СОЛИ 3-(1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-4-[2-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ХИНАЗОЛИН-4-ИЛ]ПИРРОЛ-2,5-ДИОНА

Настоящее изобретение относится к кислотно-аддитивным солям 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона и к их кристаллическим формам. Также изобретение относится к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения и к их применению в терапевтическом лечении теплокровных животных, особенно человека.

3-(1H-Индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион, называемый далее «соединение изобретения», может быть представлен следующей формулой (I):

и известен из патента EP 1337527, полное содержание которого включено в описание настоящей заявки посредством ссылки, и может быть получен так, как описано в данном источнике информации.

Настоящее изобретение относится к новым и усовершенствованным солям, к их полиморфам и сольватам, известного соединения формулы (I). Соединения формулы (I) включают рацемические или энантиомерные формы.

Свободное основание соединения изобретения демонстрирует относительно низкую стабильность в водной среде. Поэтому является затруднительным непосредственное и легкое получение фармацевтических композиций на его основе, например, для орального введения.

В рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что трудности при получении составов на основе свободного основания могут быть преодолены при использовании соединений настоящего изобретения. Неожиданно было установлено, что некоторые соли соединения формулы I, например, с определенными кислотами обладают, в частности, полезными фармакинетическими свойствами и, как дополнительно было установлено, обладают особенным сочетанием благоприятных композиционных свойств, что делает их особенно подходящими для получения фармацевтических композиций, содержащих соединение изобретения, пригодных для орального введения.

Настоящее изобретение включает, например, следующие соли известного соединения формулы (I): бензоатную, хлоридную, цитратную, фумаратную, лактатную, малеатную, малатную, малонатную, мезилатную (например, метансульфонатную), фосфатную, сукцинатную и тартратную соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, предпочтительно метансульфонатную и малонатную соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона (далее называемые «соли изобретения»). Предпочтительными солями являются малеатная соль и мезилатная соль 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.

Соли изобретения, например малеатная и мезилатная соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, проявляют очень хорошую стабильность в твердом состоянии, например по истечении одной недели при 80°C в закрытом контейнере или при 80°C/75% отн. вл. в открытом контейнере, или при воздействии света (1200 клк, 300-800 нм).

Такие кристаллические формы демонстрируют улучшенную стабильность и чистоту и, как следствие, простоту в обращении на производстве.

Кроме того, в рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что в определенных условиях кристаллические формы или сольватные формы могут быть получены из солей изобретения, например из солей, полученных с бензойной кислотой, соляной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, янтарной кислотой или винной кислотой.

Предпочтительно кристаллические формы солей изобретения, например мезилатной соли или малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, являются, по существу, чистыми, например, находятся, по существу, в чистой форме.

Термин «по существу чистый» в рамках настоящего изобретения означает, что сумма примесей составляет менее чем 1%, предпочтительно менее чем 0,75%, более предпочтительно менее чем 0,5% и количество остаточного растворителя и воды составляет менее чем 1%, предпочтительно менее чем 0,75%, более предпочтительно менее чем 0,5% и еще более предпочтительно менее чем 0,25% по массе.

Критерии выбора солей изобретения включают: i) растворение в воде, с определением продуктов разложения, и обесцвечивание, ii) стабильность при нагревании в твердом состоянии, iii) светостойкость (например, к свету ксеноновой лампы), iv) коррозионная активность по отношению к стали.

На фиг.1 представлено изображение СЭМ мезилатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.

На фиг.2 представлено изображение СЭМ малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.

На фиг.3 представлена рентгенограмма кристаллических форм мезилатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона. На рентгенограмме углы дифракции 2Тета отложены на горизонтальной оси (ось x), а пики интенсивности - на вертикальной оси (ось y). Порошковые рентгенограммы регистрируют на дифрактометре Bruker D8 Discover с источником излучения CuKα (Кα1-излучение, длина волны λ=1,54056 Å).

На фиг.4 представлена рентгенограмма кристаллических форм малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона. На рентгенограмме углы дифракции 2Тета отложены на горизонтальной оси (ось x), а пики интенсивности - на вертикальной оси (ось y). Порошковые рентгенограммы регистрируют на дифрактометре Bruker D8 Discover с источником излучения CuKα (Кα1-излучение, длина волны λ=1,54056 Å).

В рамках настоящего изобретения значения наблюдаемого угла дифракции 2Тета может отклоняться на ±0,1°, ±0,2°, ±0,3°, предпочтительно до ±10% или ±20% от упомянутых выше углов преломления.

Соли изобретения могут быть получены суспендированием свободного основания 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон, 2-пропанол, этанол, этилацетат, ацетонитрил или их смесь. Затем солеобразующий агент (SFA) растворяют в соответствующем растворителе (для винной, фумаровой и лимонной кислот может быть добавлено некоторое количество воды для улучшения растворимости SFA) и добавляют к суспензии/раствору свободного основания. Смесь перемешивают при температуре в интервале от 20°C до 60°C, например между 30°C и 50°C, между 40°C и 50°C. Более предпочтительно смесь перемешивают при температуре окружающей среды.

