Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(АМИНОАЛКИЛ)-3-(АМИНОФЕНИЛ)БИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАНОВ

Изобретение относится к области синтеза производных бицикло[2.2.1]гептана, конкретно к способу получения 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов общей формулы:

,

где n=1, 2, 3.

Моно- и диамины, содержащие бициклический фрагмент, находят применение в медицине, как активное начало лекарственных препаратов, обладающих тимоаналептическим, тонизирующим действием [Parham, W.Е. endo-5-Aminobicyclo [2.2.1]heptene-2 / W.Е. Parham, W.T. Hunter, R.Hanson // J. Am. Chem. Soc. - 1951. - Vol.73, №1. - P.5068-5070], применяются при лечении кокаиновой зависимости [Howard, M. Deutsch. Synthesis and Pharmacology of Site-Specific Cocaine Abuse Treatment Agents: 2-(Aminomethyl)-3-phenylbicyclo[2.2.2]- and -[2.2.1]alkane Dopamine Uptake Inhibitors / Howard M. Deutsch e.s. // J.Med.Chem. - 1999. - Vol.42. - P.882-895], а также могут представлять интерес как перспективные мономеры для поликонденсационных полимеров [Новаков, И.А. Синтез и исследование свойств новых (со)полиимидов на основе диангидрида 3,4,3',4'-тетракарбоксидифенилоксида и бициклических диаминов / И.А. Новаков [и др.] // Известия Волгоградского государственного технического университета: межвуз. сб. науч. ст., ВолгГТУ. - 2008 - Вып.5. - С.158-160].

Реакция Дильса-Альдера является стандартным методом получения замещенных бицикло[2.2.1] - и [2.2.2]алканов. Ее возможности можно значительно расширить, используя в качестве исходных реагентов различные функционализированные диены и диенофилы. Этот подход был реализован для синтеза (2-амино)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов и (2-аминометил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов [Новаков, И.А. Растворимые полиимиды и сополиимиды с повышенной гидролитической устойчивостью на основе [(2-амино-)- и (2-аминометил-)бицикло[2.2.1]гепт-3-ил]анилинов / И.А. Новаков [и др.] // Высокомолекулярные соединения. Серия А и Серия Б. - 2010. - Вып.52. - С.1861-1865]. Недостатком такого подхода является необходимость использования различных диенофилов для получения каждого члена гомологического ряда бициклосодержащих соединений. В то же время, синтез функционализированных непредельных соединений зачастую является достаточно сложным и многостадийным. Кроме этого, при удалении электроноакцепторных функциональных групп от двойной связи снижается реакционная способность таких соединений в реакциях Дильса-Альдера. Все это приводит к увеличению стадийности и ухудшению технологичности процесса получения бициклических производных.

Прототипом данного изобретения является способ получения 2-(аминометил)-3-фенилбицикло[2.2.1]гептанов, включающий в себя стадии получения производных нитрилов транс-коричных кислот, последующее их взаимодействие с циклопентадиеном и восстановление полученных производных до соответствующих аминов в водно-тетрагидрофурановой среде активным водородом, образующимся при реакции алюминия, содержащегося в никель-алюминиевом сплаве Ренея с гидроксидом калия [пат. РФ 2405766, МПК С07С 209/36, С07С 209/48, С07С 211/49, опубл. 10.12.10].

Недостатком указанного способа является возможность получения только аминометильных производных. Для получения производных содержащих этиленовые и пропиленовые мостики, разделяющие аминогруппу и бициклический фрагмент необходимо использовать дорогостоящие непредельные соединения сложного строения, обладающие, как правило, пониженной реакционной способностью в реакциях Дильса-Альдера. Это значительно усложняет схему синтеза.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового способа получения 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов, позволяющего получать гомологический ряд бициклических диаминов и проводить синтез в мягких условиях с хорошим выходом и высокой степенью чистоты целевых соединений.

