СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРА(1-ВИНИЛИМИДАЗОЛ)КОБАЛЬТДИХЛОРИДА

Изобретение относится к области химии координационных металлокомплексных соединений, конкретно - к усовершенствованию способа получения металлокомплекса тетра-(1-винил-имидазол)кобальтдихлорида (препарат «кобазол»®, товарный знак №209159, «cobazol»®, товарный знак №209160), обладающего гемостимулирующим, иммуномодулирующим и антибактериальным действием.

Предлагается новый способ получения комплексного соединения кобальтдихлорида с 1-винилимидазолом - тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида, на основе которого ранее разработан новый лекарственный кобальт-органический препарат Кобазол, являющийся эффективным стимулятором кроветворения широкого спектра действия, а также иммуномодулирующим и антибактериальным средством (ВФС на субстанцию №42-28-86-97 и лекформу №42-28-87-97, Патент РФ 2157813). Способ, позволяющий получить тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорид, отличается тем, что реакцию 1-винилимидазола с дихлоридом кобальта проводят в воде, прибавляя к раствору 1-винилимидазола с концентрацией 20-45% кристаллогидрат дихлорида кобальта в сухом виде, и достигают высокого выхода (99%) высокочистого фармакопейного препарата Кобазол.

Преимущество предлагаемого способа заключается в том, что он позволяет повысить эффективность процесса и, следовательно, уменьшить потери реагентов при заметном сокращении времени синтеза. Технический результат - существенное снижение производственных затрат, упрощение и удешевление процесса при достижении высокого выхода высокочистого фармакопейного препарата Кобазол.

Ранее был кратко описан синтез комплекса тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида с выходом 81% смешением этанольных растворов 1-винилимидазола и хлорида кобальта CoCl₂·6Н₂О при комнатной температуре [В.В.Калмыков, В.А.Иванов, Д.Н.Панков, Э.Н.Крячко. ЖОХ. 1979. Т.49. №3. С.647-650]. В работе не указаны конкретные количества используемых реагентов и растворителя (этанола), а также время реакции. Образующийся комплекс очищали последовательным промыванием его этанолом, эфиром (многократно) и сушили в вакууме.

Известен также способ получения тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида взаимодействием безводного дихлорида кобальта (14.3 г, 110 ммоль) в органическом растворителе (растворитель не указан) с 1-винилимидазолом (4 г, 42.6 ммоль) при комнатной температуре (Патент РФ №2157813). В этих условиях было получено 5.36 г (выход 99%) целевого комплекса. В патенте нет данных о том, как выделяли и очищали комплекс от дихлорида кобальта, который использовался в данном опыте в 10-кратном избытке. В более раннем патенте (Патент РФ №565506) синтез тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида осуществляли путем смешения 1-винилимидазола (4 г, 42.6 ммоль) с ацетоновым раствором дихлорида кобальта (38 г, 293 ммоль) при комнатной температуре. Продукт очищали перекристаллизацией из ацетона. Очевидными недостатками этого способа являются большой расход соли кобальта, необходимость перекристаллизации целевого продукта, использование большого количества пожароопасного органического растворителя (ацетона).

Упоминалось, что реакция 1-винилимидазола с дихлоридом кобальта (комнатная температура, 24 ч) в воде приводит к тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлориду с низким выходом [Г.Г.Скворцова, Е.С.Домнина, Ю.Н.Ивлев, Н.Н.Чипанина, В.И.Скоробогатова, Ю.А.Мячин. Комплексообразование 1-винилазолов с хлоридами марганца, железа, кобальта и меди. ЖОХ. 1972. Т.42. №3. С.596-599]. Обязательные подробности эксперимента, которые необходимы для того, чтобы квалифицировать эту информацию как способ получения (т.е. количества исходных реагентов и растворителя, способ выделения и очистки целевого продукта и его выход), в работе не указаны.

Перечисленные известные способы получения Кобазола имеют существенные недостатки. Это - либо использование пожароопасных токсичных растворителей, либо недостаточно высокий выход целевого продукта, что обусловливает малую эффективность процесса и, как следствие, высокие производственные затраты.

Нами предлагается новый простой и дешевый способ получения фармакопейного Кобазола с высоким выходом (до 99%).

Технической задачей предлагаемого изобретения является упрощение, удешевление и повышение безопасности получения фармакопейного Кобазола при комнатной температуре (20-25°C) как за счет исключения органических растворителей и изменения условий комплексообразования, так и за счет более полного извлечения образующегося продукта из реакционной смеси.

Поставленная задача решается использованием в синтезе тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида водных растворов 1-винилимидазола с концентрацией 20-45%, при мольном соотношении 1-винилимидазол: CoCl₂·6H₂O, равном 4:1. Использование водных растворов 1-винилимидазола указанной концентрации обеспечивает высокую скорость реакции. Кроме того, во всех описанных выше способах получения комплекса тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида в реакцию вводили предварительно растворенную в органическом растворителе или в воде соль дихлорида кобальта (безводную или кристаллогидрат). В предлагаемом нами способе соль поступает в реакцию в твердом виде, что также обеспечивает высокую скорость реакции благодаря большей концентрации исходных. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 3-8 часов. Данный способ обеспечивает практически полное выделение образующегося комплекса (Кобазола) в виде осадка, последующее фильтрование которого приводит к получению целевого продукта с высоким выходом (до 90%). Применение же процедуры отгона воды на этапе выделения целевого продукта позволяет достичь практически количественного выхода Кобазола (99%).

Дальнейшее повышение концентрации водных растворов 1-винилимидазола значительно затрудняет проведение процесса вследствие увеличения вязкости реакционной смеси и удлиняет продолжительность синтеза с 8 до 12 ч.

