Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ВЕТРЯНОЙ ОСПЕ У ДЕТЕЙ

Изобретение относится к области медицины, а именно к нейроинфекциям, и может быть использовано для прогнозирования риска развития неврологических осложнений при ветряной оспе (ВО) у детей.

Ветряная оспа - острое инфекционное заболевание, вызываемое ДНК-содержащим вирусом из семейства Herpesviridae - varicella zoster virus (VZV), передающееся воздушно-капельным путем, характеризующееся лихорадкой, умеренно выраженной интоксикацией и распространенной сыпью. К 10-14 годам практически все дети приобретают иммунитет к вирусу ВО.

Заболеваемость ВО имеет неуклонную тенденцию к росту. По данным годовой статистики за 2010 год можно говорить об эпидемии ВО как на территории РФ (2010 г. - 475,5 случаев на 100000 населения), так и по Санкт-Петербургу (среди детей до 14 лет - 4709,7 на 100000 детей), и по Ленинградской области (среди детей до 17 лет - 3551,0 на 100000 детей соответствующего возраста). Частота ВО в структуре общей инфекционной заболеваемости за анализируемый период составила 1,6-2,8% (7000-9500 случаев в год), причем на долю детей, от общего числа больных ВО, приходится 94-95%. От 5 до 6% ежегодно среди заболевших ВО составляют взрослые лица. Повышение заболеваемости ВО сопровождается возрастанием частоты тяжелого течения заболевания, требующего госпитализации больного в стационар. Известно, что основное место в патогенезе ВО имеет инфекционно-воспалительный процесс, в который, за счет тропности возбудителя к нервной ткани, вовлекается нервная система. Эпидемический подъем заболеваемости ВО определил повсеместный рост неврологических осложнений.

Частота неврологических осложнений при ВО составляет от 60-65% случаев Неврологические осложнения развиваются чаще у детей с 4 до 6 лет. По данным НИИДИ (2009), установлено, что наиболее частым неврологическим осложнением ветряной оспы был синдром энцефалита (83,6%), реже отмечались синдромы невропатии лицевого нерва (5,5%), серозного менингита (5,5%), полирадикулоневрита (4,1%), субарахноидального кровоизлияния (1 случай из 73). При ВО возможно развитие поражений спинного мозга в виде синдрома поперечного миелита. Острый церебеллит наиболее часто развивается у детей в возрасте от 2 до 5 лет.

Наиболее тяжелые последствия неврологических осложнений при ВО вызывают особую тревогу клиницистов, ввиду чего прогнозирование тяжелых неврологических осложнений является актуальным, особенно в острую фазу болезни, когда можно с помощью коррекции этиотропной и иммуномодулирующей терапии предотвратить неблагоприятный исход заболевания.

Известны способы прогноза развития неврологических осложнений [Чернова Т.М., Тимченко В.Н. Ветряная оспа (лекция) // Материалы конференции «Старые» и «новые» инфекции у детей в современных условиях» - СПб.: Изд-во «АртЭго», 2011. - с.335-341], [Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей: Руководство для врачей. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - с.193]. Симптомы могут возникать с первых дней появления сыпи, вялости, головной боли, тошноты, чаще на фоне лихорадки, значимыми для диагностики развития неврологических осложнений являются 2-11 день от начала заболевания или на 3-8-е сутки от начала высыпаний (в эти сроки, как правило, появляется клиника поражения нервной системы). Поражение ЦНС, проявляющееся острой мозжечковой атаксией и симптомами раздражения мозговых оболочек, диагностируется приблизительно через 21 сутки после появления сыпи. При развитии у детей судорожного синдрома с целью дифференциальной диагностики с эпилепсией детям проводилось исследование биоэлектрической активности головного мозга методом электроэнцефалографии (ЭЭГ). Прогноз при ветряночном энцефалите, особенно при мозжечковой форме, как правило, благоприятный - полное выздоровление. При церебральной форме могут быть резидуальные последствия в виде эпилепсии, пирамидных и экстрапирамидных нарушений (15%). Летальность при энцефалите достигает 10%.

