Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ УВЕИТОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ, У ДЕТЕЙ В УСЛОВИЯХ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА ПО ПОВОДУ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования течения увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями, у детей на фоне применения ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) по поводу основного заболевания.

Увеиты, ассоциированные с ревматическими заболеваниями, являются одними из наиболее частых, тяжелых и прогностически неблагоприятных внутриглазных воспалений детского возраста. Наряду с местной, в их лечении важную роль играет системная терапия. Однако эффективность наиболее часто применяемых в настоящее время препаратов (кортикостероиды, циклоспорин А, метотрексат) даже при комбинированном назначении часто оказывается недостаточной, а их длительное использование нередко сопровождается развитием побочных реакций, требующих отмены или коррекции лечения.

В середине 90-х годов прошлого века в клинической практике начато применение нового класса лекарственных средств - "генно-инженерных биологических препаратов" (ГИБП). Одними из первых созданы ингибиторы ФНО-α - провоспалительного цитокина, играющего важную роль в патогенезе различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний, в том числе эндогенных увеитов.

Многочисленными исследованиями установлена эффективность блокаторов ФНО-α в лечении ювенильного идиопатического артрита. Однако их влияние на течение ассоциированного увеита изучено лишь в небольших группах пациентов. При этом наблюдается как хороший терапевтический эффект с достижением стойкой ремиссии заболевания или уменьшением частоты и тяжести обострений, так и непрерывное хроническое или часто рецидивирующее течение воспалительного процесса в глазу.

Проведенные нами исследования показали, что включение в схему лечения системного заболевания антагонистов ФНО-α оказывает положительное влияние на течение ассоциированного увеита в 48-84% случаев, в зависимости от применяемого препарата и тяжести воспалительного процесса в глазу. Таким образом, желаемый лечебный эффект достигается далеко не у всех больных.

В связи с этим прогнозирование течения увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей, в условиях применения ингибиторов ФНО-α является весьма важной задачей, так как будет способствовать выбору адекватной тактики лечения и профилактике развития осложнений, поможет избежать необоснованного назначения дорогостоящих и потенциально небезопасных препаратов, сохранить зрительные функции.

Известен способ прогнозирования течения эндогенных увеитов, основанный на определении иммунного ответа к S-антигену сетчатки (один из наиболее "увеитогенных" антигенов, содержащийся в фоторецепторах сетчатки, преимущественно в слое палочек). Выделено три типа иммунограмм, характерных для различного течения заболевания. Для благоприятно текущих, редко рецидивирующих увеитов типичен подъем титров S-антител в слезной жидкости в активной фазе заболевания (≥1:256) с последующим снижением до умеренного и минимального уровня (1:32-128) по мере купирования процесса. При этом системные реакции не выявляются или слабо выражены ("стимуляция" в реакции торможения миграции лимфоцитов; титры S-антител в сыворотке крови 1:8). Для длительно не купирующихся, подострых увеитов характерно длительное поддержание высоких титров S-антител в слезной жидкости (1:256) при волнообразной динамике сывороточных S-антител (1:256) и клеточного иммунного ответа. Наиболее тяжелые осложненные процессы ассоциируются с пониженным уровнем S-антител в слезной жидкости (≤1:16) при наличии гуморальных и/или клеточных системных реакций. Полученные данные позволяют проводить иммунологическое прогнозирование и контроль терапии увеитов. [Иммунодиагностика, прогнозирование, обоснование иммунокорригирующей терапии увеитов и некоторых форм невоспалительных заболеваний глаз по результатам исследования аутоиммунных реакций. - Инф. письмо. - М., 1994. - 24 с.].

Однако при преимущественной локализации воспалительного процесса в переднем отделе сосудистого тракта глаза, наблюдаемой в большинстве случаев увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями, положительные реакции на S-антиген выявляются редко (до 24% в реакции торможения миграции лимфоцитов; 13-30% в сыворотке крови; 1-5% в слезной жидкости). Прогнозирования течения увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями, на фоне терапии блокаторами ФНО-α по поводу основного заболевания до настоящего времени не проводилось.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа прогнозирования течения увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей, в условиях применения ингибиторов ФНО-α по поводу основного заболевания.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является оптимизация лечения увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями, с купированием воспалительного процесса и поддержанием ремиссии, а также уменьшение частоты развития осложнений и необратимого снижения зрения.

Технический результат достигается за счет количественного определения содержания ФНО-α в сыворотке крови (СК).

Патогенетическим обоснованием предлагаемого способа послужили данные, полученные при обследовании 29 детей в возрасте от 4 до 16 лет с увеитами, ассоциированными с ревматическими заболеваниями (27 - с различными субтипами ювенильного идиопатического артрита, 2 - с болезнью Бехчета). Всем пациентам ревматологами были назначены ингибиторы ФНО-α. 4 ребенка получали инфликсимаб (Ремикейд) - препарат химерных IgG1 моноклональных антител к ФНО-α, 19 детей - адалимумаб (Хумиру) - препарат моноклональных антител к ФНО-α, идентичных IgG1 человека, 6 пациентам был назначен инфликсимаб, который затем заменен на адалимумаб в связи с недостаточной эффективностью лечения основного заболевания.

