НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 951: БИФЕНИЛОКСИПРОПАНОВАЯ КИСЛОТА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРА CRTh2-РЕЦЕПТОРА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к некоторым феноксиуксусным кислотам и их солям и сольватам, полезным в качестве фармацевтических соединений для лечения респираторных расстройств, содержащим их фармацевтическим композициям и способам их получения. Также раскрыты кристаллические формы.

В WO 2004/089885 и WO 2006/021759 раскрыт ряд соединений, включающих соединения на основе амидов, которые являются активными в отношении хемокинового рецептора Th2-типа (CRTh2) и считаются полезными для лечения различных респираторных заболеваний, в том числе астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

В настоящем изобретении обнаружено, что биариламид, не раскрытый в указанных заявках, является активным в отношении CRTh2-рецептора и демонстрирует особенно полезные биологические свойства. Соединение по этому изобретению объединяет высокую эффективность в отношении CRTh2 с полезным длительным периодом полувыведения и низкой скоростью метаболического превращения при измерении в человеческих гепатоцитах.

Таким образом, в первом аспекте этого изобретения предложено соединение формулы (I):

в виде смеси (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты и (2R)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты, или их сольватов, или их фармацевтически приемлемых солей, или сольватов фармацевтически приемлемых солей.

В одном из воплощений этого изобретения соединение (I) находится по существу в форме (S)-энантиомера. В одном из воплощений этого изобретения соединение (I) представляет собой (S)-энантиомер по меньшей мере на 90%, в еще одном из воплощений оно представляет собой (S)-энантиомер по меньшей мере на 95%, и в еще одном из воплощений оно представляет собой (S)-энантиомер по меньшей мере на 99%.

Таким образом, дополнительное воплощение этого изобретения включает соединение формулы (I):

или его сольват, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват фармацевтически приемлемой соли.

Как указано выше, соединение формулы (I) способно существовать в других стереоизомерных формах. Другие изомеры, в том числе таутомеры и их смеси, также образуют аспект настоящего изобретения. Следует понимать, что другие изомеры соединений формулы (I), в частности (2R)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановая кислота, следует рассматривать как проявляющие активность в отношении CRTh2, так же как и смеси (R)- и (S)-изомеров.

Соединение вышеуказанной формулы (I) может быть преобразовано в сольват, фармацевтически приемлемую соль или сольват соли. В одном из воплощений этого изобретения соединение находится в форме соли присоединения основания. Соли присоединения основания включают соли, получаемые из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических и органических оснований. Соли, получаемые из неорганических оснований, включают, но не ограничены ими, соли алюминия, кальция, лития, калия, магния, натрия, цинка и других металлов. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных или третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, бензатин, кофеин, холин, хлорпрокаин, циклопрокаин, N'N'-дибензилэтилендиамин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этил-морфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, меглумин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, третичный бутиламин (2-метилпропан-2-амин), теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобные, этаноламин и тому подобные, а также соли нетоксичных катионов аммония и четвертичного аммония, в том числе, без ограничения ими, аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония.

В одном из воплощений этого изобретения соединение формулы (I) находится в форме соли 2-метилпропан-2-амина. Сольваты, в том числе гидраты, образуют дополнительный аспект этого изобретения, как и сольваты солей, такие как сольваты солей 2-метилпропан-2-амина.

Соединения по этому изобретению могут быть получены в соответствии со способами, представленными ниже в примерах. Альтернативно, соединение может быть получено в виде смеси энантиомеров, которые затем могут быть разделены и очищены при использовании методик, известных в данной области техники, с получением чистого или по существу чистого (S)-изомера, например, при использовании хроматографии. В качестве дополнительной альтернативы, изомеры промежуточных соединений, таких как соединение (1е), могут быть разделены перед деэтерификацией. Промежуточные соединения формул (1а), (1в), (1г) и (1е), как они определены здесь в примерах, являются новыми, и каждое из них образует одно из воплощений изобретения. В дополнительном аспекте этого изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), включающий:

взаимодействие соединения формулы (1г):

с соединением формулы (1д):

,

в котором R представляет собой группу, образующую сложный эфир, с последующими деэтерификацией полученного производного и, возможно, образованием фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата соли. Группа R, образующая сложный эфир, представляет собой в типичных случаях C_1-6 алкил, предпочтительно метил. Это взаимодействие подходящим образом осуществляют в подходящем растворителе при повышенной температуре, в одном из воплощений при использовании условий, указанных здесь в примерах.

Кристаллические формы соединений формулы (I) и их соли/сольваты образуют дополнительный аспект этого изобретения. Одно из воплощений этого изобретения относится к кристаллическим формам соединений формулы (I) в форме свободной кислоты и в виде соли 2-метилпропан-2-амина, как определено и проиллюстрировано здесь.

Соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемые соль/сольват и кристаллические формы, как они определены здесь, могут быть использованы в лечении следующего:

1) дыхательные пути: обструктивные заболевания дыхательных путей, в том числе: астма, включая бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, индуцированную физической нагрузкой, индуцированную лекарственным средством (включая индуцированную аспирином и нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами) и пылевую астму, как интермиттирующую, так и персистентную, и любой степени тяжести, и другие причины гиперчувствительности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизема; бронхоэктаз; муковисцидоз; саркоидоз; легкое "фермера" и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легких, включая криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, фиброз, осложняющий противораковое лечение, и хроническая инфекция, в том числе туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения трансплантации легкого; васкулитные и тромботические расстройства сосудистой системы легких, и легочная гипертензия; противокашлевая активность, в том числе лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка); полипоз носовой полости; острая вирусная инфекция, в том числе обычная простуда, и инфекция, вызванная респираторным синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая атипичную пневмонию, SARS) и аденовирусом;

2) кости и суставы: ревматические и артритические поражения кожи, ассоциированные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие их, как первичные, так и вторичные, например врожденная дисплазия бедра; шейный и поясничный спондилит и боль в нижней части спины и в шее; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, в том числе анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированная спондилоартропатия; септический артрит и другие связанные с инфекцией артропатии и костные заболевания, такие как туберкулез, в том числе болезнь Потта и синдром Понсе; острый и хронический индуцированный кристаллами синовит, включая подагру, заболевание, представляющее собой отложение пирофосфата кальция, и связанное с апатитом кальция воспаление сухожилия, суставной сумки или синовиальной полости; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани и недифференцированное заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; ювенильный артрит, включая идиопатические воспалительные ревматические и артритические поражения кожи независимо от распространения на суставы и ассоциированные синдромы, и ревматическая лихорадка и ее системные осложнения; васкулитные поражения кожи, в том числе гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, синдром Чарга-Стросса, нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит и васкулитные поражения кожи, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; боль в нижней части спины; наследственная средиземноморская лихорадка, синдром Майкла-Уэлса и наследственная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи; ятрогенные артралгии, тендиниты и миопатии;

3) боль и перестройка соединительной ткани при скелетно-мышечных расстройствах по причине повреждения (например спортивного) или заболевания: ревматические и артритические поражения кожи (например ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра или вызванная кристаллами артропатия), другое заболевание суставов (такое как дегенерация межпозвоночных дисков или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), заболевание, представляющее собой перестройку кости (такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондрит, склеродермия, смешанное нарушение соединительной ткани, спондилоартропатии или заболевание периодонта (такое как периодонтит);

4) кожа: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склерозный и атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулитные поражения кожи, токсичные эритемы, кожные эозинофилии, очаговая алопеция, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Кристиана, мультиформная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, рак кожи, не относящийся к меланоме, и другие диспластические патологические изменения; ятрогенные нарушения, в том числе фиксированные лекарственные сыпи;

5) глаза: блефарит; конъюнктивит, включая круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные нарушения, поражающие сетчатку; офтальмия, включая симпатетическую офтальмию; саркоидоз; инфекции, в том числе вирусные, грибковые и бактериальные;

6) желудочно-кишечный тракт: глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, включая рефлюкс; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, включая неспецифический язвенный колит, проктит, анальный зуд; целиакия, синдром раздраженной толстой кишки и пищевые аллергии, которые могут иметь отдаленные от кишечника эффекты (например мигрень, ринит или экзему);

7) внутренние органы: гепатит, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический;

8) мочеполовая система: нефрит, включая интерстициальный нефрит и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и хроническую язву мочевого пузыря; острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; эректильная дисфункция (как мужская, так и женская);

9) отторжение аллотрансплантата: острое и хроническое после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или после переливания крови; или хроническое заболевание, "трансплантат против хозяина";

10) ЦНС: болезнь Альцгеймера и другие деменции, в том числе болезнь Крейтцфельда-Якоба и ее новый вариант; амилоидоз; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; тяжелая миастения; острая и хроническая боль (острая, интермиттирующая или персистентная как центрального, так и периферического происхождения), включая висцеральную боль, головную боль, мигрень, невралгию тройничного нерва, атипичную лицевую боль, боль в суставе и кости, боль по причине ракового заболевания и инвазии опухоли, нейропатические болевые синдромы, в том числе диабетические, постгерпетические и ВИЧ-ассоциированные нейропатии; нейросаркоидоз; осложнения злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессов в центральной и периферической нервной системе;

11) другие аутоиммунные и аллергические расстройства, в том числе тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасцит, синдром повышенного уровня IgE, антифосфолипидный синдром;