Известны также способы с попыткой прогнозирования течения заболевания ВО. [Инфекционные болезни у детей: Учебное пособие / Под ред. В.В.Ивановой. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. - с.224, Инфекционные болезни: Учебник / Под ред. чл.-корр. РАМП д.м.н., проф. В.В.Ивановой. - СПб: ООО «Издательство МИА», 2009. - с.312, Руководство по инфекционным болезням у детей. Под ред. чл.-кор. АМН СССР проф. С.Д.Носова. - М.: "Медицина", 1980. - с.238-240]. Прогноз при неосложненном течении, как правило, благоприятный - выздоровление наступает в пределах 10-14 дней. Летальные исходы наблюдаются только при развитии тяжелых осложнений и у лиц с нарушенным иммунитетом. Неврологические осложнения наблюдаются у ослабленных больных и при наличии сопутствующих заболеваний. Они характеризуется общим сосудистым поражением центральной нервной системы и проявляются следующими симптомами: головной болью, рвотой, беспокойством, судорогами и тяжелыми расстройствами сознания. Прогноз значительно хуже, чем при поражении головного мозга (ветряночном энцефалите). В известных источниках представлены данные об эпидемиологии, клинической картине и диагностике инфекционного процесса. Способы носят описательный характер и не обеспечивают точности прогнозирования развития тяжелых неврологических осложнений при ветряной оспе у детей, в том числе высокого риска их проявления

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ прогнозирования развития осложнений при ВО по наличию иммунодефицитов у пациента (как первичного, так и вторичного), остроты начала заболевания (повышение температуры до 38,5°С и появление пятнисто-папулезной сыпи, новые элементы которой появляются толчками с интервалом 24-48 часов), данных вирусологической диагностики, позволяющей подтвердить этиологию заболевания (выявить VZV методом полимеразной цепной реакции - ПЦР или иммуноферментного анализа - ИФА) [Инфекционные болезни: Учебник / Под ред. чл.-корр. РАМЫ д.м.н., проф. В.В.Ивановой. - СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2002. - с.224].

Однако данный способ обладает рядом недостатков, как и выше названные, носит описательный характер, т.к. нет четких временных и иных параметров. Повышение температуры до 38,5°C не является критерием прогноза развития НО, поскольку ВО характеризуется значительным повышением температуры. Неврологические осложнения при ВО у детей, как правило, констатируются по клиническим симптомам, что значительно продлевает сроки терапии и пребывания больного в стационаре. Способ не обеспечивает точности прогноза.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности за счет оценки количественных параметров в остром периоде заболевания.

Этот результат достигается тем, что в известном способе, включающем оценку анамнестических данных, вирусологических показателей, лихорадочной реакции и высыпания пятнисто-папулезной сыпи, согласно изобретению у ребенка дополнительно, регистрируют ЭЭГ в первые 3 дня от момента поступления, определяют лейкоцитарный индекс интоксикации, наличие микст герпесвирусной инфекции и при наличии в анамнезе ребенка гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы, пятнисто-папулезной сыпи на всех участках тела с первого дня высыпания с «подсыпанием» ее в течение 5-7 дней, лихорадки 39°-40°C в течение первых 3-5 дней, при наличии на ЭЭГ снижения индекса основного физиологического ритма менее 30%, повышенной пароксизмальной активности в виде диффузных острых волн и вспышек медленной активности амплитудой более 100 мкВ в течение 3-х суток, или хотя бы в одном из этих дней, значении лейкоцитарного индекса в пределах 0,2-3 у.е., обнаружении микст-герпесвирусов наряду с вирусом варицелла зостер (VZV), вируса герпеса 6 типа (ВГ 6) и/или вируса простого герпеса 1 типа (ВГ 1) прогнозируют высокий риск неврологических осложнений.

Занимаясь профессионально в течение многих лет лечением ВО у детей, мы нередко отмечали возникновение тяжелых неврологических осложнений. Регистрируя при этом различные параметры (комплексные, клинико-лабораторные и другие), мы обнаружили те из них, с которыми был связан высокий риск возникновения тяжелой неврологии, вплоть до летального исхода.

Это побудило нас в течение последних 2-х лет тщательно отслеживать такие показатели и оценивать их временные параметры, к каковым мы их отнесли, указанные нами в отличительной части формулы изобретения, совокупность которых, на наш взгляд, является необходимой и достаточной для прогнозирования высокого риска возникновения неврологических осложнений.

Так мы отметили прогностическую значимость анамнестических данных - преморбидного фона ребенка, а именно наличие у него в перинатальный период гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы (ГИП ЦНС), показали, что в результате гипоксии и ишемии повреждается гематоэнцефалический барьер и корковые нейроны, что является предиктором развития осложненного течения инфекционного процесса у больных с ветряной оспой. Установили также, что именно у этих детей высока вероятность развития аутоиммунных процессов. Так, в 62% случаев (34 из 55 детей), поступивших в стационар с диагнозом ВО и имевших в последствии клинику поражения нервной системы, состояли на диспансерном учете у невролога с диагнозом ГИП ЦНС.

