R_6j и R_7j каждый означает Н, R_3j означает Cl, R_5j означает гидроксиэтил или гидроксипропил, a n_j равно 2.

Аффинность связывания агонистов рецептора S1P с индивидуальными рецепторами S1P человека определяли с использованием следующих методов анализа.

Временная трансфекция клеток НЕК293 рецепторами S1P человека

Рецепторы EDG и G_i белки клонировали и смешивали равные количества четырех кДНК для рецептора EDG, G_i-α, G_i-β and G_i-γ и использовали для трансфекции монослоев клеток НЕК293 методом осаждения фосфатом кальция (М.Wigler и др.. Cell. 11;223 и (1977), DS Im и др., Mol. Pharmacol. 57;753 (2000). Смесь ДНК, содержащую 25 мкг ДНК и 0,25 М CaCl₂, добавляли в буферный раствор HEPES, содержащий 2 мМ Na₂HPO₄. Субконфлуентные монослои клеток НЕК293 добавляли 25 мМ раствор хлороквина и затем осадок ДНК добавляли в клетки. Через 4 ч монослои промывали фосфатно-солевым буферным раствором и добавляли среду (90% модифицированная незаменимая среда Дубелько (DMEM) и F-12, 1:1+10% эмбриональная телячья сыворотка). Клетки собирали через 48-72 ч после добавления ДНК в буферном растворе НМЕ (20 мМ HEPES, 5 мМ MgCl₂, 1 мМ EDTA, рН 7,4), содержащем 10% сахарозу, на ледяной бане и разрушали в гомогенизатореОоипсе. После центрифугирования при 800×g супернатант разбавляли буферным раствором НМЕ в отсутствии сахарозы и центрифугировали при 100000×g в течение 1 ч. Полученный осадок снова гомогенизировали и центрифугировали в течение еще 1 ч при 100000×g. Осадок неочищенной мембранной фракции снова суспендировали в буферном растворе НМЕ, содержащем сахарозу, разделяли на аликвотные части и быстро замораживали погружением в жидкий азот, Мембранную фракцию хранили при -70°С. Концентрацию белка определяли спектрофотометрическим методом Бредфорда.

Анализ связывания с ГТФγS с использованием мембранных фракций рецептор S1P/HEK293

Анализ связывания с ГТФγS проводили, как описано в статье D.S. Im и др., Mol. Pharmacol. 57:753 (2000). Опосредованное лигандом связывание ГТФγS с G-белками определяли в буферном растворе для связывания ГТФ (50 мМ HEPES, 100 мМ Nad, 10 мМ MgCl2, рН 7,5) с использованием 25 мкг мембранной фракции, выделенной из временно трансфектированных клеток НЕК293, В мембранную фракцию добавляли лиганд в присутствии 10 мкМ ГДФ и 0,1 нМ [³⁵S]ГТФγS (1200 Ки/ммоль) и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Связанный ГТФγS отделяли от несвязанного на сборщике клеток Brandel (Gaitherburg, MD) и радиоактивность измеряли на жидкостном стинциляционном счетчике.

Соединения формулы А описаны, например, в заявках WO 94/09010, WO 95/16691, WO 96/41807, USP 5362718 или WO 99/15530, включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Их можно получить по известным методикам или аналогичным способом, как описано в указанных заявках.

Серия дополнительных вариантов осуществления изобретения включает следующие объекты:

1.1. Способ лечения офтальмологического заболевания, который заключается в том, что страдающему от заболевания субъекту вводят терапевтически эффективное количество агониста рецептора S1P.

Предпочтительным агонистом рецептора S1P является соединение А, В или С, (2К)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол, или соединение формулы IX, где X_f означает S или О, R_1f означает бензилокси, R_2f, R_4f и R_3fj каждый означает Н, R_3f означает Cl и n_f равно 2.

Термин «введение», использованный в данном контексте, означает пероральное, ректальное, парентеральное и местное введение. Наиболее предпочтительным способом введения является местное введение.

Эффективность при лечении указанных офтальмологических заболеваний оценивали, например, с использованием следующих моделей,

1) Генетические модели животных с дегенерацией сетчатки, например, мыши rd (как описано в статье Li и др.. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2981-2989 (2001), мыши с дефицитом Rpe65 (Van Hooser и др., PNAS 97: 8623-8628 (2000)), крысы RCS (Faktorovich и др.. Nature 347:83-86 (1990)), мыши rds (Ali и др.. Nature Genetics 25: 306-310 (2000)), собаки rcdl (Suber и др., PNAS 90: 3968-3972(1993)).

2) Экспериментальная дегенерация сетчатки, индуцированная следующими факторами:

- облучение светом мышей (Wenzel и др., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 42:1653-1659 (2001)) или крыс (Faktorovich и др., J. Neurosci: 12:3554-3567 (1992)),

- введение N-метил-N-нитрозомочевины (Kiuchi и др., Exp.Eye Res. 74; 383-392 (2002)) или иодата натрия (Sorsby & Harding, Vision Res. 2:139-148 (1962)).