Техническим результатом является расширение ряда 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов и улучшение технологичности процесса.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов общей формулы

,

где n=1, 2, 3, включающий взаимодействие диенофила с циклопентадиеном, восстановление 2-замещенных-3-фенилбицикло[2.2.1]гепт-5-ен производных активным водородом, полученным в результате взаимодействия никель-алюминиевого сплава с гидроксидом калия, отличающемся тем, что в качестве диенофила используют нитрокоричный альдегид, а 2-замещенные-3-фенилбицикло[2.2.1]гепт-5-ен производные получают конденсацией 3-(нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбальдегидов с протоноподвижными соединениями, например с гидроксиламином, нитрометаном или циануксусной кислотой.

Способ осуществляется в соответствии со следующей схемой:

где n=1, 2, 3.

Сущностью предлагаемого способа является получение на первой стадии 3-(нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбальдегидов, взаимодействием нитрокоричных альдегидов с циклопентадиеном при кипячении в CH₂Cl₂, взаимодействием полученных бициклических альдегидов с протоноподвижными соединениями: гидроксиламином, нитрометаном или циануксусной кислотой. Далее, полученные замещенные N-гидрокси-1-[3-(нитрофенилбицикло)-[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]метанимины, 5-[2-нитроэтенил]-6-(нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-2-ены и 3-[3-(нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]проп-2-ен нитрилы восстанавливают до соответствующих аминов активным водородом, образующимся при реакции алюминия из никель-алюминиевого сплава с гидроксидом калия при добавлении к раствору в тетрагидрофуране 1N водного раствора гидроксида калия и порошкообразного никель-алюминиевого сплава. В результате выделения продуктов реакции получают 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептаны с выходом 31-42% в расчете на исходные нитрокоричные альдегиды.

Пример 1. Синтез 3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбальдегида.

В колбу объемом 250 мл, снабженную обратным холодильником, последовательно загружают 4,425 г (0,025 моль) 3-(3-нитрофенил)проп-2-еналя 90 мл метиленхлорида и 41 мл (0,5 моль) циклопентадиена. Реакционную массу кипятят в течение 20 часов. Далее, упаривают растворитель и избыток циклопентадиена, сначала при атмосферном давлении, затем в вакууме масляного насоса. В остатке получают 3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбальдегид в виде желто-оранжевого масла.

Контроль по ТСХ: силикагель, CHCl₃; R_f=0,28; вещество гомогенно по ТСХ. Выход количественный.

Пример 2. Синтез 3-(4-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбальдегида.

Синтез 3-(4-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбальдегида проводят аналогично примеру 1 за исключением использования в качестве исходного соединения 3-(4-нитрофенил)проп-2-еналя. Получают низкоплавкий продукт оранжевого цвета.

Контроль по ТСХ: силикагель, CHCl₃; R_f=0,28; вещество гомогенно по ТСХ. Выход количественный.

Пример 3. Синтез 2-(аминометил)-3-(3-аминофенил)бицикло [2.2.1] бициклогептана.

В конической колбе объемом 350 мл растворяют 6,08 г (0,025 моль) 3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбальдегида в 10 мл этилового спирта, при перемешивании на магнитной мешалке добавляют раствор 2,09 г (0,03 моль) гидроксиламина гидрохлорида в 2,5 мл теплой воды. Перемешивают реакционную массу в течение 10 минут. Прикалывают раствор 1,50 г (0,0375 моль) NaOH в 2,0 мл воды и перемешивают еще 4 часа при комнатной температуре. Затем в колбу добавляют 40 г дробленого льда и реакционную массу насыщают СО₂. На дне колбы при этом выпадают желто-коричневые маслянистые капли оксима. Оставляют полученный N-гидрокси-1-[3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]метанимин в холодильнике на сутки. При стоянии в холодильнике продукт затвердевает. Осадок отфильтровывают, сушат и получают 5,99 г технического продукта, который используют далее без дополнительной очистки.

Полученный на предыдущей стадии N-гидрокси-1-[3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]метанимин, помещают в трехгорловую колбу объемом 250 мл, снабженную обратным холодильником и мешалкой, и растворяют в 210 мл ТГФ, добавляют 14,23 г (0,21 моль) КОН (84%) и 210 мл воды (соотношение ТГФ:H₂O=1:1; С_КОН=0,5 моль/л). Порциями присыпают 50 г (0,93 г-атом Al) Ni/Al-сплава (Ni-Al 50/50) в течение 3 ч, поддерживая умеренное газовыделение. Затем кипятят реакционную массу 3 ч, фильтруют горячей, осадок промывают теплым ТГФ. От фильтрата отделяют органическую фазу и упаривают. Водный слой экстрагируют PhMe (3×50 мл). Остаток после упаривания органического слоя смешивают с толуольным раствором, промывают водой и экстрагируют раствором HCl (1:3) (150 мл). Водный слой доводят до сильно щелочной среды прибавлением 40% водного раствора NaOH.