Нами было установлено также, что наиболее неблагоприятным в плане прогноза неврологических осложнений при ВО у детей при наличии в поражении ЦНС гипоксически-ишемического генеза является выявление на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) снижения индекса основного физиологического ритма менее 30%, повышенной пароксизмальной активности в виде диффузных острых волн и вспышек медленной активности амплитудой более 100 мкВ в течение 3-х дней со дня поступления, или хотя бы в одном из этих дней. Доказано, что обнаруженные изменения на ЭЭГ свидетельствуют о выраженных нарушениях биоэлектрической активности головного мозга и является прогностически значимыми критериями. Нами показано, что для обнаружения таких изменений в ЭЭГ необходима ежедневная регистрация, в течение 3-х суток или хотя бы в одном из этих дней. Это, как правило, свидетельствует о высоком риске последующих неврологических осложнений. Показатели снижения индекса основного физиологического ритма менее 30% и повышенной пароксизмальной активности в виде диффузных острых волн и вспышек медленной активности амплитудой более 100 мкВ нами обнаружены эмпирическим путем.

Нами обнаружена и доказана высокая прогностическая значимость комплексного показателя функциональной активности клеток крови. Выяснили, что снижение компенсаторно-функциональной активности в отношении детоксикационной активности клеток крови обуславливает возрастание факторов патогенности герпесвирусов в крови, их проникновение через гематоэнцефалический барьер и воздействует на функциональную активность головного мозга, приводя к нарушению ритмики. Мы обнаружили, что индекс ЛИИ в пределах 0,2-3 у.е. отражает барьерную функцию крови. Параметры индекса в этих пределах в период максимальной вирусемии указывают о толерантности, т.е. снижении функциональной активности клеток крови в отношении факторов патогенности вирусов. Показано, что у 67% пациентов с неврологическими осложнениями при ВО значения ЛИИ были в пределах 0,2-3 усл.ед., что было расценено, как наличие у данных пациентов дефекта иммунной системы.

Авторы обнаружили, что микст-герпесвирусы, обладая лимфотропностью, в частности, к Т- и В-лимфоцитам, обуславливают супрессию иммунокомпетентных клеток, и это является фактором, отягчающим развитие инфекционного процесса при ВО.

Нами установлено, что при ВО осложненной вовлечением в патологический процесс нервной системы, методом ИФА выявляются антитела как к VZV, так и в сочетании с антителами к другим герпесвирусам (ВГ 6 типа и/или ВПГ 1 типа).

Мы отметили, что у детей с ВО, у которых с первого дня заболевания отмечалась пятнисто-папулезная сыпь с последующим «подсыпанием» в течение 5-7 дней, имела место неспособность иммунной системы к быстрой локализации и прекращению инфекционного процесса. Это играло значимую роль для прогнозирования неврологических осложнений. У детей с ВО, которые имели неврологические осложнения, в 61,7% случаев с первого дня заболевания отмечалась пятнисто-папулезная сыпь с «подсыпанием» в течение 5-7 дней.

Гипертермия до 39-40°C в течение 3-5 дней свидетельствует о центральном генезе лихорадки, связанном с поражением центральных органов терморегуляции, расположенных в диэнцефальной области гипоталамуса, что также является прогностически значимым показателем.

Данный способ осуществляется следующим образом.

При первичном клинико-неврологическом осмотре ребенка с ВО в инфекционно-боксовом отделении стационара оценивают наличие у него в перинатальный период гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы (ГИП ЦНС). Гипоксия и ишемия в перинатальный период приводят к деструкции глиального и нейронального компонентов головного мозга, что влияет на его биоэлектрическую активность. Для установления глубины повреждения структур головного мозга, необходимо проводить электроэнцефалографическое исследование. Наличие на ЭЭГ снижения индекса основного физиологического ритма менее 30%, повышенной пароксизмальной активности в виде диффузных острых волн и вспышек медленной активности амплитудой более 100 мкВ в течение 3-х суток, хотя бы в одном из этих дней, свидетельствуют о неблагоприятном морфологическом фоне для развития тяжелых неврологических осложнениях при ВО. Высокие цифры лихорадки (39-40°C) в течение 3-5 дней также свидетельствуют о перинатальном повреждении центральных структур терморегуляции в результате гипоксии и ишемии. Однако данные параметры являются недостаточными для прогнозирования риска развития неврологических осложнений. Оценивают также и иммунологическую реактивность организма. Так, наличие пятнисто-папулезной сыпи с первого дня заболевания с подсыпаниями в течение 5-7 дней свидетельствует о дефекте иммунной системы пациента и доказывает, что организм ребенка не способен адекватно реагировать на массивную вирусемию. На этом же этапе прогнозирования, рекомендуется рассчитывать ЛИИ. Значения индекса в пределах 0,2-3 усл. ед. свидетельствуют о низкой функциональной активности клеток крови в отношении вирусов, что является прогностическим фактором развития неврологических осложнений при ВО. Совокупность вышеуказанных условий значительно повышает возможность прогнозирования риска развития неврологических осложнений при ВО, однако для 100% прогноза необходимо обязательное выявление в крови детей наряду с VZV микст-герпесвирусов, ВГ 6 типа и/или ВПГ 1 типа, каждый из которых является мощным иммуносупрессором, а при их микст-передаче приводят к иммунологическому срыву работы иммунокомпетентных клеток организма. Таким образом, только комплексная оценка анамнестических, клинико-лабораторных критериев, их временных параметров, совокупность которых, на наш взгляд, является необходимой и достаточной для прогнозирования высокого риска развития неврологических осложнений.

