Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ н-ГЕКСИЛОВОГО ЭФИРА 2-(4-N,N-ДИЭТИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ)-БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение касается способа кристаллизации н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты, способа получения сыпучих или способных пересыпаться частиц кристаллического н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты, а также определенных сыпучих или способных пересыпаться частиц кристаллического н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты.

Воздействие солнечного света, в особенности УФ-А- и УФ-В-излучения на человеческую кожу, а также являющиеся его результатами кожные реакции, а также возможности защиты кожи по большей части являются уже известными и широко подробно исследуются (Chemie in unserer Zeit, 2004, 38, 98-112).

В то время как УФ-В излучение (290-320 нм) является ответственным, в частности, за возникновение загара, УФ-А излучение приводит к так называемому преждевременному старению кожи из-за повреждения коллагеновых и эластиновых волокон. Кроме того, УФ-А излучение в состоянии повреждать ДНК, что в самом плохом случае может приводить к раку кожи.

Поэтому промышленность предлагает как так называемые УФ-В-фильтры, так и УФ-А-фильтры, для того, чтобы уменьшить разрушающее воздействие солнечного излучения на человеческую кожу.

Европейская заявка на патент EP-A-1046391 описывает применение аминозамещенных гидроксибензофенонов в качестве фотостабильных УФ-А-фильтров в косметических препаратах.

В международной заявке WO 03/097578 описывается способ получения н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты, описываемого Формулой I

при этом выпадающий из раствора в процессе реакции кристаллический, имеющий розовую окраску сырой продукт сначала очищается хроматографически, а затем при помощи перегонки отделяется от присутствующих растворителей. По окончании чистый продукт подвергают расфасовке в виде расплава.

н-Гексиловый эфир 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты является коммерчески доступным соединением и поставляется фирмой BASF Aktiengesellschaft под торговым наименованием Univul® A Plus в качестве УФ-А-фильтра. Поскольку продукт фасуется в виде расплава, а по истечении приблизительно шести недель хранения при комнатной температуре возникает рост первых кристаллов, то потребитель должен подогревать всю емкость до температуры выше, чем температура плавления н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты, для того, чтобы затем иметь возможность отбирать из емкости жидкий продукт.

В международной заявке WO 2005/025529 описывается порошкообразная композиция из н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты (Univul® A Plus), причем УФ-А-фильтр внедрен в модифицированный крахмал, играющий роль защитного коллоида. Сухой порошок снова можно повторно диспергировать в воде, при этом УФ-А-фильтр существует в коллоидно-дисперсной форме. Применение защитного коллоида должно допускаться при последующем использовании.

Задачей данного изобретения была разработка простого и рентабельного способа кристаллизации н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты, а также эффективный способ получения сыпучих или способных пересыпаться частиц кристаллического н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты. Кроме того, для кристаллического н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты должна была быть получена надежная и простая, удобная в обращении форма от производителя.

Эта задача решается при помощи способа кристаллизации н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты, включающего следующие этапы процесса:

a) предоставление прозрачного расплава н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты при температуре выше 57°C, а также

b) выкристаллизовывание н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты при температуре ниже 57°C,

и отличающегося тем, что прозрачный расплав согласно этапу a) процесса перемешивается при температуре ниже 57°C до тех пор, пока не наступит помутнение, прежде чем происходит осуществление этапа b).

В зависимости от получения н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты, он еще может содержать незначительные количества примесей из реакции, таких как исходные вещества, промежуточные продукты, побочные продукты и/или растворитель.

Содержание н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты в предварительно полученном расплаве на этапе а) процесса предпочтительно составляет по меньшей мере 90% масс., особенно предпочтительно по меньшей мере 95% масс., наиболее предпочтительно по меньшей мере 98% масс.

Таким образом, предпочтительным является способ согласно изобретению, в котором расплав н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты на этапе а) процесса имеет чистоту по меньшей мере 98% масс., предпочтительно по меньшей мере 98,5% масс., особенно предпочтительно по меньшей мере 99% масс.

