СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО-2-ЦИАНОАДАМАНТАНА

Изобретение относится к способу получения α-аминонитрилов, в частности к новому способу получения производных 2-амино-2-цианоадамантана общей формулы

которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе вероятных биологически активных аминокислот, диаминов и гетероциклических соединений.

Известен способ получения производных 2-амино-1-цианоциклогексана с выходом 62-75% по реакции циклогексанона и аминонитрилов из ряда: диметиламиноизобутиронитрил, н-гексиламиноизобутиронитрил, а также 4-циано-4-изобутиламиногептана по реакции гептанона-4 с изобутиламиноизобутиронитрилом с выходом 13% [THE REACTION OF N-ALKYL SUBSTITUTED α-AMINOISOBUTYRONITRILES WITH CARBONYL COMPOUNDS / L.A. Yanovskaya, Ch. Shachidayatov, E.P. Prokofiev, G.M. Andrianova, V.F. Kucherov // Tetrahedron, 1968, Vol.24, pp.4477-4688].

Недостатком данного метода является невысокий выход получаемых соединений. Данным способом не были получены вещества заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения α-аминонитрилов по реакции кетонов или альдегидов из ряда: ацетофенон, гексанон-2, пентанон-3, циклопентанон, циклогексанон, бензальдегид, валеральдегид, изобутиральдегид с аминами из ряда бензиламин, анилин, фенилендиамин, этилендиамин, морфолин, пиперидин, пиперазин и с ацетонциангидрином в водной среде в орбитальном смесителе в течение 20 часов, причем выделение продуктов осуществлялось методом высаливания из воды, последующей экстракции и флеш-хроматографии продуктов [Catalyst-Free Strecker Reaction in Water: A Simple and Efficient Protocol Using Acetone Cyanohydrin as Cyanide Source / P. Galietti, M. Pori, D. Giacomini II Eur. J. Org. Chem. 2011, 3896-3903]. Выходы продуктов составляли 30-99%.

Недостатком данного метода является то, что требуется использование сложного оборудования, процесс протекает в водной среде, вследствие чего необходима стадия экстракции органическим растворителем, а очистка продуктов осуществляется методом препаративной хроматографии. При этом исходные вещества должны хотя бы частично быть растворимы в воде, применяемой в качестве растворителя. В ряде синтезов даже в оптимальных условиях выходы продуктов невысоки. Использование органических растворителей приводит к появлению значительных количеств трудноотделимых побочных продуктов.

Известен способ получения α-аминонитрилов переаминированием при температуре 130-180°C, при этом выходы продуктов составляют 13-80%. В качестве исходных реагентов выступают аминонитрилы, не содержащие свободной аминогруппы, а в качестве переаминирующего агента -диэтиламин, гептиламин, пиперидин, морфолин и анилин [Переаминирование α-аминонитрилов / Шахидаятов X. // ЖОрХ. 1973, 9 (7), 1373-1401].

Недостатком данного метода является, как правило, невысокий выход продуктов, что связано с химическим равновесием реакции. Большие выходы достигаются только при удалении из реакционной смеси образующихся продуктов. Кроме этого в ряде случаев наблюдалось осмоление реакционной массы или образование побочных продуктов - енаминов.

Известен способ получения 2-амино-2-цианоадамантана и его производных по реакции адамантанонциангидрина с аминами в среде этанола [Пат. 2307123 РФ, МПК C07D 295/033, С07С 255/58. Способ получения 2-амино-2-цианоадамантана или его производных / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, М.В. Кхаммо, С.Н. Бондаренко; ВолгГТУ. - 2007; Попов Ю.В., Мохов В.М., Зимина О.Ю. Синтез 2-амино-2-цианоадамантана и его производных. Известия Волгоградского государственного технического университета: межвуз. Сб. науч. ст. №1 (39) / ВолгГТУ. - Волгоград, 2008. (сер. «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов», вып.5) - С.49-52].

Недостатком данного метода является необходимость предварительного получения адамантанонциангидрина из адамантанона-2, использование растворителя.

Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения является способ получения 2-фениламино-2-цианоадамантана и его производных по реакции иминов адамантанона с избытком ацетонциангидрина в присутствии карбоната калия [Пат. 2344124 Российская Федерация, МПК C07C 255/45, C07C 253/00, C07C 255/47. Способ получения 2-N-фениламино-2-цианоадамантана или его производных / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, О.Ю. Зимина; ГОУ ВПО ВолгГТУ. - 2009].

Недостатком данного метода является необходимость предварительного получения иминов из адамантанона-2 и соответствующих производных анилина в присутствии толуолсульфокислоты в толуоле с последующим их выделением.

Задачей заявляемого способа является разработка технологичного метода получения производных 2-амино-2-цианоадамантана непосредственно из доступного адамантанона-2 и нетоксичного источника цианогруппы, который будет позволять достигать высоких значений выхода по исходным веществам в мягких условиях.

Техническим результатом является упрощение способа получения соединений заявляемой структурной формулы.

Поставленный результат достигается в способе получения производных 2-амино-2-цианоадамантана общей формулы

заключающемся в реакции адамантанона-2 с производными аминов в присутствии карбоната калия при нагревании, отличающемся тем, что в качестве производных аминов используют аминонитрилы из ряда: 2-N-циклогексиламино-2-цианопропан, 2-N-пиперидино-2-цианопропан, 2-N-бензиламино-2-цианопропан при мольном соотношении адамантанон-2:аминонитрил, равном 1:1.2-1.5, и температуре 80-100°С, а процесс протекает в одну стадию в течение 60-70 минут.

Сущностью метода является реакция адамантанона-2 с аминонитрилами из ряда 2-N-циклогексиламино-2-цианопропан, 2-N-пиперидино-2-цианопропан, 2-N-бензиламино-2-цианопропан в присутствии карбоната калия, сопровождающаяся выделением эквимолярного количества ацетона.

К достоинствам предлагаемого метода следует отнести отсутствие растворителя, что упрощает процесс синтеза и выделения 2-амино-2-цианоадамантана и его производных. Одностадийность способа предполагает отсутствие стадии получения из адамантанона-2 соответствующих иминов и необходимости использования толуолсульфокислоты в качестве катализатора. В предлагаемом способе в качестве аминов используются аминонитрилы, которые выполняют функции как амина, так и переносчика цианогруппы. При этом, в отличие от ацетонциангидрина, они обладают слабой токсичностью и используются со значительно меньшим их избытком (1:1.2-1.5 вместо 1:3-4 в прототипе). Одностадийность предлагаемого способа дает возможность не только проводить процесс синтеза и выделения на одной реакционной установке, но и сократить число операций и время, требуемые для получения 2-амино-2-цианоадамантана и его производных.

Способ осуществляется следующим образом. В круглодонную колбу загружается адамантанон-2 и аминонитрил из ряда: 2-N-циклогексиламино-2-цианопропан, 2-N-пиперидино-2-цианопропан, 2-N-бензиламино-2-цианопропан в мольном соотношении 1:1.2-1.5 и каталитическое количество карбоната калия. Колба соединяется с нисходящим холодильником, и реакционная смесь нагревается до 80-100°С, при этом начинает выделяться ацетон, который отгоняется из реакционной смеси и собирается в приемник. По окончании выделения количества ацетона, эквимолярного взятому адамантанону-2, которое происходит за 40 минут, смесь подогревают еще 20-30 минут, после чего продукт реакции перегоняют в вакууме из реакционной колбы, отбирая небольшой предгон избытка аминонитрила. Выход производных 2-амино-2-цианоадамантана составляет 78-86%. Таким образом, предлагаемый метод характеризуется простотой в проведении синтеза и выделении продуктов реакции.