Разработанный нами способ прогнозирования неврологических осложнений при ВО у детей был апробирован у 55 детей в возрасте от 1 месяца до 17 лет, поступивших в стационар на разные сроки заболевания.

Способ прогнозирования риска неврологических осложнений при ВО у детей может быть подтвержден следующими примерами:

Пример №1. Больная С., 5 лет, поступила в клинику НИИДИ на 3 сутки заболевания, с диагнозом ВО, среднетяжелая форма. История болезни №42895.

Из анамнеза жизни известно, что девочка на первом году жизни наблюдалась неврологом с диагнозом перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Из перенесенных заболеваний - коклюш в 1,5 года, пневмония в 3 года, а также острые респираторные инфекции с частотой 3-4 раза в год. Прививки получала по возрасту. На основании данных анамнеза ребенок был расценен как угрожаемый по развитию неврологических осложнений.

Больна в течение 3-х дней. С первого дня болезни имело место повышение температуры тела до 39°C, через 6 часов появились первые элементы пятнисто-папулезной сыпи.

При поступлении температура тела - 39°C, которая держалась в течение первых 3-х дней, головные боли, наличие обильной пятнисто-папулезной, с подсыпанием в течение 6 суток. По данным клинического анализа крови лейкоцитарный индекс интоксикации составил 1,6 усл. ед. С целью подтверждения возможности развития неврологической симптоматики было проведено электроэнцефалографическое исследование в течение 2-х дней. На ЭЭГ при поступлении были выявлены снижение индекса основного физиологического ритма 25%, повышенная пароксизмальная активность в виде диффузных острых волн и вспышек медленной активности амплитудой 110 мкВ.

В анализе крови методом ИФА были выявлены антитела к VZV, к вирусу простого герпеса (ВПГ) 1 типа. На основании клинико-лабораторных данных ребенок был расценен как высоко угрожаемый по развитию неврологических осложнений. Помимо этиотропной терапии, проводилась противовирусная терапия: пациентке был назначен виферон-1 по 1 свече через 12 часов курсом 5 дней. Через 4 суток у пациентки отмечалась положительная динамика.

Таким образом, приведенное клиническое наблюдение подтверждает высокую прогностическую значимость как можно более ранней комплексной оценки клинико-анамнестических данных при прогнозировании риска развития неврологических осложнений, что способствует своевременной коррекции терапии и, в итоге, отсутствию неврологических проявлений и значительному сокращению периода восстановления пациентки.

Пример №2. Больной И., 1 год 5 месяцев. История болезни №46291. Был госпитализирован в стационар на 1-е сутки заболевания ВО с диагнозом ветряная оспа, тяжелая форма, неосложненная. Ребенок до 1 года наблюдался неврологом с диагнозом перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. За 3 недели до настоящего заболевания ВО перенес острый левосторонний гнойный средний отит, гнойный менингит.

Заболел остро с повышением температуры тела до 39°-40°C, появлением с первого дня заболевания обильной пятнисто-папулезной сыпи (подсыпания продолжались в течение 5 суток). Так как у ребенка имело место ГИП ЦНС в перинатальный период, недавно перенесенная нейроинфекция, с начала заболевания ВО гипертермическая реакция до 40°C, было принято решение о проведении электроэнцефалографического исследования в первый день поступления с целью как можно более раннего прогнозирования риска неврологических осложнений. На ЭЭГ были выявлены снижение индекса основного физиологического ритма 28%, повышенная пароксизмальная активность в виде диффузных острых волн и вспышек медленной активности амплитудой 120 мкВ.