12) другие расстройства с воспалительным или иммунологическим компонентом, в том числе синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), проказа, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;

13) сердечно-сосудистая система: атеросклероз, поражающий коронарную и периферическую циркуляцию; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, в том числе миокардиальный саркоид; повреждения по причине реперфузии после ишемии; эндокардит, вальвулит и аортит, в том числе инфекционные формы (например сифилитические); кожные проявления васкулита; нарушения проксимальных и периферических вен, в том числе флебит и тромбоз, в том числе тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен;

14) онкология: лечение обычных раковых заболеваний, в том числе опухолей простаты, молочной железы, легких, яичников, поджелудочной железы, толстого кишечника и ободочной кишки, желудка, кожи и мозга и злокачественных поражений костного мозга (в том числе лейкозов) и лимфопролиферативных систем, таких как ходжкинская и неходжкинская лимфома; включая предотвращение и лечение метастатического заболевания и рецидивов опухоли и паранеопластических синдромов; и

15) желудочно-кишечный тракт: целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, микроскопический колит, колит неясной этиологии, синдром раздраженного кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, невоспалительная диарея, пищевые аллергии, которые имеют эффекты, отдаленные от кишечника, например мигрень, ринит и экзема;

16) заболевания, ассоциированные с повышенными уровнями простагландина D2 (PGD₂) или его метаболитов.

Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определенны здесь выше, для применения в лечении.

Предпочтительно соединения по этому изобретению используют для лечения заболеваний, при которых рецептор хемокинов относится к подсемейству CRTh2-рецепторов.

Конкретными состояниями, которые можно лечить соединениями по этому изобретению, являются астма, ринит, ХОЗЛ и другие заболевания, при которых повышены уровни PGD₂ или его метаболитов. Предпочтительно, когда соединение по этому изобретению используют для лечения астмы, ринита или ХОЗЛ.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены здесь выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены здесь выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении в комбинации с лекарственными средствами, используемыми для лечения астмы, ринита или ХОЗЛ (такими как ингалируемые и пероральные стероиды, ингалируемые агонисты β2-рецепторов и пероральные антагонисты рецепторов лейкотриенов).

Это изобретение дополнительно относится к комбинированным терапиям, где соединение по этому изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию или препарат, содержащие соединение по этому изобретению, вводят одновременно или последовательно или в виде объединенного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более чем одного указанного состояния.

В частности, для лечения воспалительных заболеваний, таких как (без ограничения ими) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), псориаз и воспалительное заболевание кишечника, соединения по этому изобретению можно объединять с агентами, перечисленными ниже.

Нестероидные противовоспалительные препараты (здесь ниже НПВП) в том числе неселективные ингибиторы циклооксигеназ ЦОГ-1/ЦОГ-2, применяемые местно или системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); селективные ингибиторы ЦОГ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); ингибирующие циклооксигеназу доноры оксида азота (CINOD); глюкокортикостероиды (вводимые местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставным путем); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлороквин; d-пеницилламин; ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота; анальгетики; диацереин; внутрисуставные терапевтические средства, такие как производные гиалуроновой кислоты; и пищевые добавки, такие как глюкозамин.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с цитокином или агонистом или антагонистом функции цитокинов (включая агенты, которые действуют на цитокиновые сигнальные пути, такие как модуляторы системы SOCS (супрессоры цитокиновых сигналов)), включая альфа-, бета- и гамма-интерфероны; инсулиноподобный фактор роста типа 1 (IGF-1); интерлейкины (IL), в том числе интерлейкины от IL-1 до IL-17 и антагонисты интерлейкинов или ингибиторы, такие как анакинра; ингибиторы фактора-альфа некроза опухолей (TNF-α), такие как моноклональные антитела против TNF (например инфликсимаб; адалимумаб и CDP-870) и антагонисты рецепторов TNF, в том числе молекулы иммуноглобулинов (такие как этанерцепт) и низкомолекулярные агенты, такие как пентоксифиллин.

