Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 2-МЕТИЛ-3-ОКСО-4-(2,6-ДИФТОРФЕНИЛ)ПЕНТАНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты формулы:

который находит применение как предшественник анти-ВИЧ-1 активных производных 2-амино-6-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она [Synthesis and Biological Properties of Novel 2-Aminopyrimidin-4(3H)-ones Highly Potent against HIV-1 Mutant Strains / A. Mai. [et. al.] // J. Med. Chem. - 2007. - Vol.50. - №22. - P.5412-5424].

В литературе описан способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, заключающийся во взаимодействие калия 2-оксо-3-этоксипропаноата с 2-(2,6-дифторфенил)-1-(1H-имидазол-1-ил)пропан-1-оном [Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Conformationally Restricted Novel 2-Alkylthio-6-[1-(2,6-difluorophenyl)alkyl]-3,4-dihydro-5-alkylpyrimidin-4(3H)-ones as Non-nucleoside Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase / A. Mai [et. al.] // J. Med. Chem. - 2001. - Vol.44. - P.2544-2554]. Этот способ реализуется путем последовательной обработки 2-(2,6-дифторфенил)пропановой кислоты N,N'-карбонилдиимидазолом в абсолютном ацетонитриле с образованием 2-(2,6-дифторфенил)-1-(1H-имидазол-1-ил)пропан-1-она. Параллельно, к суспензии калия 2-оксо-3-этоксипропаноата в абсолютном ацетонитриле прибавляется безводный хлорид магния и триэтиламин и полученная смесь перемешивается 2 часа. После этого, к реакционной массе прибавляется приготовленный, как описано выше, раствор 2-(2,6-дифторфенил)-1-(1H-имидазол-1-ил)пропан-1-она в среде абсолютного ацетонитрила. Реакционная масса перемешивается 12 часов при комнатной температуре и после кипятится 2 часа. В ходе подкисления реакционной массы разбавленной соляной кислотой и последующей экстрактивной обработки этилацетатом получают технический продукт с выходом 74%.

Этот метод характеризуется следующими недостатками. Во-первых, для его реализации необходимо использование 2-(2,6-дифторфенил)-1-(1H-имидазол-1-ил)пропан-1-она, который образуется из дорогостоящих 2-(2,6-дифторфенил)пропановой кислоты и N,N'-карбонилдиимидазола. Во-вторых, синтез проводится в безводном ацетонитриле, а экстрактивная обработка выполняется с применением этилацетата. Образующаяся при этом смесь не позволяет регенерировать растворители.

Также известен способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, основанный на взаимодействии этил 2-бромпропаноата, 2-(2,6-дифторфенил)пропионитрила и цинка в абсолютном тетрагидрофуране [Направленный стереоселективный синтез 2-замещенных производных 6-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она / A. Mai [и др.] // Журнал органической химии. - 2009. - Т.45, вып.10. - С.1546-1549]. Этот способ реализуется на первом этапе синтезом реактива Реформатского из активированной сулемой цинковой стружки и этил 2-бромпропионата в безводном тетрагидрофуране. На втором этапе к реакционной массе прибавляют раствор 2-(2,6-дифторфенил)пропионитрила в безводном тетрагидрофуране и реакционная масса кипятится в течение 30 минут. Органическую фазу декантируют, прибавляют к ней 12%-ный р-р соляной кислоты и толуол, и энергично перемешивают в течение 2,5 часов. После чего органическую фазу, отделяют, сушат, упаривают при пониженном давлении и остаток перегоняют. Выход 72%.

Недостатками этого способа являются низкий выход продукта, токсичность активирующего агента - сулемы, а также необходимость использования свежей измельченной цинковой стружки и абсолютного растворителя. Кроме этого, в ходе выделения продукта отгоняется смесь растворителей: толуола и тетрагидрофурана, которая плохо подается разделению и регенерации.

Наиболее близким по совокупности признаков к данному изобретению является способ, заключающийся в ацилировании калия 2-оксо-3-этоксипропаноата [6-[1-(2,6-Difluorophenyl)ethyl]pyrimidinones Antagonize Cell Proliferation and Induce Cell Differentiation by Inhibiting (a Nontelomeric) Endogenous Reverse Transcriptase / S. Bartolini [et. al.] // J. Med. Chem. - 2005. - Vol.48. - P.6776-6778]. Этот способ реализуется путем прибавления к суспензии калия 2-оксо-3-этоксипропаноата в абсолютном ацетонитриле безводного хлорида магния и триэтиламина и перемешивании полученной смеси 2 часа при комнатной температуре. После этого к реакционной массе прибавляется раствор 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида в среде абсолютного ацетонитрила. Реакционная масса кипятится 2 часа. В ходе подкисления реакционной массы разбавленной соляной кислотой, последующей экстрактивной обработки этилацетатом, получают технический продукт с выходом 92%.

Существенным недостатком этого метода является то, что синтез проводится в безводном ацетонитриле, а экстрактивная обработка выполняется с применением этилацетата. В результате, используются два различных органических растворителя, образующих смесь, не подлежащую регенерации.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с использованием доступных реагентов, и получением целевого продукта с высокими выходом и степенью чистоты.