ЛИИ составил 2,8 усл. ед. Методом ИФА определялись антитела к VZV, ВПГ 1 и ВГ 6 типа. При выявлении прогностически значимых критериев у ребенка в составе этиопатогенетической терапии применялся рекомбинантный альфа-2-интерфероном (виферон) в течение 7 дней. Пациент был выписан по истечении 10 дней без неврологического дефицита.

Таким образом, своевременная (с первого дня болезни) комплексная оценка прогностически неблагоприятных факторов поражения нервной системы при ВО позволила спрогнозировать риск развития неврологических осложнений и с помощью ранней комплексной терапии максимально предотвратить их развитие и ускорить выздоровление ребенка без остаточных явлений.

Пример №3. Больной Е., 6 лет. Госпитализирован на первые сутки заболевания с диагнозом ветряная оспа, тяжелая форма. История болезни №44257.

Мальчик до 1 года состоял на диспансерном учете у невролога с диагнозом ГИП ЦНС. Отмечались темповые задержки психомоторного развития до 2 лет.

Заболел остро с повышением температуры тела до 40°C в течение дня, с головной болью, тошнотой. Так как имело место сочетание нескольких прогностически неблагоприятных факторов (ГИП ЦНС в анамнезе), обильной пятнисто-папулезной сыпи по всему телу с первого дня заболевания, лихорадки 40°C, в день поступления в стационар было проведено ЭЭГ, в ходе которого было выявлено снижение индекса основного физиологического ритма, которое составило 22%, повышение пароксизмальной активности в виде диффузных острых волн и вспышек медленной активности амплитудой 115 мкВ.

Методом ИФА в крови пациента были обнаружены антитела как к VZV, так и к ВПГ 1 типа и ВГ 6 типа. ЛИИ составил 0,2 усл. ед. Подсыпания продолжались в течение 5 суток. В течение 4 суток сохранялась фебрильная температура тела до 40°C. Комплексная оценка данных анамнеза и лабораторных обследований по предлагаемому нами способу позволила спрогнозировать высокий риск неврологических осложнений. Однако от дальнейшего лечения в стационаре мать ребенка отказалась.

На 13 день от начала заболевания ВО появились жалобы на изменение походки, утомляемость, боли в ногах, поперхивание при питье, гипомимию, легкую асимметрию лица. Ребенок был вновь госпитализирован. В неврологическом статусе отмечались признаки поражения черепно-мозговых нервов, снижение мышечной силы до 3-4 баллов и сухожильных рефлексов, умеренно выражены корешковые симптомы. В качестве дифференциальной диагностики с энцефалитом было проведено ЭЭГ-исследование, в результате которого регистрировались выраженные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга. Пароксизмальная активность не выявлялась. На основании клинико-лабораторных данных был поставлен диагноз: ветряная оспа, тяжелая форма, осложненная аксонально-демиелинизирующей полиневропатией. Пациент находился в стационаре 25 дней и был выписан с улучшением. При катамнестическом исследовании через 2,5 месяца от начала заболевания отмечалось сохранение неврологического дефицита в виде гипорефлексии сухожильных рефлексов ног.

Приведенный случай свидетельствует о необходимости в каждом случае заболевания ВО проводить комплексную оценку данных анамнеза, а также клинико-лабораторных прогностических данных в указанном способе. А отсутствие своевременных мер профилактики неврологических осложнений при ВО может приводить к их развитию и способствовать длительной инвалидизации детей.

Благодаря применению предлагаемого авторами способа удалось предотвратить развитие неврологических осложнений при ВО у детей, а также улучшить исходы заболевания, увеличив процент детей, выздоровевших полностью без неврологических отклонений, снизить частоту формирование резидуального неврологического дефицита, уменьшить сроки пребывания в стационаре.

Ветряная оспа ведет к значительным экономическим и нематериальным затратам. Даже легкий, неосложненный случай ветряной оспы может продолжаться в течение 14 дней и повлечь за собой значительные финансовые потери. Необходимо отметить, что в 2008 г. общий экономический ущерб в Российской Федерации только от ветряной оспы составил 5770 млрд. рублей, а с учетом роста заболеваемости и тяжести течения ВО с каждым годом эта цифра увеличивается. В связи с этим, способ прогнозирования риска развития неврологических осложнений при ВО у детей является необходимым с экономической точки зрения и имеет большую медико-социальную значимость.