Обнаружено, что оптимальным мольным соотношением адамантанон-2: аминонитрил из ряда: 2-N-циклогексиламино-2-цианопропан, 2-N-пиперидино-2-цианопропан, 2-N-бензиламино-2-цианопропан является 1:1.2-1.5. Снижение избытка аминонитрила до эквимолярного приводит к неполной конверсии адамантанона-2, уменьшает выход производных 2-амино-2-цианоадамантана и сильно затрудняет их очистку. Увеличение избытка аминонитрилов нецелесообразно, так как оно не приводит к увеличению выхода целевых продуктов и усложняет процесс их выделения из реакционной массы. Найдено, что оптимальной температурой синтеза производных 2-амино-2-цианоадамантана является 80-100°С, ее снижение до 60°С и ниже сильно замедляет синтез производных 2-амино-2-цианоадамантана и делает невозможным контролировать ход реакции по количеству отгоняемого ацетона. Повышение температуры до 150°С существенно не влияет на выход целевых продуктов и является нецелесообразным. Показано, что каталитическое количество карбоната калия, добавляемое в реакционную смесь, существенно ускоряет реакцию. Обнаружено, что активное выделение ацетона завершается через 40 минут выдерживания смеси при 80-100°С, после чего реакция замедляется, и требуется еще 20-30 минут для ее завершения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1

Смесь 3 г (0.02 моль) адамантанона-2, 3.7 г (0.022 моль) 2-N-циклогексиламино-2-цианопропана и 0.1 г карбоната калия нагревали в колбе с нисходящим холодильником при 80-100°С в течение 40 минут, при этом отгоняли образующийся ацетон. Смесь выдерживали еще 20 минут для завершения реакции, затем реакционную смесь фракционировали в вакууме, получали 4.5 г (0.017 моль, 86%) 2-циклогексиламино-2-цианоадамантана, т.кип. 225-228°С (20 мм рт.ст.), т.пл. 93-94°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.05-2.25 м (14Н, _2,2-Ad; 10H, ); 0.68 с (1Н, NH); 2.61 м (1Н, -CH-N).

Пример 2

Смесь 4 г (0.027 моль) адамантанона-2,5 г (0.032 моль) 2-N-пиперидино-2-цианопропана и 0.2 г карбоната калия нагревали в колбе с нисходящим холодильником при 80-100°С в течение 40 минут, при этом отгоняли образующийся ацетон. Смесь выдерживали еще 30 минут для завершения реакции, затем реакционную смесь фракционировали в вакууме, получали 5.1 г (0.021 моль, 78%) 2-N-пиперидино-2-цианоадамантана, т.пл. 78-79°С, т.кип. 211-213°С (18 мм рт.ст). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.35-2.34 м (14Н, _2,2-Ad, 6Н, 3 -СН₂-), 2.60 уш.с. (4Н, 2 -CH₂N-).

Пример 3

Смесь 2 г (0.0133 моль) адамантанона-2 и 2.4 г (0.0138 моль) 2-N-бензиламино-2-цианопропана нагревали в колбе с нисходящим холодильником при 80-100°С в течение 40 минут, при этом отгоняли образующийся ацетон. Смесь выдерживали еще 20 минут для завершения реакции, затем реакционную смесь фракционировали в вакууме, получали 2.9 г (0.011 моль, 81%) 2-N-бензиламино-2-цианоадамантана, т.кип. 215-217°С / 20 мм рт.ст., т.пл. 103-104°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.60-1.85 м (12Н, Ad); 2.52 с (1Н, Ad); 3.01 с (1Н, Ad); 4.38 с (2Н, CH₂); 7.03-7.24 м (5Н, Ph).

Таким образом, разработан новый способ синтеза производных 2-амино-2-цианоадамантана, который протекает с высоким выходом по исходному адамантанону-2, заключающийся в реакции адамантанона-2 с производными аминов в присутствии карбоната калия при нагревании, отличающийся тем, что в качестве производных аминов используют аминонитрилы из ряда: 2-N-циклогексиламино-2-цианопропан, 2-N-пиперидино-2-цианопропан, 2-N-бензиламино-2-цианопропан при мольном соотношении адамантанон-2: аминонитрил, равном 1:1.2-1.5 и температуре 80-100°С, а процесс протекает в одну стадию в течение 60-70 минут.