СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ НОСОГЛОТКИ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности воздействия лучевого лечения на фоне аутомиелохимиотерапии больных раком носоглотки.

Известен способ оценки эффективности химиолучевой терапии у больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки (Эффективность химиолучевой терапии при регионарных метастазах у больных раком слизистой оболочки рта и ротоглотки. Айдарбекова А.А., Любаев В.Л., Ткачев С.И., Алиев С.Б., Бржезовский В.Ж. Вестник Росс. онкол. научн. центра РАМН, 2006, 17, №1). При проведении химиолучевого лечения регионарных метастазов наилучшие результаты достигнуты при опухолях подвижной части языка, передних отделов дна полости рта и всех отделов ротоглотки, а также при смещаемых регионарных метастазах с индексом N1. Оценка результатов производилась по учету 2- и 5-летней выживаемости больных с полной клинической регрессией опухоли, которая составляла при экзофитной и язвенной формах роста 60,0% и 35,0% соответственно.

Однако указанный способ требует длительного времени наблюдения и не применялся при злокачественных опухолях носоглотки.

Известен способ оценки эффективности лучевой и химиолучевой терапии путем изучения реакции клеток крови на лечение (Реакция клеток периферической крови у больных раком гортани на лучевую и химиолучевую терапию на фоне радиомодификации. Петров В.Н., Андреев В.Г., Петров В.А., Будагов Р.С., Буякова М.Е., Панкратов В.А., Саяпина Е.В. Росс. онкол. журн., 1999, №3), который был выбран нами в качестве прототипа. Авторами изучены изменения люминозависимой хемилюминесцентной активности клеток крови у 77 больных опухолями верхних дыхательных путей. Мононуклеары (лимфоциты и моноциты) и гранулоциты (сегменто- и палочкоядерные нейтрофилы) выделялись из периферической крови на градиенте плотности. Анализы проводились при поступлении пациента в клинику после подведения дозы лучевого воздействия до 10-12 Гр на фоне курса полихимиотерапии, магнито- или лазеротерапии, а также после подведения дозы лучевого воздействия до 30-40 Гр. Установлено, что исходные значения хемилюминесценции были достоверно выше уровня биоконтроля (доноров) у 45% больных опухолями верхних дыхательных путей. У остальных больных - ниже или на уровне биоконтроля. Это считалось показателем разного исходного функционального статуса клеток крови онкологических больных. Комплексная терапия приводила к существенному повышению активности клеток крови, что являлось четким признаком участия мононуклеаров в восстановлении гомеостаза в организме больных опухолями верхних дыхательных путей. Авторы считают данный метод перспективным для оценки комплексной терапии онкологических больных.

Однако данный метод, не применялся для оценки эффективности терапии у больных раком носоглотки и, несмотря на очевидную информативность, требует длительного времени наблюдения. Кроме того, он достаточно трудоемкий, что связано с выделением клеток крови и определением их активности.

Целью изобретения является оценка индивидуальной реакции на лучевое лечение на фоне аутомиелохимиотерапии больных раком носоглотки.

Поставленная цель достигается тем, что до начала лечения в плазме крови больного определяют индивидуальную активность фермента калликреина и затем в 1-2 день после окончания 1 этапа комплексного лечения в плазме крови больного определяют активность фермента калликреина и при его снижении в 2 и более раз по отношению к исходной индивидуальной активности прогнозируют эффективность лечения, а при снижении менее чем в 2 раза прогнозируют отсутствие клинического эффекта.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности лечения больных раком носоглотки» является новым, так как оно неизвестно из уровня достижений медицины в области прогнозирования эффективности лучевого лечения в сочетании с химиотерапией.

Новизна изобретения заключается в том, что перед началом лечения и сразу по окончании 1 этапа лечения в плазме крови больного определяют индивидуальную активность фермента калликреина, при ее снижении в 2 раза и более и соответствии нормальным значениям прогнозируют эффективность применяемой терапии. Такой способ прогнозирования является новым и дает возможность ранней индивидуальной оценки эффективности лучевого лечения на фоне аутомиелохимиотерапии, а также своевременного принятия адекватных мер для коррекции проводимого лечения.

В открытых источниках информации России, стран СНГ и зарубежья указаний на аналогичный способ прогнозирования эффективности химиопрепарата нами не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть воспроизведено и многократно повторено в любой клинической лаборатории лечебных учреждений системы здравоохранения.