Выпавший продукт экстрагируют PhMe (3×50 мл), сушат КОН. Упаривают PhMe, низкоплавкий амин очищают сублимацией при 2 мм. рт.ст и температуре 160°С. Выход 2,16 г, 40% в расчете на исходный 3-(3-нитрофенил)проп-2-еналь.

Масс-спектр: т/е (I_отн.): 217 (M+1, 44%); 216 (М⁺, 13%); 199 (100%); 158(68%); 106(21%).

Пример 4. Синтез 2-(аминометил)-3-(4-аминофенил)бицикло [2.2.1] бициклогептана.

Синтез 2-(аминометил)-3-(4-аминофенил)бицикло[2.2.1]бициклогептана проводят аналогично примеру 3. Амин очищают перегонкой, T_кип.=178-179°С / 2 мм. рт.ст. Выход 2,27 г, 42% в расчете на исходный 3-(4-нитрофенил)проп-2-еналь.

Масс-спектр: m/e (I_отн.): 217 (M+1, 80%); 216 (М⁺, 14%); 199 (100%); 158(78%); 106(96%).

Пример 5. Синтез 2-(2-аминоэтил)-3-(3-аминофенил)бицикло[2.2.1]бициклогептана.

В трехгорловом реакторе объемом 150 мл, снабженном мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, смешивают 6,08 г (0,025 моль) 3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбальдегида, 1,525 г нитрометана (1,1 мл, 0,025 моль) и 10 мл метилового спирта. Затем, при охлаждении льдом с солью и перемешивании, прикалывают раствор 1,25 г (0,0312 моль) гидроксида натрия в 4 мл смеси воды со льдом с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 10-15°С. После добавления щелочи, перемешивают смесь 15-20 минут, затем к реакционной массе прибавляют 16-20 мл воды с толченым льдом. Полученный раствор по каплям добавляют в избыток 20%-ного раствора НСl. Выпавший продукт извлекают диэтиловым эфиром (3×50 мл), промывают водой, сушат Na₂SO₄. После отгонки растворителя в остатке получают 4,70 г 5-[2-нитроэтенил]-6-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-2-ена, в виде технического продукта, который используют далее без дополнительной очистки.

В трехгорловую колбу объемом 250 мл, снабженную обратным холодильником и мешалкой, помещают 4,70 г (0,016 моль) 5-[2-нитроэтенил]-6-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1] гепт-2-ена и растворяют в 190 мл ТГФ, добавляют 12,69 г (0,19 моль) КОН (84%) и 190 мл воды (соотношение ТГФ:Н₂О=1:1; С_КОН=0,5 моль/л). Порциями присыпают 47,48 г (0,88 г-атом Аl) Ni/Al-сплава (Ni-Al 50/50) в течение 3 ч, поддерживая умеренное газовыделение. Затем кипятят реакционную массу 3 ч, фильтруют горячей, осадок промывают теплым ТГФ. От фильтрата отделяют органическую фазу и упаривают. Водный слой экстрагируют PhMe (3×50 мл). Остаток после упаривания органического слоя смешивают с толуольным раствором, промывают водой и экстрагируют раствором НСl (1:3) (160 мл). Водный слой доводят до сильно щелочной среды прибавлением 40% водного раствора NaOH. Выпавший продукт экстрагируют PhMe (3×50 мл), сушат КОН. Упаривают PhMe, низкоплавкий 2-(2-аминоэтил)-3-(3-аминофенил)бицикло[2.2.1]бициклогептана очищают сублимацией в вакууме при 2 мм. рт.ст. и температуре 180°С. Выход 1,84 г, 32% в расчете на исходный 3-(3-нитрофенил)проп-2-еналь.

Масс-спектр: m/е (I_отн.): 232 (М+2, 16%); 231 (M+1, 100%); 230 (М⁺, 67%); 199 (М-31, 50%); 186 (22%); 158 (25%); 106 (13%); 44 (87%).