В дополнение, это изобретение относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с моноклональным антителом против В-лимфоцитов, таким как против CD20 (ритуксимаб), MRA-alLI6R, и Т-лимфоцитов, CTLA4-lg, HuMax II-15.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с модулятором функции рецепторов хемокинов, таким как антагонист CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для семейства С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и CX₃CR1 для семейства С-Х₃-С.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с ингибиторами матриксных металлопротеаз (ММР), а именно стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, а также аггриканаз; особенно коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11) и ММР-9 и ММР-12, в том числе такими агентами, как доксициклин.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с ингибитором биосинтеза лейкотриенов, ингибитором 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонистом белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), таким как: зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалин; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-замещенный)-тиофен-2-алкилсульфонамид; 2,6-ди-трет-бутилфенол-гидразоны; метокситетрагидропираны, такие как Zeneca ZD-2138; соединение SB-210661; пиридинил-замещенный 2-цианонафталин, такое соединение, как L-739010; 2-цианохинолиновое соединение, такое как L-746530; или индольное или хинолиновое соединение, такое как МК-591, МК-886 и BAY×1005.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с антагонистом рецепторов лейкотриенов (LT) B4, LTC4, LTD4 и LTE4, выбранным из группы, состоящей из фенотиазинов-3-1, таких как L-651392; амидиновых соединений, таких как CGS-25019с; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбоксимидамидов, таких как BIIL 284/260; и таких соединений, как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715A) и BAY×7195.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с ингибитором фосфодиэстеразы (PDE), таким как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин; селективным ингибитором изофермента PDE, включая ингибитор PDE4, ингибитор изоформы PDE4D или ингибитор PDE5.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с антагонистом рецептора гистамина типа 1, таким как цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокарбастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин, применяемым перорально, местно или парентерально.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по этому изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с ингибитором протонного насоса (таким как омепразол) или гастропротективным антагонистом рецептора гистамина типа 2.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с антагонистом рецептора гистамина типа 4.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агентом, представляющим собой сосудосуживающий симпатомиметик, которым является агонист адренорецептора типа альфа-1/альфа-2, таким как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид, трамазолина гидрохлорид или этилнорэпинефрина гидрохлорид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с антихолинергическими агентами, в том числе антагонистом мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3), таким как атропин, гиосцин, гликопирролат, ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин или телензепин.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агонистом бета-адренорецепторов (в том числе бета-рецепторов подтипов 1-4), таким как изопреналин, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат или пирбутерол или его хиральный энантиомер.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с хромоном, таким как хромогликат натрия или недокромил натрия.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с глюкокортикоидом, таким как флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид или мометазона фуроат.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агентом, который модулирует ядерные рецепторы гормонов, такие как рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR).

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с иммуноглобулином (Ig) или препаратом Ig или антагонистом или антителом, модулирующим функцию Ig, таким как анти-IgE (например омализумаб).

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с другим системным или применяемым местно противовоспалительным агентом, таким как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с комбинациями аминосалицилатов и сульфапиридина, такого как сульфасалазин, месалазин, балсалазид и олсалазин, и иммуномодулирующих агентов, таких как тиопурины, и кортикостероидов, таких как будесонид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, бета-лактам, фторхинолон, метронидазол, ингалируемый аминогликозид; антивирусным агентом, включая ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир, амантадин, римантадин, рибавирин, занамавир и оселтамавир; ингибитором протеазы, таким как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин или зидовудин; или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как невирапин или эфавиренц.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с сердечно-сосудистым агентом, таким как блокатор кальциевых каналов, блокатор бета-адренорецепторов, ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), антагонист рецептора ангиотензина-2; агентом, понижающим уровень липидов, таким как статин или фибрат; модулятором морфологии клеток крови, таким как пентоксифиллин; тромболитическим агентом или антикоагулянтом, таким как ингибитор агрегации тромбоцитов.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агентом, действующим на ЦНС, таким как антидепрессант (такой как сертралин), лекарственное средство против паркинсонизма (такое как депренил, L-ДОФА, ропинирол, прамипексол, ингибитор моноаминооксидазы В, такой как селегилин и расагилин, ингибитор соmР, такой как тасмар, ингибитор А-2, ингибитор обратного захвата дофамина, антагонист N-метил-D-аспартата (NMDA), никотиновый агонист, дофаминовый агонист или ингибитор нейрональной синтазы оксида азота), или лекарственное средство против болезни Альцгеймера, такое как донепезил, ривастигмин, такрин, ингибитор ЦОГ-2, пропентофиллин или метрифонат.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агентом для лечения острой или хронической боли, таким как анальгетик центрального или периферического действия (например опиоид или его производное), карбамазепин, фенитоин, вальпроат натрия, амитриптилин или другие антидепрессанты, парацетамол или нестероидный противовоспалительный агент.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с парентерально или местно применяемым (включая ингаляцию) локальным обезболивающим средством, таким как лигнокаин или его производное.

Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут также быть использованы в комбинации с агентом против остеопороза, включая гормональный агент, такой как ралоксифен, или бифосфонат, такой как алендронат.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с: (1) ингибитором триптазы; (2) антагонистом фактора активации тромбоцитов (PAF); (3) ингибитором интерлейкин-конвертирующего фермента (ICE); (4) ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (IMPDH); (5) ингибиторами молекул адгезии, в том числе антагонистом VLA-4; (6) катепсином; (7) ингибитором киназы, таким как ингибитор тирозинкиназы (такой как Btk, Itk, Jak3 или MAP, например гефитиниб или иматиниба мезилат), серин/треонин-киназы (таким как ингибитор МАР-киназы, такой как р38, JNK, протеинкиназа А, В или С или IKK) или киназы, участвующей в регуляции клеточного цикла (такой как циклин-зависимая киназа); (8) ингибитором глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; (9) антагонистом рецептора кинина-В подтипа 1 или кинина-В подтипа 2; (10) агентом против подагры, например колхицином; (11) ингибитором ксантиноксидазы, например аллопуринолом; (12) агентом против урикозурии, например пробенецидом, сульфинпиразоном или бензбромароном; (13) стимулятором секреции гормона роста; (14) трансформирующим фактором роста (TGFβ); (15) фактором роста тромбоцитов (PDGF); (16) фактором роста фибробластов, например основным фактором роста фибробластов (bFGF); (17) гранулоцитарно-макрофагеальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF); (18) капсаициновым кремом; (19) антагонистом рецепторов тахикининов NK подтипа 1 или NK подтипа 3, таким как NKP-608C, SB-233412 (талнетант) или D-4418; (20) ингибитором эластазы, таким как UT-77 или ZD-0892; (21) ингибитором фермента, конвертирующего TNF-альфа (ТАСЕ); (22) ингибитором индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS); (23) ингибитором Р38; (24) агентом модулирования функции Толл-подобных рецепторов (TLR); (25) агентом модулирования активности пуринергических рецепторов, таких как Р2Х7; или (26) ингибитором активации факторов транскрипции, таких как NFκB, API или STATS.

Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут также быть использованы в комбинации с существующим терапевтическим агентом для лечения рака, например, подходящие агенты включают:

(1) антипролиферативное/антинеопластическое лекарственное средство или их комбинации, как используют в медицинской онкологии, такие как алкилирующий агент (например цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан или нитрозомочевина); антиметаболит (например антифолат, такой как фторпиримидин, такой как 5-фторурацил или тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин или паклитаксел); противоопухолевый антибиотик (например антрациклин, такой как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин или митрамицин); антимитотический агент (например алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, виндезин или винорелбин, или таксоид, такой как таксол или таксотер); или ингибитор топоизомеразы (например эпиподофиллотоксин, такой как этопозид, тенипозид, амсакрин, топотекан или камптотецин);

(2) цитостатический агент, такой как антиэстроген (например тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен или йодоксифен), негативный регулятор экспрессии рецепторов эстрогенов (например фулвестрант), антиандроген (например бикалутамид, флутамид, нилутамид или ципротерона ацетат), антагонист LHRH или агонист LHRH (например госерелин, лейпрорелин или бусерелин), прогестоген (например мегестрола ацетат), ингибитор ароматазы (например анастрозол, летрозол, воразол или эксеместан) или ингибитор 5α-редуктазы, такой как финастерид;

(3) агент, который ингибирует инвазию раковыми клетками (например ингибитор металлопротеиназы, такой как маримастат, или ингибитор функции урокиназы в качестве активатора рецептора плазминогена);

(4) ингибитор функции фактора роста, например: антитело против фактора роста (например антитело против erbb2 трастузумаб или антитело против erbb1 цетуксимаб [С225]), ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы или ингибитор серин/треонин-киназы, ингибитор семейства эпидермальных факторов роста (например ингибитор тирозинкиназы семейства EGFR, такой как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)-хиназолин-4-амин (гефитиниб), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-хиназолин-4-амин (эрлотиниб) или 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (Cl 1033)), ингибитор семейства факторов роста тромбоцитов или ингибитор семейства факторов роста гепатоцитов;

(5) антиангиогенный агент, такой как агент, ингибирующий эффекты фактора роста сосудистого эндотелия (например антитело против фактора роста клеток сосудистого эндотелия бевацизумаб, соединение, раскрытое в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 или WO 98/13354) или соединение, которое действует по другому механизму (например линомид, ингибитор функции интегрина αvβ3 или ангиостатин);

(6) агент повреждения сосудов, такой как комбретастатин А4, или соединение, раскрытое в WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 или WO 02/08213;

(7) агент, используемый в антисмысловом лечении, например такой, который направлен на одну из мишеней, перечисленных выше, такой как ISIS 2503, антисмысловой агент против ras;

(8) агент, используемый в генной терапии, например в подходах, состоящих в замене аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный BRCA1 или BRCA2, GDEPT (ген-направленная ферментная пролекарственная терапия), например при использовании цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или бактериального фермента нитроредуктазы, и в подходах по увеличению толерантности пациента к химиотерапии или радиотерапии, таких как генная терапия множественной устойчивости к лекарственным средствам; или

(9) агент, используемый в иммунотерапевтическом подходе, например в подходах ex-vivo и in-vivo к увеличению иммуногенности опухолевых клеток пациента, таких как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагеальный колониестимулирующий фактор, в подходах к снижению анергии Т-клеток, способах, использующих трансфицированные иммунные клетки, такие как трансфицированные цитокином дендритные клетки, в подходах, использующих трансфицированные цитокином линии клеток опухоли, и в подходах, использующих антиидиотипические антитела.