Способ осуществляется следующим образом.

До начала лечения (за 1-3 суток) у больного производится взятие крови в пробирку с 3,8% цитратом натрия в соотношении 9:1 для получения цитратной плазмы крови. Цитратную кровь центрифугировали, получали цитратную плазму и использовали ее для определения калликреина в тот же день. Сразу по окончании 1 этапа лучевого лечения на фоне аутомиелохимиотерапии (в 1-2 сутки) процедуру повторяли. Определение проводили унифицированным методом Пасхиной Т.С. и Кринской А.В. (Пасхина Т.С, Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях. Вопросы медицинской химии, 1974, т.20, вып.6) путем получения неадсорбированной на ДЕАЕ сефадексе марки А-50 фракции плазмы крови, содержащей калликреин, и последующего спектрофотометрического измерения скорости расщепления калликреином низкомолекулярного синтетического субстрата N-бензоил-L-аргинина этилового эфира при длине волны 253 нанометра в течение 15 минут против контроля на реактивы. Результаты подсчитывали по формуле, указанной в методике, и выражали в условных единицах «мед/мл»: миллиединиц на 1 мл плазмы крови за 1 минуту по системе СИ. Результаты сопоставляли с данными, полученными при изучении цитратной плазмы крови практически здоровых доноров в аналогичных условиях. У здоровых доноров активность калликреина определялась в границах от 12,61 мед/мл до 47,79 мед/мл (в среднем 30,21±4,6 мед/мл). Для проведения анализа требуется 2 часа и обычное лабораторное оборудование.

Примером применения способа могут служить выписки из историй болезни.

1. Больной М., 1949 г. рожд., амб. карта, история болезни №24767/ч, с-16161/ч.

Диагноз: рак носоглотки с распространением в подвисочную ямку, метастазы в лимфоузлы шеи слева, T4N2M0, st. IV, состояние после химиолучевого лечения, кл. гр. 2.

Заключение гистологического анализа: №72684-686/08 - недифференцированный носоглоточный рак.

Эндоскопический осмотр от 28.11.2008 - Левая половина носоглотки инфильтрирована, изъязвлена. Инфильтрация распространяется на левый трубный валик, который практически не дифференцируется. Носовые ходы не проходимы за счет инфильтрата.

СРКТ головного мозга и шеи от 28.11.2008 г. - Опухоль носоглотки с распространением на оба носовых хода, 6,8×5,5 см, разрушением задних отделов сошника, ската, вершины пирамиды левой височной кости, основной кости. Метастазы в лимфоузлы шеи слева до 7 см.

Лечение:

1 этап комплексного лечения: 01.12.2008 г. - проведена 1-я аутомиелохимиотерапии: после трепанопункции правой подвздошной кости получено 110 мл аутомиеловзвеси, после инкубирования которой при 37°С в течение 30 минут со 100 мг цисплатина была введена в/в капельно. Режим гипергидратации стандартный. На физиологическом растворе введено 1000 мг 5-фторурацила.

с 03.12.2008 г. по 16.12.2008 г. - проведен I этап курса ДГТ на аппарате АГАТ-Р на зону первичного очага с трех полей: 2-х противолежащих щечно-скуловых размером 7×8 см и одного переднего носового поля размером 5×8 см. Облучение осуществлялось дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов (1,5 Гр + 1,5 Гр). На суммарной очаговой дозе, равной 32,0 изо Гр (ВДФ=52 Ед) сделан запланированный перерыв. На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 Ед).

с 17.12.2008 г. по 23.12.2008 г. - перерыв в лечении в 1 неделю после окончания 1 этапа комплексного лечения.

2 этап комплексного лечения

24.12.2008 г. - проведена повторная аутомиелохимиотерапия с введением 200 мг цисплатина на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. Проведена инфузия 5-фторурацила - 1000 мг и блеомицина 60 мг.

с 25.12.2008 г. по 31.01.2008 г. - перерыв 1 неделя после 2 курса аутомиелохимиотерапии.

с 01.01.2009 г. по 14.01.2009 г. - II этап курса ДГТ на первичный очаг дважды в день по 1,3 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=2,4 Гр) до СОД=64 изо Гр (ВДФ=106 Ед). На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=52 изо Гр (ВДФ=88 Ед). Затем продолжено на остаточные л/узлы на шее после топометрической подготовки локально с переформированием полей до СОД=60 изо Гр (ВФД=101 Ед).