Техническим результатом является повышение технологичности синтеза, а также увеличение выхода продукта с высокой степенью чистоты.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты формулой

,

в среде органического растворителя с использованием в качестве ацилирующего агента 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором соляной кислоты и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что ацилированию подвергают ди(хлормагниевую) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, а в качестве растворителя используют абсолютный диизопропиловый эфир, при этом мольное соотношение 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида: ди(хлормагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты равно 1:1.6-2.2.

Сущностью предлагаемого способа является ацилирование ди(хлормагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлоридом в среде безводного диизо-пропилового эфира и кислотный гидролиз/декарбоксилирование полученного интермедиата синтеза:

Преимуществом данного способа является возможность получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты из ди(хлормагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, с выходом, близким к количественному, не требующего дополнительной очистки (чистотой 97-98%). При проведении синтеза используется один растворитель (диизопропиловый эфир), который полностью регенерируется при выделении продукта реакции.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом:

Получение этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты.

К раствору 2-метил-3-оксо-3-этоксипропановой кислоты в абсолютном диизопропиловом эфире при перемешивании и охлаждении проточной водой в течение часа прикалывается раствор н-бутилмагнийхлорида в диизопропиловом эфире. Образовавшуюся ди(хлормагниевую) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в диизопропиловом эфире охлаждают до -10°C и при перемешивании при этой температуре прикалывают в течение 15 минут раствор 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида в диизопропиловом эфире. После этого реакционную массу перемешивают 1 час при температуре (-10)-0°C и еще 1 час при комнатной температуре. К охлажденной смеси медленно приливают 12%-ный водный раствор соляной кислоты, перемешивают еще 30 минут, отделяют органическую фазу, а водную - извлекают диизопропиловым эфиром. Объединенные органические вытяжки промывают сначала водой, затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия, затем водой до нейтральной реакции среды, насыщенным водным раствором хлорида натрия, фильтруют через слой силикагеля для ТСХ (толщиной 5 мм), сушат безводным сульфатом магния и удаляют растворитель на водяной бане. В остатке получают чистый этиловый эфир 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, в виде вязкого масла янтарного цвета.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Этиловый эфир 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты.

К раствору 2-метил-3-оксо-3-этоксипропановой кислоты (19.6 г, 134 ммоль) в абсолютном диизопропиловом эфире (100 мл) при перемешивании и охлаждении проточной водой в течение часа прикалывается раствор н-бутилмагнийхлорида (0,9М) в диизопропиловом эфире (400 мл). Образовавшуюся ди(хлормагниевую) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в диизопропиловом эфире охлаждают до -10°C и при перемешивании при этой температуре прикалывают в течение 15 минут раствор 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида (13.6 г, 66.5 ммоль) в абсолютном диизопропиловом эфире (60 мл). После этого реакционную массу перемешивают 1 час при температуре (-10)-0°C и еще 1 час при комнатной температуре. К охлажденной смеси медленно приливают 12%-ный водный раствор соляной кислоты (180 мл), перемешивают еще 30 минут, отделяют органическую фазу, а водную - извлекают диизопропиловым эфиром (4×100 мл). Объединенные органические вытяжки промывают сначала водой (2×100 мл), затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2×100 мл), затем водой до нейтральной реакции среды (2×100 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×100 мл), фильтруют через слой силикагеля для ТСХ (толщиной 5 мм), сушат безводным сульфатом магния и удаляют растворитель на водяной бане. В остатке получают чистый этиловый эфир 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, в виде вязкого масла янтарного цвета.

Выход - 17.6 г (98%). R_f=0.89 (пластины NanoSILGUR 20/UV₂₅₄, элюент-гексан-этилацетат-метанол (12:3:1, по объему)). Содержание основного вещества (по ВЭЖХ) - 98%. МС (ЭУ, 70 эВ) m/z 270 (информация про масс-спектрометр);

¹Н-ЯМР-спектр (300MHz, CDCl₃) δ, м.д., 1.23-1.38 (м, 6Н, COCH(CH₃)CO), 1.46-1.64 (м, 3Н, ArCHCH₃), 3.54-3.64 (м, 1Н, COCHCO), 3.90-4.26 (м, 3Н, ArCHCH₃ и CH₂CH₃), 6.88-6.99 (м, 2Н, С_3,5-Н Ar), 7.24-7.33 (м, 1Н, C₄-H Ar).

Соотношения исходных реагентов: 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорид: ди(хлормагниевая) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Пример 2. Этиловый эфир 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты.

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорид: ди(хлормагниевая) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:1.6.

Выход этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты - 94%.

Пример 3. Этиловый эфир 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты.

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.2.

Выход этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты - 94%.

Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты является технологичным, позволяет получать целевой продукт в мягких условиях, с использованием доступных реагентов, с высокими выходом и степенью чистоты. Важным достоинством данного метода является регенерация используемого растворителя - диизопропилового эфира.