Пример 6. Синтез 2-(2-аминоэтил)-3-(4-аминофенил)бицикло[2.2.1]бициклогептана.

Синтез 2-(2-аминоэтил)-3-(4-аминофенил)бицикло[2.2.1|бициклогептана проводят аналогично примеру 5. Выход 2,01 г, 35% в расчете на исходный 3-(4-нитрофенил)проп-2-еналь.

Масс-спектр: m/е (I_отн.):232 (М+2, 15%); 231 (M+1, 100%); 230 (М⁺, 24%); 199 (М-31, 40%); 158 (26%); 106 (9%); 44 (33%).

Пример 7. Синтез 2-(3-аминопропил)-3-(3-аминофенил)бицикло[2.2.1]бициклогептана.

В круглодонной колбе объемом 100 мл растворяют 4,92 г (0,058) моль циануксусной кислоты в 10 мл сухого пиридина и после окончания слабоэкзотермической реакции прибавляют 6,08 г (0,025 моль) 3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбальдегида и 5 мл пиперидина.

Реакционную массу нагревают на водяной бане с обратным холодильником до прекращения выделения диоксида углерода, охлаждают и выливают в смесь льда и концентрированной соляной кислоты. Продукт извлекают диэтиловым эфиром (3×80), эфирный раствор промывают 10%-ным раствором Nа₂СО₃ (3×100 мл), затем водой до нейтральной среды, сушат MgSO₄. После отгонки растворителя в остатке получают 3,72 г 3-[3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]проп-2-ен нитрила в виде технического продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Далее, полученный 3-[3-(3-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]проп-2-ен нитрил (3,72 г (0,014 моль)) растворяют в 130 мл ТГФ, помещают в трехгорловую колбу объемом 500 мл, снабженную обратным холодильником и мешалкой, добавляют 8,76 г (0,130 моль) КОН (84%) и 130 мл воды (соотношение ТГФ:Н₂О=1:1; С_КОН=0,5 моль/л). Порциями присыпают 35,18 г (0,65 г-атом Аl) Ni/Al-сплава (Ni-Al 50/50) в течение 3 ч, поддерживая умеренное газовыделение. Затем кипятят реакционную массу 3 ч, фильтруют горячей, осадок промывают теплым ТГФ. От фильтрата отделяют органическую фазу и упаривают. Водный слой экстрагируют PhMe (3×50 мл). Остаток после упаривания органического слоя смешивают с толуольным раствором, промывают водой и экстрагируют раствором НСl (1:3) (150 мл). Водный слой доводят до сильно щелочной среды прибавлением 40% водного раствора NaOH. Выпавший продукт экстрагируют PhMe (3×50 мл), сушат КОН. Упаривают PhMe, продукт очищают сублимацией в вакууме при 2 мм. рт.ст и температуре 200°С. Выход 1,89 г, 31% в расчете на исходный 3-(3-нитрофенил)проп-2-еналь.

Масс-спектр: m/e (I_отн.): 245 (M+1, 100%), 244 (М+, 59%); 243 (M-l, 30%); 227 (М-17, 32%); 199 (10%); 198 (17%); 184 (13%); 158 (10%); 106 (26%); 70 (31%).

Пример 8. Синтез 2-(3-аминопропил)-3-(4-аминофенил)бицикло[2.2.1]бициклогептана.

Синтез 2-(3-аминопропил)-3-(4-аминофенил)бицикло[2.2.1]бициклогептана проводят аналогично примеру 7. Выход 1,95 г, 32% в расчете на исходный 3-(4-нитрофенил)проп-2-еналь.

Масс-спектр: m/e (I_отн.): 245 (M+1, 100%), 244 (М+, 65%); 243 (M-1, 67%); 227 (М-17, 33%); 213 (М-31, 25%) 199 (15%); 198 (25%); 184 (27%); 170 (15%); 158 (12%); 106 (32%); 70 (34%).

Таким образом, предложенный способ позволяет получать гомологический ряд 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов и улучшить технологичность процесса за счет уменьшения числа исходных диенофилов и проведения последующих конденсаций с использованием доступных реагентов.