За 1 сутки до начала лечения (30.11.08) у больного взята кровь, получена плазма, определение активности калликреина показало результат - 145,4 мед/мл, что в 4,8 раза выше нормы. С 1.12.08 по 16.12.08 проведен 1 этап комплексной терапии. В 1 сутки после окончания 1 этапа комплексного лечения (17.12.08) у больного взята кровь, получена плазма и определена активность калликреина, результат - 32,72 мед/мл (снижение в 4,4 раза - в пределах нормы).

Статус опухоли после I этапа лечения:

1) СРКТ головы и шеи от 23.12.2008 г. - опухоль носоглотки 1×1,5 см, подчелюстные лимфоузлы слева до 0,7 см.

После окончания 1 этапа лечения отмечались клинические признаки регрессии опухоли.

2) Эндоскопический осмотр от 23.12.2008 г. - Выраженная положительная динамика. Остаточная опухоль до 1,5 см на левой задней стенке.

Статус опухоли через 1 месяц после окончания лечения:

1) СРКТ головы и шеи от 16.02.2009 г. - Опухоль в носоглотке не визуализируется. Кости основания черепа без очагов деструкции и поражения. Лимфатические узлы шеи не увеличены.

2) Эндоскопический осмотр от 16.02.2009 г. - Признаков опухоли и рецидива не определяется. Выраженная положительная динамика после химиолучевой терапии. Определяется гиперемия и отек слизистой, признаки островкового эпителиита в области носоглотки.

Динамически наблюдается в РНИОИ без признаков рецидивирования и метастазирования, последняя явка 19.03.2010 г.

2. Больной Р., 1985 г. рожд., амб. карта, история болезни №25482/ч.

Диагноз: рак носоглотки, с прорастанием костей основания черепа, метастазы в лимфоузлы шеи справа, T₄N₁M₀, st. IV, состояние после химиолучевого лечения, кл. гр. 2.

Заключение гистологического анализа: №98409/08 - мелкие фрагменты недифференцированного носоглоточного рака.

Статус опухоли до лечения:

а) СРКТ головы и шеи от 17.11.2008 г. - КТ признаки опухоли носоглотки 6,5×5,7×6,2 см. Опухоль, прорастающая в кости основания черепа, базальные отделы средне-черепной ямки. Лимфоузлы шеи справа до 2,0 см.

Эндоскопический осмотр от 17.11.2008 г. - Задняя стенка правой половины носоглотки занята подслизистым образованием. В области верхушки узла слизистая инфильтрирована. Опухоль носоглотки.

Лечение:

1 этап комплексного лечения: 15.12.2008 г. - проведен 1 курс аутомиелохимиотерапии: после трепанопункции правой подвздошной кости получено 100 мл аутомиеловзвеси, после инкубирования которой при 37°С в течение 30 минут со 100 мг цисплатина была введена в/в капельно, режим гипергидратации стандартный. На физиологическом растворе введено 1000 мг 5-фторурацила.

С 17.12.2008 г. по 31.12.2008 г. - проведен I этап курса ДГТ на аппарате АГАТ-Р на зону первичного очага с трех полей: 2-х противолежащих щечно-скуловых размером 7×10 см и одного переднего носового поля размером 5×10 см. Облучение осуществлялось дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов (1,5 Гр + 1,5 Гр). На суммарной очаговой дозе, равной 32,0 изо Гр (ВДФ=52 Ед) сделан запланированный перерыв. На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 Ед).

С 01.01.2009 г. по 07.01.2009 г. - перерыв в лечении в 1 неделю.

2 этап комплексного лечения

08.01.2009 г. - проведен повторный курс аутомиелохимиотерапии с введением 100 мг цисплатина на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. Проведена инфузия 5-фторурацила - 1000 мг и блеомицина 60 мг.

с 09.01.2009 г. по 15.01.2009 г. - перерыв в лечении в 1 неделю после 2 курса аутомиелохимиотерапии,

с 16.01.2009 г. по 29.01.2009 г. - II этап курса ДГТ на первичный очаг дважды в день по 1,3 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=2,4 Гр) до СОД=64 изо Гр (ВДФ=106 Ед). На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=52 изо Гр (ВДФ=88 Ед).