Соли изобретения могут быть выделены фильтрованием и охарактеризованы, например, порошковой рентгеновской дифракцией, термическими методами и ЯМР-спектроскопией.

Нижеперечисленные соли выделены в виде кристаллических твердых веществ, плавящихся с разложением при температурах, превышающих 130°C:

Бензоат: соль (1:1); форма (А), 154,2°C; сольват с ацетоном (134,8°C).

Хлорид: соль (1:1); по меньшей мере, четыре различных полиморфных формы (В; С; D; Е); два изоструктурных сольвата (S_A с ацетоном, 270,6°C; S_B с 2-пропанолом).

Цитрат: соль (2:1); одна полиморфная форма (А).

Фумарат: соль (2:1); одна полиморфная форма (А), 162,0°C; один метанольный сольват (S_A).

Малеат: соль (1:1); одна полиморфная форма (А), 180,2°C.

Малат: соль (2:1); полиморфные формы (А, 157,7°C; В, 132,0°C; С; D; Е); сольваты (S_A с метанолом).

Малонат: соль (2:1); изоморфные сольваты, 174,6°C.

Метилсульфонат: соль (1:1); два полиморфа (А, 284,8°C; В), один сольват с ацетоном (S_A).

Сукцинат: соль (2:1); одна полиморфная форма (А, 154,7°C), изоморфная к фумаратной соли, сольваты.

Тартрат: соль (2:1), одна полиморфная форма (А).

Значения в °C относятся к температуре плавления (температура, при которой соли плавятся с разложением). Температуры плавления (в °C) измеряют при скорости нагревания 10°C/мин.

Кроме того, настоящее изобретение относится к:

1.1 Соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, полученной с кислотой, выбранной из группы, включающей бензойную, соляную, лимонную, фумаровую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, метансульфоновую, янтарную и винную кислоты, предпочтительно малеиновую или метансульфоновую кислоту.

1.2 Соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в кристаллической или сольватной форме, где соль образуется с кислотой, выбранной из группы, включающей бензойную, соляную, лимонную, фумаровую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, метансульфоновую, янтарную и винную кислоты, предпочтительно малеиновую или метансульфоновую кислоту.

1.3 Соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона или ее кристаллической форме, как указано выше в подпункте 1.1 или 1.2, по существу, являющейся чистой, например, находящейся, по существу, в чистой форме.

Изобретение также относится к способам получения солей изобретения, включающим взаимодействие соединения формулы I в форме свободного основания с подходящей кислотой и выделение полученной соли из реакционной смеси. Способ настоящего изобретения может быть эффективно осуществлен обычным путем, например реакцией в подходящем инертном растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, этилацетат, этанол, 2-пропанол или трет-бутилметиловый эфир. Смесь может быть перемешена, например, при температуре окружающей среды, при температуре в интервале между 40 и 50°C, или может быть нагрета.

Необязательно может быть добавлен солеобразующий агент, например, последовательным растворением в растворителе и добавлением к суспензии/раствору свободного основания. Для улучшения растворения солеобразующего агента может быть добавлено некоторое количество воды.

В рамках настоящего изобретения представлен способ кристаллизации солей изобретения. Определенные условия, при которых образуются кристаллы, в настоящее время могут быть определены эмпирически, и на практике осуществим ряд способов, включая условия кристаллизации, описанные в примерах.

Соли изобретения пригодны для лечения /или предотвращения заболеваний или расстройств, опосредованных Т-лимфоцитами и/или РКС, например острого или хронического отторжения органа, ткани, алло- или ксенотрансплантата, или опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например атеросклероза, васкулярной окклюзии, вызванной сосудистым повреждением, таким как ангиопластика, рестеноза, гипертензии, сердечной недостаточности, хронического обструктивного заболевания легких, заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера или боковой амиотрофический склероз, рака, инфекционных заболеваний, таких как СПИД, септический шок или синдром расстройства дыхания у взрослых, ишемических/реперфузионных повреждений, например инфаркта миокарда, инсульта, ишемии кишечника, почечной недостаточности или геморрагического шока, или травматического шока. Соединения формулы I также пригодны для лечения и/или предотвращения опосредованных Т-клетками острых или хронических воспалительных заболеваний или расстройств, или аутоиммунных заболеваний, например ревматоидного артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, миастении gravis, диабета типа I или II, и связанных с ним заболеваний, респираторных заболеваний, таких как астма или воспалительное повреждение легких, воспалительного повреждения печени, воспалительного гломерулярного повреждения, кожных проявлений заболеваний или болезней, обусловленных расстройством иммунитета, воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний (таких как псориаз, атонический дерматит, аллергический контактный дерматит, ирритантный контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит), воспалительных глазных болезней, например синдрома Шегрена, кератоконъюнктивита или увеита, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Крона или язвенного колита.