Поскольку н-гексиловый эфир 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты плавится при температуре приблизительно 57°C, то в принципе, достаточно того, чтобы твердое исходное вещество выгружали с температурой лишь немного выше 57°C. Обычно получают прозрачный расплав при температуре от 57 до 80°C, предпочтительно от 58 до 65°C, особенно от 59 до 62°C.

Поскольку кристаллизация н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты не начинается спонтанно при температуре плавления соединения, составляющей 57°C, то, как было описано выше, ниже температуры плавления, например, при комнатной температуре, образуется термодинамически метастабильный расплав.

Во время этапа b) процесса в способе согласно изобретению н-гексиловый эфир 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты выкристаллизовывается при температуре ниже 57°C, посредством того, что прозрачный расплав из этапа a) процесса перемешивают при температуре ниже 57°C до тех пор, пока не наступит помутнение, прежде чем осуществляется выполнение этапа b). Предпочтительно расплав, полученный на этапе a) процесса, перемешивается до наступления помутнения при температуре между 25 и 40°C, особенно предпочтительно при температуре между 27 и 35°C.

В принципе, для перемешивания расплава при температуре ниже 57°C может применяться любой тип перемешивающего устройства, такой как, например, магнитная мешалка, якорная мешалка, пропеллерная мешалка, мешалка с наклонными лопастями или дисковая мешалка. Величина мешалки по отношению к объему расплава по большому счету не является решающей. Предпочтительно в течение времени перемешивания мешалка гомогенизирует весь расплав, особенно, если расплав для кристаллизации порциями перекачивается в различные емкости.

Было установлено, что время до наступления помутнения в расплаве, которое вызывается образованием центров кристаллизации, может быть уменьшено, если скорость мешалки, так называемое число оборотов мешалки в единицу времени, увеличивается. Предпочтительно в способе согласно изобретению расплав перемешивается мешалкой со скоростью от 100 до 600 об/мин, особенно предпочтительно со скоростью от 200 до 500 об/мин.

В способе согласно изобретению расплав предпочтительно перемешивается мешалкой, в частности, пропеллерной мешалкой, которая имеет диаметр от 2 до 20 см, при скорости от 200 до 500 об/мин, в частности от 300 до 400 об/мин.

В способе согласно изобретению для кристаллизации н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты этап процесса b) проводится предпочтительно в отсутствие перемешивания, поскольку с определенного момента времени расплав, затвердевающий в результате кристаллизации, все равно не может более перемешиваться. Поэтому после возникновения помутнения еще жидкий расплав заливается в желаемую форму, в которой затем происходит этап кристаллизации. В принципе, геометрия и конструкция формы не имеют значения. Однако, предпочтительно применяются такие формы, при использовании которых извлечение твердого, закристаллизовавшегося сложного эфира не представляет трудностей. В качестве предпочтительных особо отмечены конические формы. В принципе, объемы форм являются произвольными и могут варьироваться, например, от 0,1 мл до 10 л или также от 5 л до 100 л. Извлекаемый из формы продукт, в свою очередь, может далее быть измельчен в подходящем оборудовании, таком как, например, мельница.

В способе согласно изобретению на этапе процесса b) в качестве формы может также использоваться плоская поверхность, на которую наносится еще жидкий расплав сложного эфира в виде тонкого слоя, то есть, имеющего небольшую толщину по сравнению с величинами длины и ширины, предпочтительно толщиной от 0,1 до 5 мм, в частности, толщиной от 0,2 до 2 мм. В качестве альтернативы, еще жидкий расплав также может быть нанесен на плоскую поверхность разделенным на порции в виде маленьких капель, так, что формируются так называемые таблетки или гранулы полусферического строения. Предпочтительно диаметр полусфер составляет величину от 0,1 до 5 мм. После кристаллизации сложного эфира твердый слой или твердые таблетки или гранулы обычно удаляются с плоской поверхности и расфасовываются, при этом, как правило, тонкие слои измельчаются до желаемой величины чешуек разламыванием. Процесс изготовления чешуек, таблеток или гранул может протекать как периодический процесс (Batchprozess) или в непрерывном режиме, причем, при непрерывном способе, в рамках данного изобретения, в качестве формы может применяться, например, непрерывная стальная лента.