Физико-химические параметры выделенных образцов препарата соответствуют данным спецификации по ВФС на субстанцию Кобазола (№42-28-86-97).

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют настоящее изобретение:

Пример 1. К раствору 1-винилимидазола (1.58 г, 16.8 ммоль) в воде (6.3 мл, что соответствует концентрации 1-винилимидазола 20%) при 20-25°С и перемешивании прибавляют небольшими порциями CoCl₂·6H₂O (1.00 г, 4.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Образовавшийся осадок сиреневого цвета отфильтровывают (фильтрат 5.5 г), сушат в вакууме (2-3 мм рт.ст.) и получают 1.43 г (68%) комплекса тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида с т.пл. 161-162°C. Найдено, %: C 47.82; H 4.48; Cl 14.33; Co 11.73; N 22.27; C₂₀H₂₄Cl₂CoN₈ Вычислено, % C 47.49; H 4.98; Cl 14.00; Co 11.64; N 22.13.

Пример 2. К раствору 1-винилимидазола (1.58 г, 16.8 ммоль) в воде (4.0 мл, концентрация 1-винилимидазола 28%) при 20-25°C и перемешивании прибавляют небольшими порциями CoCl₂·6H₂O (1.00 г, 4.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают (фильтрат 3 г), сушат в вакууме (2-3 мм рт.ст.) и получают 1.71 г (82%) комплекса тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида с т.пл. 161-162°С. Найдено, %: С 48.10; Н 5.20; Cl 14.16; Со 11.26; N 21.97. C₂₀H₂₄Cl₂CoN₈. Вычислено, % С 47.49; Н 4.98; Cl 14.00; Co 11.64; N 22.13.

Пример 3. К раствору 1-винилимидазола (1.58 г, 16.8 ммоль) в воде (1.9 мл, концентрация 1-винилимидазола 45%) при 20-25°C и перемешивании прибавляют небольшими порциями CoCl₂·6H₂O (1.00 г, 4.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают (фильтрат 1.2 г), сушат в вакууме (2-3 мм рт.ст.) и получают 1.92 г (90%) комплекса тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида в виде порошка сиреневого цвета с т.пл. 161-162°C. Найдено, %: С 47.70; H 5.01; Cl 14.24; Со 11.69; N 21.92. C₂₀H₂₄Cl₂CoN₈. Вычислено, % С 47.49; Н 4.98; N 22.13; Cl 14.00. Co 11.64.

Пример 4. К раствору 1-винилимидазола (1.58 г, 16.8 ммоль) в воде (1.9 мл, концентрация 1-винилимидазола 45%) при 20-25°C и перемешивании прибавляют небольшими порциями CoCl₂·6H₂O (1.00 г, 4.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч. По окончании реакции из реакционной смеси отгоняют воду в вакууме (2-3 мм рт.ст.). Остаток сушат в вакууме (2-3 мм рт.ст.) и получают 2.11 г (99%) комплекса тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида в виде порошка сиреневого цвета с т.пл. 161-162°С. Найдено, %: 47.50; Н 4.93; Cl 14.49; Со 11.43; N 21.62;. C₂₀H₂₄Cl₂CoN₈. Вычислено, % С 47.49; Н 4.98; Cl 14.00; Co 11.64; N 22.13;

Инфракрасные спектры всех полученных по данной методике образцов Кобазола полностью совпадают по положению и интенсивностям полос с полосами поглощения спектра контрольного образца.

Таким образом, установлено, что комплекс тетра(1-винилимидазол)кобальтдихлорида (Кобазол) может быть получен значительно более простым, экономичным и безопасным способом по сравнению с ранее известными способами. Реализация предлагаемого способа в промышленном масштабе позволит исключить из процесса пожароопасные органические растворители (этанол, ацетон, эфир), устранить стадию промывания конечного продукта органическими растворителями, что приводит к неизбежному загрязнению продукта следовыми количествами этих растворителей и снижает его фармакопейное качество. При этом фармакопейная чистота Кобазола и его высокий выход достигается при существенном снижении затрат, экономии времени и повышении производственной и экологической безопасности.

Используемая литература

1. Г.Г.Скворцова, Е.С.Домнина, Ю.Н.Ивлев, Н.Н.Чипанина, В.И.Скоробогатова, Ю.А.Мячин. Комплексообразование 1-винилазолов с хлоридами марганца, железа, кобальта и меди. ЖОХ. 1972. Т.42. №3. С.596-599.

2. В.В.Калмыков, В.А.Иванов, Д.Н.Панков, Э.Н.Крячко. Комплексообразование хлорида кобальта(II) с N-винилимидазолами. ЖОХ. 1979. Т.49. С.647-650.

3. Патент РФ №2157813. Средство, обладающее лейкопоэзстимулирующим, иммуномодулирующим и антибактериальным действием. (C07F 15/06, A61K 31/4164, A61P 7/06, A61P 37/02, A61P 31/04) Байкалова Л.В., Домнина Е.С., Трофимов Б.А., Кулинич С.И., Колесников С.И., Одареева Е.В. // БИ. 2000. №29.

4. Патент РФ №565506. Тетра-(1-винилимидазол)-кобальтдихлорид как стимулятор эритропоэза. (C07F 15/06, C07D 233/58) Воронков М.Г., Скворцова Г.Г., Домнина Е.С., Ивлев Ю.Н., Лазарева Д.Н., Яновский С.М., Кучушев Ш.А., Алехин Е.К., Тропынина Е.Н. // БИ 1996.10.11.