За 3 суток до начала лечения (12.12.08) у больного взята кровь, получена плазма, определение активности калликреина показало результат - 72,72 мед/мл, что в 2,4 раза выше нормы. С 15.12.08 по 31.12.08 проведен 1 этап комплексной терапии. На 2 сутки после окончания 1 этапа комплексного лечения (2.01.09) у больного взята кровь, получена плазма и определена активность калликреина, результат - 30,30 мед/мл (снижение в 2,4 раза - соответствует норме).

Статус опухоли после I этапа лечения:

1) СРКТ головы и шеи от 07.01.2009 г. - Остаточная опухоль носоглотки 2,4×3×1,8 см. Выраженная положительная динамика от 17.11.2008 г. Деструктивные изменения костей основания черепа. Лимфоузлы шеи не увеличены.

2) Эндоскопический осмотр от 07.01.2009 г. - На правой стенке слизистой носоглотки с переходом на свод остаточная опухоль до 2,5 см. Состояние после химиолучевого лечения. Положительная динамика.

Статус опухоли через 1 месяц после окончания лечения:

1) СРКТ головы и шеи от 02.03.2009 г. - Кости основания черепа без очагов деструкции и поражения. Опухоль носоглотки не визуализируется. Лимфоузлы шеи не увеличены.

2) Эндоскопический осмотр от 02.03.2009 г. - Слизистая носоглотки гиперемирована. Опухолевая ткань не определяется. Состояние после химиолучевого лечения.

Динамически наблюдается в РНИОИ без признаков рецидивирования и метастазирования, последняя явка 12.02.2010 г.

3. Больной А., 1962 г. рожд., амб. карта, история болезни №№16419/ч, с-14851/ч, с-775/ю.

Диагноз: рак носоглотки, метастазы в лимфоузлы шеи с обеих сторон, T₃N₃M₀, st. IV, состояние после химиолучевого лечения, кл. гр.2.

Заключение гистологического анализа: г.а. №57831-4/08 - мелкие комплексы недифференцированного рака.

Статус опухоли до лечения:

а) СРКТ головы и шеи от 19.09.2008 г. - Шейные л/узлы с обеих сторон до 4 см., рак правой половины носоглотки 5×4,7×7 см, с неоднородной структурой, внутренняя сонная артерия не дифференцируется; лимфатические узлы шеи с обеих сторон до 4,5 см в диаметре.

б) эндоскопический осмотр от 19.09.08 - слизистая правой ½ носоглотки инфильтрирована, инфильтрация перекрывает устье правой Евстахиевой трубы, переходит на левую ½ носоглотки до трубного валика, выступает в просвет правой хоаны и по правой и задней стенкам доходит до уровня мягкого неба, инфильтрация бугристая, с оттенком серого цвета. Опухоль носоглотки.

Лечение:

1 этап комплексного лечения

29.09.2008 г. - проведена 1-я аутомиелохимиотерапия: после трепанопункции правой подвздошной кости получено 110 мл аутомиеловзвеси, после инкубирования которой при 37°С в течение 30 минут со 100 мг цисплатина была введена в/в капельно. Режим гипергидратации стандартный. На физиологическом растворе введено 1000 мг 5-фторурацила.

С 1.10.2008 г. по 14.10.2008 г. - проведен I этап курса ДГТ на аппарате АГАТ-Р на зону первичного очага с трех полей: 2-х противолежащих щечно-скуловых размером 7×8 см и одного переднего носового поля размером 5×8 см. Облучение осуществлялось дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов (1,5 Гр + 1,5 Гр). На суммарной очаговой дозе, равной 32,0 изо Гр (ВДФ=52 Ед) сделан запланированный перерыв. На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 Ед).

С 15.10.2008 г. по 21.10.2008 г. - перерыв в лечении в 1 неделю после окончания 1 этапа комплексного лечения.

2 этап комплексного лечения

22.10.2008 г. - проведена повторная аутомиелохимиотерапия с введением 100 мг на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. Проведена инфузия 5-фторурацила - 1000 мг и блеомицина 60 мг.

с 23.10.2008 г. по 2.11.2008 г. - перерыв в лечении после 2-й аутомиелохимиотерапии.