3) Экспериментальная модель повреждения оптического нерва (ON)

- разрушение ON у мышей (Levkovitch-Verbin и др., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41:4169-4174 (2000)) и у крыс (Yoles и Schwartz, Exp. Neurol. 153:1-7 (1998)),

- поперечный надрез ON у крыс (как описано в статье Martin и др.. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43: 2236-2243 (2002), Solomon и др. J. Neurosci. Methods 70:21-25 (1996)),

- экспериментальная временная (острая) ишемия сетчатки у крыс после перевязки глазного сосуда (как описано в статье Lafuente и др., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:2074-2084 (2001)) или катетеризация передней камеры глазного яблока (Buchi и др., Ophthalmologica 203:138-147 (1991)),

- внутриглазная инъекция эндотелина-1 крысам (Stokely и др., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43: 3223-3230 (2002)) или кроликам (Takei и др.., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 231:476-481 (1993)).

Фармацевтические композиции по изобретению включают, например, в случае форм для энтерального или парентерального введения, от приблизительно 5% до приблизительно 90%, предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 80% активного ингредиента. Фармацевтические композиции по изобретению получают, например, в случае форм для энтерального или парентерального введения в виде стандартных лекарственных форм, таких как драже, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Их получают известным способом, например, стандартным смешиванием, гранулированием, нанесением покрытия, растворением или лиофилизацией. Например, фармацевтические композиции для перорального введения получают при смешивании активного ингредиента с твердыми носителями, при необходимости при гранулировании полученной смеси и переработке смеси или гранул при необходимости после добавления соответствующих эксципиентов в ядра таблеток или драже.

Пригодными носителями являются прежде всего наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмальные пасты, полученные, например, из кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и при необходимости дезинтегрирующие агенты, такие как указанные выше крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соли, например, альгинат натрия. Эксципиентами прежде всего являются агенты, повышающие текучесть, кондиционеры текучести и замасливатели, например, кремниевая кислота, стеариновая кислота или их соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже покрывают пригодной, необязательно энтеросолюбильной оболочкой, при этом используют концентрированные растворы Сахаров, включающие аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для нанесения покрытий в пригодных органических растворителей или смесях растворителей, или для нанесения энтеросолюбильных оболочек используют растворы пригодных препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В покрытия таблеток или драже можно также добавлять красители или пигменты с целью идентификации различных лекарственных форм и различных доз активного ингредиента.

К другим пероральным фармацевтическим композициям относятся твердые желатиновые капсулы, а также мягкие запечатанные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые желатиновые капсулы могут включать активный ингредиент в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или глидантами, такими как тальк или стеарат магния, и при необходимости со стабилизаторами. В случае мягких желатиновых капсул активный ингредиент предпочтительно растворяют или суспендируют в пригодных жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, и при необходимости добавляют также стабилизаторы.

Пригодными ректальными фармацевтическими композициями являются суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента с материалом основы для суппозиториев. Пригодные материалы основы для суппозиториев включают, например, природные или синтетические триглицериды, углеводороды парафинового ряда, полиэтиленгликоли или высшие спирты. Можно использовать желатиновые ректальные капсулы, включающие комбинацию активного ингредиента с материалом основы. Пригодные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли и углеводороды парафинового ряда.

Для парентерального введения вливанием и/или инъекцией можно использовать водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например, в форме водорастворимой соли, а также суспензии активного ингредиента, при этом можно использовать пригодные липофильные растворители или носители, такие как жирные масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды, или водные суспензии, включающие повышающие вязкость агенты, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран, и необязательно стабилизаторы.

Соединения можно также вводять местным способом в глаз или окологлазную область, например, в виде глазных капель, глазных суспензий или мазей, в виде субконьюктивальных, перибульбарных, ретробульбарных или внутривитреальных инъкций, причем указанные соединения можно использовать в устройствах для замедленной доставки, таких как коньюктивальные микрокамеры, микросферы или другие устройства для замедленной доставки в периокулярную или внутриглазную область.

Доза активного ингредиента зависит от вида теплокровного животного, возраста и индивидуального состояния, а также от способа введения. Обычно приблизительная суточная доза для перорального введения пациенту массой тела приблизительно 75 кг составляет от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг. В случае местного введения пригодная приблизительная суточная доза изменяется от 0,001 до 10 мг в зависимости от способа введения. Количество активного ингредиента в составе для местного введения обычно составляет меньшую величину по сравнению с пероральными или парентеральными составами. Обычно содержание активного агента в составе для местного введения изменяется в интервале от 0,01% до 10% в расчете на общую массу состава.