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение дополнительно относится к

2.1 Способу предотвращения или лечения расстройств или заболеваний, опосредованных Т-лимфоцитами и/или РКС, например, таких как перечислены выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом данный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соли изобретения или ее кристаллической формы;

2.2 Способу предотвращения или лечения острого или хронического отторжения трансплантата или опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например, таких как перечислены выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом данный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соли изобретения или ее кристаллической формы;

3. Соли изобретения или ее кристаллической форме для применения в качестве фармацевтического средства, например, в любом из способов, указанных выше в подпунктах 2.1 и 2.2.

4. Фармацевтической композиции, например, для применения в любом из вышеуказанных в подпунктах 2.1 и 2.2 способов, содержащей соль изобретения или ее кристаллическую форму, в совокупности с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

5. Соли изобретения или ее кристаллической форме для применения для получения фармацевтической композиции для применения в любом из вышеуказанных в подпунктах 2.1 и 2.2 способов.

6. Соли изобретения или ее кристаллической форме во всех случаях полученной описанными выше способами.

Соль изобретения или ее кристаллическая форма, например мезилатная соль или малеатная соль 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, может быть введена как в виде индивидуального активного ингредиента, так и вместе с другими лекарственными средствами в иммуномодулирующих режимах, или с иными противовоспалительными средствами, например, для лечения или предотвращения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантанта, воспалительных или аутоиммунных расстройств. Например, они могут применяться в сочетании с циклоспоринами или аскомицинами, или их иммунодепрессивными аналогами или производными, например циклоспорином А, циклоспорином G, FK-506, АВТ-281, ASM 981; ингибитором mTOR, например рапамицином, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицином и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; агентом, ускоряющим хоминг лейкоцитов, например FTY 720; лефлуномидом или его аналогами; мизорибином; микофенольной кислотой; микофенолятом мофетила; 15-дезоксиспергуалином или его аналогами; иммунодепрессивными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например МНС, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, В7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1ВВ или их лигандам, например CD154; или иными иммуномодулирующими соединениями, например рекомбинантной связывающей молекулой, имеющей, по меньшей мере, часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например, по меньшей мере, внеклеточную часть CTLA4 или его мутанта, связанную с белковой последовательностью, не относящейся к CTLA4, например, CTLA41g (например, обозначенной как АТСС 68629) или ее мутанта, например LEA29Y, или иными ингибиторами молекулярной адгезии, например mAbs или низкомолекулярными ингибиторами, включающими антагонисты LFA-1, антагонисты селектина и антагонисты VLA-4. Соль изобретения или ее кристаллическая форма, например мезилатная соль или малеатная соль 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, может также быть введена совместно с антипролиферативным лекарственным средством, например химиотерапевтическим лекарственным средством, например, при лечении рака, или с антидиабетическим лекарственным средством при терапии диабета.

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к следующим объектам.

7. Способу, как определено выше, включающему совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соли изобретения или ее кристаллической формы, например мезилатной соли или малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, и второго лекарственного средства, при этом второе лекарственное средство является иммунодепрессантным, иммуномодулирующим, противовоспалительным, антипролиферативным или антидиабетическим лекарственным средством, например, как описано выше.

8. Терапевтической комбинации, например набору, содержащей а) соль изобретения или ее кристаллическую форму, например мезилатную соль или малеатную соль 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, и б) по меньшей мере, один второй агент, выбранный из иммунодепрессантного, иммуномодулирующего, противовоспалительного, антипролиферативного и антидиабетического лекарственного средства. Компонент а) и компонент б) могут использоваться одновременно или последовательно. Набор может содержать инструкцию по их введению.

Соли настоящего изобретения получают в соответствии с нижеследующими примерами, которые служат для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.

ПРИМЕР 1

Получение мезилатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.

2,63 г (6 ммоля) свободного основания 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона и 40 мл безводного этанола помещают в 250 мл трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой. Смесь нагревают до 45°C и к практически прозрачному раствору по каплям добавляют 0,39 мл метансульфоновой кислоты (6 моль, 1 экв.), растворенной в 5 мл безводного этанола. Из прозрачного исходного раствора выпадает твердый осадок и смесь выдерживают при 45°C в течение двух часов. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают желтовато-оранжевый твердый осадок. Его один раз промывают холодным этанолом и сушат в течение ночи под вакуумом.

ПРИМЕР 2

Получение малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.

2,63 г (6 ммоля) свободного основания 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона и 40 мл безводного этанола помещают в 250 мл трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой. Смесь нагревают до 45°C и к практически прозрачному раствору прикалывают 0,70 г малеиновой кислоты (6 моль, 1 экв), растворенной в 5 мл безводного этанола. Практически сразу происходит выпадение твердого осадка, и смесь выдерживают при 45°C в течение двух часов. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и фильтрованием отделяют оранжевый твердый осадок. Его дважды промывают холодным 2-пропанолом и сушат под вакуумом в течение ночи.