Другим объектом данного изобретения является способ получения сыпучих или способных пересыпаться частиц кристаллического н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты со средним диаметром частиц, составляющим величину от 10 мкм до 22 см, включающий следующие этапы:

a') предварительное получение прозрачного расплава н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты при температуре выше 57°C,

b') перемешивание расплава согласно этапу a') при температуре ниже 57°C до тех пор, пока не наступит помутнение,

c') заполнение помутневшим расплавом формы,

d') выкристаллизовывание помещенного в форму н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты при температуре ниже 57°C в этой форме,

e') извлечение закристаллизовавшегося н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты из формы, а также при необходимости,

f) измельчение кристаллического н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты, полученного на этапе e'), до желаемого размера частиц.

По вышеизложенному способу согласно изобретению могут получаться сыпучие или способные пересыпаться частицы кристаллического сложного н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты со средним диаметром, составляющим величину от 10 мкм до 22 см.

Размер частиц может устанавливаться произвольно при помощи выбора формы, в которую заливается помутневший расплав, или при помощи дополнительного этапа измельчения. Предпочтительно по способу согласно изобретению получаются частицы кристаллического н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты со средним диаметром, составляющим величину от 0,1 до 5 мм.

Как уже было описано выше, в зависимости от своего получения, н-гексиловый эфир 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты может еще содержать незначительные количества примесей из реакции, таких как исходные вещества, промежуточные продукты, побочные продукты и/или растворитель.

Содержание н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты в предварительно полученном расплаве на этапе а') процесса предпочтительно составляет по меньшей мере 90% масс., особенно предпочтительно по меньшей мере 95% масс., наиболее предпочтительно по меньшей мере 98% масс.

Следовательно, предпочтительным является способ согласно изобретению, при котором расплав н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты на этапе а') процесса имеет чистоту по меньшей мере 98% масс., предпочтительно по меньшей мере 98,5% масс., особенно предпочтительно по меньшей мере 99% масс.

Во время осуществления этапа b') процесса в способе согласно изобретению прозрачный расплав, полученный на этапе а'), перемешивают при температуре ниже 57°C до тех пор, пока не наступит помутнение. Предпочтительно этап b') осуществляется при температуре между 25 и 40°C, особенно предпочтительно при температуре между 27 и 35°C.

То, что касается мешалок и условий перемешивания, которые могут быть использованы на этапе b'), а также предпочтительных форм исполнения, излагается в вышеприведенных формах выполнения.

Образующиеся помутнения могут быть распознаны при визуальном наблюдении или также определяться при помощи одного или нескольких подходящих измерительных элементов, которые находятся в расплаве. Кроме того, было установлено, что наступление помутнения происходит одновременно с замедлением скорости охлаждения вплоть до легкого увеличения температуры без внешнего подведения энергии, обусловленного выделением теплоты кристаллизации. В экспериментах было показано, что при достижении такого температурного режима расплава он был мутным, но все еще мог быть залит в форму без проблем и затем, не позднее, чем по прошествии 2 дней, становился полностью закристаллизованным.

На этапе c') процесса помутневший расплав заливают в форму, причем, в принципе, геометрия и конструкция формы не имеют значения. Однако, предпочтительно применяются такие формы, при использовании которых извлечение твердого, закристаллизовавшегося сложного эфира не представляет трудностей. В качестве предпочтительных особо отмечены конические формы. В принципе, объем формы является произвольным и может варьироваться, например, от 0,1 мл до 10 л или также от 5 л до 100 л. Также предпочтительными в качестве форм являются описываемые выше плоские поверхности, с которых по окончании кристаллизации сложный эфир также может быть удален без проблем.

На этапе d') процесса закристаллизовывают залитый в форму или помещенный на плоскую поверхность, используемую в качестве формы, расплав н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты при температуре ниже 57°C. Предпочтительно расплав кристаллизуют при температуре от 15 до 35°C.