В еще одном дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены здесь выше, в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезна модуляция активности CRTh2-рецепторов.

В контексте настоящего описания термин "лечение" также включает "профилактику", если конкретно не указано обратное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует истолковывать соответственно.

В этом изобретении дополнительно предложен способ лечения заболеваний, опосредованных PGD2 или его метаболитами, где простаноид связывается с его рецептором (особенно CRTh2), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства, как они определены здесь выше.

В этом изобретении также предложен способ лечения воспалительного заболевания, особенно псориаза, у пациента, страдающего указанным заболеванием или имеющего риск его возникновения, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены здесь выше.

Для указанных терапевтических применений вводимая дозировка будет, конечно, варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и расстройства по показанию.

Соединение формулы (I), его пролекарственные формы и фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть использованы как таковые, но обычно их следует вводить в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль/сольват (активный ингредиент) формулы (I) находится в ассоциации с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 масс.% (процентов по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 масс.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 масс.%, и даже более предпочтительно от 0,10 до 50 масс.% активного ингредиента, где все проценты по массе основаны на общей массе композиции.

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены здесь выше, в ассоциации с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции могут быть введены местно (например в легкое и/или дыхательные пути или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и препаратов сухого порошка; или системно, например, пероральным введением в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, или парентеральным введением в форме растворов или суспензий, или подкожным введением, или ректальным введением в форме суппозиториев, или чрескожным путем. Предпочтительно соединение по изобретению вводят перорально.

Это изобретение будет теперь проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, в которых, если не указано иного:

(1) соединения, указанные в заголовках и подзаголовках примеров и способов, названы при использовании программы ACD labs/name (версия 8.0) от Advanced Chemical Development Inc, Canada;

(2) если не указано иного, обращенно-фазовую препаративную ВЭЖХ (ОФ-ВЭЖХ) осуществляли при использовании обращенно-фазовой колонки диоксида кремния Symmetry, NovaPak или Ex-Terra;

(3) колоночная флэш-хроматография относится к хроматографии на диоксиде кремния с нормальной фазой;

(4) растворители сушили при использовании MgSO₄ или Na₂SO₄;

(5) упаривания осуществляли роторным упариванием в вакууме, и процедуры обработки осуществляли после удаления оставшихся твердых веществ, таких как осушающие агенты, фильтрованием;

(6) если не указано иного, операции осуществляли при температуре окружающей среды, которая находится в диапазоне от 10°С до 40°С, и в атмосфере инертного газа, такого как аргон или азот;

(7) выходы даны только для иллюстрации и не обязательно представляют собой достижимые максимумы;

(8) структуры конечных продуктов формулы (I) подтверждены ядерным (обычно протонным) магнитным резонансом (ЯМР) и масс-спектрометрическими методиками; множественности пиков показаны следующим образом: s, синглет; d, дублет; t, триплет; m, мультиплет; br, широкий; q, квартет; quin, квинтет. Данные ¹H-ЯМР приведены в форме величин дельта для главных диагностических протонов, указанных в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта;

(9) промежуточные соединения охарактеризованы тонкослойной хроматографией (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), масс-спектрометрией (МС), инфракрасным (ИК) или ЯМР-анализом;

(10) масс-спектры (МС): если они даны, обычно указаны только ионы, которые показывают массу исходного вещества; ММ = мультимодальный;

(11) использованы следующие сокращения:

Пример 1: (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановая кислота

а) 3-Хлор-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

4-Бром-2-хлорбензойную кислоту (1,1 г) и 5-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту (0,94 г) суспендировали в толуоле (20 мл) и этаноле (20 мл). Добавляли водный 2 М раствор карбоната натрия (16 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,14 г) и эту реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 20 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (отбрасывали). Водный слой подкисляли водной 2 М соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде кремового твердого вещества (1,25 г).

МС: APCI(-ve) (масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении): 279.

б) Соль гидрохлорид 2,2-диметилпирролидина

5,5-Диметил-1-пирролин-N-оксид (2 г) в этаноле (40 мл), содержащем 10%-ный палладий на углероде (0,5 г), перемешивали в атмосфере водорода (4 бар (400 кПа)) в течение ночи. Смесь продували азотом, фильтровали через Целит и фильтрат обрабатывали при использовании 4 М HCl в диоксане (5 мл). Раствор концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (×2) с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде беловатого твердого вещества (2,10 г).