Увеит протекал по типу переднего в 27, панувеита - в 2 случаях. Длительность динамического наблюдения офтальмологом пациентов на фоне назначения антагонистов ФНО-α составила от 2 месяцев до 6 лет 2 месяцев.

Всем детям проводили иммунологическое обследование - определение уровня ФНО-α в СК, из них 11 - в динамике от 2 до 6 раз на фоне лечения и различной активности воспалительного процесса в глазу в сроки от 4 дней до 2 лет 9 мес.после назначения блокаторов ФНО-α (всего исследовано 50 проб СК). Использовались коммерческие тест-системы для иммуноферментного анализа (ИФА) с чувствительностью от 2 пкг/мл и диапазоном измеряемых концентраций от 5 до 300 пкг/мл (производство "Вектор-Бест", Россия). При определении клинико-иммунологических корреляций у пациентов ориентировались на активность воспалительного процесса "худшего" глаза.

Анализ полученных результатов показал, что у данной категории больных активный или вялотекущий увеит достоверно чаще наблюдался при отсутствии (ФНО-α) в СК (19 из 26, 73% случаев), чем при наличии определяемых концентраций цитокина (6 из 24, 25% проб), р<0,01. Обнаружено, что обострение увеита на фоне антиФНО терапии у всех пациентов отмечалось при отсутствии ФНО-α в СК. Ремиссия воспалительного процесса, наоборот, значительно чаще (75%) достигалась и сохранялась при наличии ФНО-α в СК, чем на фоне отрицательных показателей (27%). При этом состояние ремиссии ассоциировалось с уровнями ФНО-α в СК от 2 до 21 пкг/мл (в среднем - 7,2 пкг/мл) и несколько чаще наблюдалось при показателях от 5 до 21 пкг/мл (12 из 15, 80%) случаев), чем при уровнях от 2 до 4 пкг/мл (6 из 9, 67%).

Таким образом, установлено, что обострение или хроническое некупирующееся течение увеита на фоне антиФНО терапии чаще ассоциируется с отсутствием ФНО-α в СК. Состояние ремиссии, напротив, достоверно чаще наблюдается при уровнях цитокина до 21 пкг/мл. Вероятно, данные показатели являются оптимальными для сохранения состояния ремиссии. В связи с этим необходим мониторинг уровней ФНО-α в СК у пациентов у увеитами, получающих блокаторы ФНО-α. При отсутствии данного цитокина в СК у пациентов с активным воспалительным процессом дальнейшую терапию ингибиторами ФНО-α в отношении увеита следует считать нецелесообразной. Определение уровней цитокина в пределах до 21 пкг/мл у пациентов с ремиссией увеита позволяет прогнозировать дальнейшее поддержание данного состояния. Полученные данные послужили основой для предлагаемого изобретения.

Способ осуществляют следующим образом. Проводят забор крови из локтевой вены. Объектом иммунологического исследования служит СК, получаемая обычным способом. Для определения ФНО-α можно использовать метод ИФА или какой-либо другой метод, позволяющий определить концентрацию ФНО-α в биологических жидкостях. Возможно использование любых тест-систем, например, коммерческой тест-системы для ИФА производства "Вектор-Бест" (Россия). Необходимое количество пробы для ИФА составляет не более 100 мкл СК. Постановка реакции осуществляется традиционным способом, согласно инструкции фирмы-производителя тест-системы. При отсутствии ФНО-α в СК прогнозируют высокий риск хронического течения или активизации увеита, при содержании ФНО-α в пределах до 21 пкг/мл высока вероятность стойкой ремиссии воспалительного процесса. Данный результат не зависит от используемой тест-системы.

Ниже приведен ряд клинических примеров, иллюстрирующих возможность прогнозирования течения увеита у детей, получающих блокаторы ФНО-α, на основании исследования содержания ФНО-α в СК.

Пример №1. Больная С.М., 5 лет. Диагноз OU - увеит ревматоидный, OD артифакия, OS - частичная осложненная катаракта. Длительность заболевания увеитом до назначения адалимумаба- 3,5 года. В период назначения адалимумаба - вялотекущий воспалительный процесс OU; на фоне применения препарата достигнута ремиссия увеита через 1,5 мес.от начала лечения. Уровень ФНО-α в СК через 3 мес. после инициации антиФНО терапии - 2,2 пкг/мл. Однако через год на фоне применения адалимумаба возникло тяжелое обострение увеита OD с развитием гемофтальма. При этом уровень ФНО-α в СК - ниже чувствительности тест системы.