На этапе е') процесса закристаллизовавшийся н-гексиловый эфир 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты извлекается из формы, а также при необходимости, кристаллический н-гексиловый эфир 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил-)-бензойной кислоты измельчается до желаемого размера частиц. Предпочтительным является способ, при котором затвердевший продукт, полученный на этапе е') процесса, измельчается, предпочтительно до среднего размера частиц от 0,1 до 5 мм. Если на этапе с') процесса в качестве формы согласно данному изобретению использовалась плоская поверхность, например, стальная лента, то выделяющийся в виде слоев продукт после отделения от плоской поверхности может быть измельчен разламыванием, в то время как продукт, выделяющийся непосредственно в виде имеющих желаемую величину таблеток или гранул, после отделения от плоской поверхности обычно далее не подвергается измельчению.

Этап измельчения f') может осуществляться с помощью различных средств или в подходящем оборудовании. Предпочтительно этап измельчения осуществляется в мельнице, причем выбор мельницы определяется желаемой степенью измельчения.

Другим объектом данного изобретения являются сыпучие или способные пересыпаться частицы кристаллического н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты со средним диаметром частиц от 0,1 до 5 мм, насыпной плотностью больше чем 0,35 г/мл, предпочтительно больше чем 0,4 г/мл, особенно предпочтительно больше чем 0,5 г/мл и чистотой по меньшей мере 98% масс., предпочтительно по меньшей мере 98,5% масс., особенно предпочтительно по меньшей мере 99% масс.

Данное изобретение касается также применения описываемых выше сыпучих или способных пересыпаться частиц кристаллического н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты со средним диаметром частиц от 0,1 до 5 мм, насыпной плотностью больше чем 0,35 г/мл, предпочтительно больше чем 0,4 г/мл, особенно предпочтительно больше чем 0,5 г/мл и чистотой по меньшей мере 98% масс., предпочтительно по меньшей мере 98,5% масс., особенно предпочтительно по меньшей мере 99% масс. в качестве УФ-фильтров или в качестве ловушек радикалов в косметических или дерматологических составах или в качестве средств защиты продуктов.

Преимущество способа согласно изобретению заключается в том, что кристаллический н-гексиловый эфир 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты с воспроизводимостью и экономией времени может быть получен, исходя из метастабильного расплава сложного эфира высокой чистоты. Сыпучие или способные пересыпаться частицы кристаллического н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты согласно изобретению представляют собой не пылящую форму сложного эфира, которая без проблем может добавляться в косметические составы.

Изобретение далее поясняется на следующих примерах, не являющихся, однако, ограничивающими данное изобретение.

Температура плавления использованного н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты была определена согласно Ph. Eur. (European Pharmacopoeia 5.0). В качестве температуры плавления было принято значение 57°C.

Эксперименты для контролируемой кристаллизации

Пример 1 - пример для сравнения

5 кг расплавленного н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты с чистотой более чем 99% оставили охлаждаться и стоять при комнатной температуре, для того, чтобы достичь кристаллизации вещества. Первые кристаллы были обнаружены спустя 10 дней. По истечении 2 месяцев вся масса сложного эфира закристаллизовалась.

Пример 2 - пример для сравнения

К 5 кг расплавленного н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты при температуре приблизительно 40°C были добавлены 100 г чистых кристаллов н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты (<100 мкм). Затем расплаву дали охладиться до комнатной температуры. Первые кристаллы были обнаружены спустя 10 дней. По истечении 2 месяцев вся масса сложного эфира закристаллизовалась.

Пример 3 - пример для сравнения

5 кг расплавленного н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты охладили до температуры 5°С и оставили стоять при этой температуре, для того, чтобы достичь кристаллизации вещества. Первые кристаллы были обнаружены спустя 10 дней. По истечении 2 месяцев при 5°C вся масса сложного эфира закристаллизовалась.