1Н-ЯМР: δ (CDCl₃) 9.52 (2Н, bs), 3.46-3.37 (2H, m), 2.15-2.01 (2H, m), 1.91-1.85 (2H, t), 1.55 (6H, s).

в) 1-[(3-Хлор-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)карбонил]-2,2-диметилпирролидин

Продукт со стадии (а) (1,25 г) в DCM (20 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (0,44 мл) и каплей DMF. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением масла, которое подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Этот хлорангидрид растворяли в DCM (10 мл) и обрабатывали продуктом из (б) (0,60 г) и затем триэтиламином (0,4 мл) и перемешивали эту реакционную смесь при к.т. в течение ночи. Органический слой разбавляли DCM и промывали водой, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде кремового твердого вещества (0,6 г).

МС: APCl(+ve) 362.

г) 3'-Хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ол

Продукт со стадии (в) (0,6 г) в DCM (10 мл) обрабатывали 1,0 М трибромидом бора в DCM (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали ледяной водой, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества (0,5 г).

МС: APCl(-ve) 346.

1Н-ЯМР (300 МГц, D6-DMSO) δ 7.69 (1Н, d), 7.59 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 7.05 (1H, td), 6.95 (1H, dd), 3.17 (2H, t), 1.87-1.71 (4H, m), 1.52 (6H, s).

д) Метил-(2R)-2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}пропаноат

Метиловый эфир 2-гидрокси-пропановой кислоты (6,66 г) растворяли в MeCN (34 мл) и раствор охлаждали до 5°С. Добавляли триэтиламин (9,8 мл) и затем гидрохлорид триметиламина (0,62 г). Добавляли в течение 20 мин раствор пара-толуолсульфонилхлорида (11,6 г) в MeCN (34 мл) (обрабатывали ультразвуком до полного растворения), поддерживая температуру этой реакционной смеси ниже 5°С. Эту реакционную смесь фильтровали через Целит и промывали дополнительным количеством MeCN. Фильтрат концентрировали почти досуха (баня, 30°С) и распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяли, сушили (MgSO₄) и растворители удаляли с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде желтого масла, которое затвердевало в холодильнике (13,71 г).

1Н-ЯМР: δ (CDCl₃) 7.82 (2Н, d), 7.35 (2Н, d), 4.95 (1H, q), 3.67 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.51 (3H, d).

е) Метил-(2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропаноат

Промежуточное соединение со стадии (г) (2,83 г) растворяли в MeCN (30 мл). Добавляли продукт со стадии (д) (2,11 г) и карбонат калия (2,25 г) и нагревали смесь до 65°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до к.т. и экстрагировали диэтиловым эфиром (×2), сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Масло очищали колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния при использовании смеси изогексана и этилацетата 3:1 в качестве элюента с получением продукта, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла (2,29 г).

МС: APCI(+ve) 434.

ж) (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановая кислота

Продукт со стадии (е) обрабатывали водным 2 М раствором гидроксида натрия (10 мл) и тетрагидрофураном (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (отбрасывали). Водный слой подкисляли 2 М соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Масло очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка Xterra при использовании градиента 25-95% MeCN в 0,2%-ной водной TFA в качестве элюента) с получением продукта, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (1,70 г).

MC: APCI(-ve) 418.

1Н-ЯМР: δ (D6-DMSO) 7.81 (1Н, s), 7.66-7.63 (1H, d), 7.42-7.14 (3H, m), 7.01-6.96 (1H, m), 4.93-4.86 (1H, q), 3.19-3.15 (2H, m), 1.86-1.73 (4H, m), 1.52 (6H, s), 1.45-1.42 (3H, d).

Пример 2: соль (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты с 2-метилпропан-2-амином

Продукт со стадии (ж) примера 1 (1,20 г) растворяли в этилацетате, добавляли трет-бутиламин (1 экв.) и летучие вещества удаляли в вакууме. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из MeCN (30 мл) с получением продукта, указанного в заголовке, в виде кристаллического белого твердого вещества (0,51 г).

MC: APCI(-ve) 418.

1Н-ЯМР: δ (D6-DMSO) 8.04 (1H, bm), 7.73 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 7.07 (1H, td), 6.88 (1H, dd), 4.42-4.40 (1H, q), 3.18 (2H, t), 1.84-1.75 (4H, m), 1.51 (6H, s), 1.33 (3H, d), 1.19 (9H, s).