На основании клинико-иммунологических данных адалимумаб был отменен и назначен ритуксимаб (Мабтера) - препарат с другим механизмом действия (содержит химерные моноклональные антитела, связывающиеся с трансмембранным антигеном CD20 на В-лимфоцитах). В результате коррекции терапии отмечено значительное уменьшение активности воспалительного процесса со стабилизацией состояния глаз в сроки наблюдения 1 г. 2 мес. Данный пример подтверждает положение о том, что при наличии определяемых концентраций ФНО-α в СК наблюдается ремиссия увеита, а при обострении воспалительного процесса в глазу ФНО-α в СК не обнаруживается. При этом данные иммунологического мониторинга, прогнозирующие дальнейшую активность увеита на фоне блокатора ФНО-α, послужили обоснованием необходимости коррекции терапии. Замена адалимумаба на препарат другого механизма действия позволила купировать воспалительный процесс, добиться стабилизации состояния глаз и зрительных функций.

Пример №2. Больной С.П., 6 лет. Диагноз OU - увеит ревматоидный, частичная осложненная катаракта. Длительность заболевания увеитом до назначения адалимумаба - 1 г. 1 мес. На фоне применения препарата отмечено значительное уменьшение частоты и тяжести обострений воспалительного процесса в глазу. В период ремиссии увеита уровни ФНО-α в СК - 3,8 пкг/мл и 2,7 пкг/мл через 8 мес.и 2 г. 5 мес. после начала терапии адалимумабом соответственно. Через 1 г. 3 мес. после начала лечения наблюдался эпизод активизации воспалительного процесса OU, ФНО-α в СК при этом обнаружен не был.

Данный пример также отражает связь ремиссии увеита с определяемыми уровнями ФНО-α в СК, а обострения воспалительного процесса с отрицательными показателями.

Пример №3. Больной У.С., 11 лет. Диагноз OU - увеит ревматоидный, частичная осложненная катаракта. Длительность заболевания увеитом до назначения инфликсимаба - 3 мес. На фоне применения препарата в течение 3 лет 3 мес. воспалительный процесс в OU носил часто рецидивирующий характер. Затем инфликсимаб был отменен и назначен адалимумаб, однако рецидивы увеита отмечались также часто. В период обострения или вялотекущего воспалительного процесса в OU через 1 год и 2 г. 2 мес. после начала лечения инфликсимабом ФНО-α в СК обнаружен не был. В период активного увеита на фоне терапии адалимумабом в сроки 5 мес, 6 мес. и 2 г. 9 мес. ФНО-α в СК также не определялся, а в период кратковременной ремиссии увеита через 1 г. 6 мес. после назначения препарата уровень ФНО-α в СК составил 5,2 пкг/мл. Рецидивирующее течение увеита и показатели иммунологического мониторинга послужили основанием для отмены ингибиторов ФНО-α и назначения небольших доз кортикостероидов и абатацепта (Оренсия) - препарата гибридных белковых молекул, блокирующих активацию Т-клеток.

Данный пример также демонстрирует связь активного увеита с отрицательными показателями ФНО-α в СК и свидетельствует о нецелесообразности замены одного блокатора ФНО-α на другой и продолжения антиФНО-α терапии в отношении увеита при повторном отсутствии определяемых концентраций цитокина в СК. При этом данные иммунологического мониторинга указывают на наличие показаний к коррекции терапии путем назначения препарата (препаратов) другого механизма действия.

Пример №4. Больной Х.Н., 10 лет. Диагноз OU - увеит ревматоидный, частичная осложненная катаракта. Длительность заболевания увеитом до назначения адалимумаба - 2 года. На фоне применения препарата наступила стойкая ремиссия увеита. Уровни ФНО-α в СК - 20,8 и 14,7 пкг/мл через 3 мес. и 8 мес. от начала лечения соответственно.

Пример №5. Больной Ю.И., 15 лет. Диагноз OU - увеит, ассоциированный с болезнью Бехчета. Длительность заболевания увеитом до назначения адалимумаба - 1 год 5 мес. На фоне применения препарата достигнута стойкая ремиссия тяжелого панувеита. Уровни ФНО-α в СК 9 пкг/мл, 9 пкг/мл и 2,7 пкг/мл через 10 мес., 11 мес. и 1 г. 7 мес. от начала лечения соответственно.

Примеры №5 и №6 показывают, что состояние стойкой ремиссии увеита на фоне применения антагонистов ФНО-α ассоциируется с неполным подавлением продукции цитокина и поддержанием его уровней в СК в пределах 2,7-20,8 пкг/мл.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет прогнозировать течение увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями, у детей в условиях применения ингибиторов ФНО-α по поводу основного заболевания и проводить иммунологический мониторинг, что дает возможность коррекции лечения и способствует снижению частоты развития осложнений и сохранению зрительных функций.