Пример 4 - пример для сравнения

К 5 кг расплавленного н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты при температуре приблизительно 40°C были добавлены 100 г чистых кристаллов н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты (<100 мкм). Затем расплаву дали охладиться до комнатной температуры. Первые кристаллы были обнаружены спустя 10 дней. По истечении 2 месяцев вся масса сложного эфира закристаллизовалась.

Пример 5 (согласно изобретению)

5 кг расплавленного н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты залили в алюминиевый сосуд объемом 5 л. При помощи магнитной мешалки (40 мм) охлажденный до комнатной температуры расплав перемешивали в течение 4 часов со скоростью 80 об/мин. По прошествии 4 часов были обнаружены первые кристаллы. Полная кристаллизация протекала в течение 14 дней.

Пример 6 (согласно изобретению)

5 кг расплавленного н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты залили в алюминиевый сосуд объемом 5 л. Расплав перемешивали при помощи пропеллерной мешалки из ПТФЭ (политетрафторэтилена) (диаметром 60 мм), которая вращалась при помощи электромотора со скоростью вращения 250 об/мин при комнатной температуре. После того как расплав перемешивали в течение 11 часов, вязкость раствора повысилась настолько, что перемешивание не могло больше продолжаться. Первые кристаллы появились после пятичасового перемешивания, а полная кристаллизация протекала в течение 24 часов.

Пример 7 (согласно изобретению)

800 г расплавленного н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты залили в стеклянный реактор с рубашкой (HWS) объемом 1 л. Температура расплава составляла 60°C. Расплав перемешивали при помощи лопастной мешалки из ПТФЭ (диаметром 75 мм) в течение 6 часов со скоростью вращения 350 об/мин. Первые кристаллы были обнаружены после 4 часов, а температура расплава к этому моменту времени составляла приблизительно 33°C. Такая температура расплава в течение некоторого времени оставалась постоянной. По прошествии 6 часов наблюдали сильно мутный раствор, температура которого составляла 33°C. Этот мутный, вязкий расплав был перелит из реактора в алюминиевую емкость для кристаллизации. Полная кристаллизация протекала в течение 24 часов.

Пример 8 (согласно изобретению)

800 г расплавленного н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты залили в стеклянный реактор с рубашкой (HWS) объемом 1 л и перемешивали расплав при помощи лопастной мешалки из ПТФЭ (диаметром 75 мм) со скоростью вращения 250 об/мин. После двух часов расплав имел постоянно сохраняющуюся температуру 28°C. Момент помутнения расплава был достигнут после двенадцатичасового перемешивания. Полная кристаллизация сложного эфира протекала в течение 24 часов.

Пример 9 (согласно изобретению)

1000 г расплавленного н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты залили в стеклянный реактор с рубашкой (HWS) объемом 1 л в виде расплава, имеющего температуру 60°C. Расплав охлаждался до температуры 32°C без перемешивания в течение 2 часов. Затем расплав выдерживали с термостатированием без перемешивания в течение 18 часов при температуре 35°C. Термостатирование было прекращено, а расплав перемешивали при помощи пропеллерной мешалки из ПТФЭ (диаметром 60 мм) в течение 30 минут со скоростью вращения 350 об/мин. По прошествии десятиминутного перемешивания температура расплава составляла 33°C. Через тридцать минут перемешивания температура расплава составляла 33,5°C. Расплав стал мутным и появились первые кристаллы. После этого расплав был перелит в алюминиевую форму. Полная кристаллизация сложного эфира протекала в течение 4 часов. Получают продукт с чистотой больше 99%.

Эксперименты по измельчению

Пример 10 (согласно изобретению)

100 г кристаллического н-гексилового эфира 2-(4-N,N-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты, полученного в Примере 9, измельчали в истирающей мельнице (с 3-х лопастным ротором фирмы Alexanderwerk Remschied) с ситом с размером ячейки 4,0×7,5 мм. 71,2% измельченного материала имело размер частиц в области от 0,5 до 5 мм. Доля мелких частиц с размером менее чем 100 мкм составляла 2,5% масс. Эту долю частиц мелкого помола определяли при помощи просеивания.