с 3.11.2008 г. по 14.11.2008 г. - II этап курса ДГТ на первичный очаг дважды в день по 1,3 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=2,4 Гр) до СОД=64 изо Гр (ВДФ=106 Ед). На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=52 изо Гр (ВДФ=88 Ед). Затем продолжено на остаточные л/узлы на шее после топометрической подготовки локально с переформированием полей до СОД=60 изо Гр (ВФД=101 Ед).

За 3 суток до начала лечения (26.09.08) у больного взята кровь, получена плазма, определение активности калликреина показало результат - 72,72 мед/мл, что в 2,4 раза выше нормы. С 29.09.08 по 14.10.08 проведен 1 этап комплексной терапии. В 1 сутки после окончания 1 этапа комплексного лечения (15.10.08) у больного взята кровь, получена плазма и определена активность калликреина, результат - 52,98 мед/мл (снижение в 1,4 раза - не соответствует норме).

Статус опухоли после I этапа лечения:

а) СРКТ головы и шеи от 21.10.2008 г. - рак носоглотки справа, размеры 3,5×3×1,8 см, с неоднородной структурой, распространяется в подвисочную ямку, метастазы в лимфоузлы шеи справа до 1 см.

б) Эндоскопический осмотр от 21.10.08 - состояние после химиолучевого лечения, опухолевая ткань не определяется, положительная динамика, выраженный постлучевой пленчатый эпителиит.

Статус опухоли через 1 месяц после окончания лечения:

а) СРКТ головы и шеи от 21.11.2008 г. - Правый контур носоглотки (слизистая) инфильтрирован, опухолевая ткань не визуализируется. Правосторонний экссудативный гайморит, фронтит. Этмоидит, сфеноидит. Лимфоузлы шеи до 0,8 см.

б) Эндоскопический осмотр от 21.11.2008 г. - Слизистая покрыта гнойно-фибринозными пленками, опухолевая ткань не определяется. Состояние после химиолучевого лечения.

Динамически наблюдался в РНИОИ без признаков рецидивирования и метастазирования, последняя явка 18.12.10.

Больной явился на очередной осмотр в РНИОИ 18.12.10 г. с жалобами на заложенность носа, затрудненное глотание и увеличение лимфатических узлов шеи с обеих сторон. При дообследовании на СРКТ головного мозга - образование носоглотки 5,4×6,0×4,5 см с распространением в ротоглотку, лимфатические узлы шеи с обеих сторон от 3,5 до 7 см в диаметре. Заключение: Рецидив рака носоглотки. Эндоскопический осмотр от 18.12.2010 г. - весь объем носоглотки занят опухолевой тканью, спускающейся до мягкого неба. Заключение: Рецидив рака носоглотки. Рекомендовано: повторные курсы полихимиотерапии.

Были обследованы 46 больных раком носоглотки, находившихся на лечении в отделении радиологии ФГУ «РНИОИ» Минздравсоцразвития России. Для оценки динамики, связанной с воздействием лечения, активность калликреина определяли до начала лечения и после окончания его 1 этапа, полученные цифры сравнивали с нормой. Нормой считали величину активности калликреина в плазме крови здоровых доноров. У доноров активность калликреина плазмы крови колебалась в пределах от 12,61 мед/мл до 47,79 мед/мл (в среднем 30,21±4,6 мед/мл). У всех больных до начала лечения активность калликреина плазмы крови составляла от 65,45 мед/мл до 163,6 мед/мл (в среднем 113,4±5,9 мед/мл). После проведения 1 этапа аутомиелохимиотерапии в сочетании с лучевым лечением обнаружено, что у 37 больных с благоприятным клиническим эффектом активность калликреина снижалась от 2 до 4,5 раз и составляла от 21,82 мед/мл до 36,36 мед/мл (в пределах нормы), в среднем 30,30±1,6 мед/мл, что соответствовало норме. У 9 больных отсутствовал эффект после применения 1 этапа комплексной терапии, снижение активности калликреина было менее чем в 2 раза и эта активность составляла от 52,98 мед/мл до 120,0 мед/мл, в среднем 86,49±3,7 мед/мл (не является нормой).

Технико-экономическая эффективность способа заключается в его высокой специфичности, возможности объективной оценки индивидуальной реакции на комплексное лечение, проведения анализа в день взятия крови, что позволяло своевременно изменить терапевтический режим, ускорить, отменить или заменить лечение.

Специфичность способа для прогнозирования хорошего эффекта комплексного лечения - 96%, для прогнозирования отсутствия лечебного эффекта - 84%.