Пример 3: Крупномасштабный синтез соли (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)-пропановой кислоты с 2-метилпропан-2-амином

а) 3-Хлор-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

4-Бром-2-хлорбензойную кислоту (205 г) и 5-фтор-2-метокси-фенилбороновую кислоту (161 г) растворяли в толуоле (2 л) и этаноле (2 л) в 10-л реакционном сосуде. Добавляли карбонат натрия (2 л 2 М водного раствора) и затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15,39 г). Эту реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (2,5 л) и ТВМЕ (2 л) и перемешивали. Добавляли дополнительное количество воды (0,5 л) и перемешивали эту смесь в течение дополнительных 5 мин до полного растворения твердого вещества. Водный слой отделяли, фильтровали через слой целита и охлаждали до 15°С. Раствор подкисляли до рН 1 на протяжении 1 ч добавлением концентрированной HCl (532 мл, конечный рН 1). Твердое вещество отфильтровывали и промывали холодной ледяной водой (400 мл) с получением светло-коричневого твердого вещества. Его сушили в течение 72 ч в вакуумной камере при 45°С над CaCl₂ с получением продукта, указанного в подзаголовке (237 г).

МС: APCI(-ve) 279.

1Н-ЯМР: δ (D6-DMSO) 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 3.78 (s, 3H).

Этот процесс повторяли в том же масштабе с получением дополнительных 228 г (465 г суммарно).

б) 2,2-Диметилпирролидин

2,2-Диметил-3,4-дигидро-2Н-пиррол-1-оксид (0,31 л) растворяли в EtOAc (3 л) и добавляли Pd/C (32 г). Эту реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (4 бар (400 кПа)) в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит. Добавляли свежий катализатор Pd/C (32 г) и продолжали гидрирование в течение дополнительных 24 ч. Смесь фильтровали через целит. Добавляли свежий катализатор Pd/C (32 г) и продолжали гидрирование в течение еще 24 ч. Смесь фильтровали через целит. Добавляли свежий катализатор Pd/C (32 г) и продолжали гидрирование в течение дополнительных 24 ч. Смесь фильтровали через целит. Добавляли свежий катализатор Pd/C (32 г) и продолжали гидрирование в течение еще 24 ч. Смесь фильтровали через целит. Добавляли свежий катализатор Pd/C (32 г) и продолжали гидрирование в течение дополнительных 24 ч. Смесь фильтровали через целит с получением раствора продукта, указанного в подзаголовке, в EtOAC (3,17 л), который использовали без дополнительных манипуляций.

Анализ аликвоты посредством ЯМР показал, что раствор имеет концентрацию 0,74 М. ГХ-МС-анализ подтвердил полное использование исходного вещества.

ГХ-МС: молекулярная масса 99 (100%).

1Н-ЯМР d (CDCl₃) 2,90 (t, 2H), 1,74 (квинтет, 2Н), 1,46 (t, 2H), 1,09 (s, 6H).

в) 1-[(3-Хлор-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)карбонил]-2,2-диметилпирролидин

Тионилхлорид (0,177 л) добавляли к суспензии продукта со стадии (а) (453 г) в толуоле (4 л) и эту реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 16 ч. Летучие вещества выпаривали и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (1 л) с получением бежевого твердого вещества. Его растворяли в этилацетате (1 л) и добавляли по каплям в течение 30 мин к смеси триэтиламина (0,45 л) в этилацетате (0,5 л) и продукта со стадии (б) (2,62 л) при 10°С. Температура этой реакционной смеси во время добавления повышалась до 17°С. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 1 ч, затем промывали водой (2 л), 1 н. HCl (2 л), насыщенным водным NaHCO₃ (2 л) и рассолом (2 л). Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и растворитель выпаривали с получением после сушки продукта, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного твердого вещества (550 г).

МС: APCI(+ve) 362/364.

г) 3'-Хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ол

Продукт со стадии (в) (550 г) суспендировали в 48%-ной бромистоводородной кислоте (4,5 л) и нагревали при 95°С в течение 12 ч, затем охлаждали до 23°С и перемешивали в течение 72 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (4 л) и затем сушили до постоянной массы с получением 527 г твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в воде (5 л) и интенсивно перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой, пока рН фильтрата не достиг 7. Твердый осадок на фильтре промывали изогексаном и сушили в вакуумной камере при 45°С в течение 72 ч с получением продукта, указанного в подзаголовке (496 г).

МС: APCI(+ve) 348.

1Н-ЯМР δ (D6-DMSO) 9.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.95 (dd, 1H), 3.17 (t, 2H), 1.75-1.85 (m, 4H), 1.52 (s, 6H).

д) Метил-(2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропаноат

Продукт со стадии (г) (206,4 г) растворяли в NMP (1 л) и добавляли порциями (6×10 г и 1×5,9 г) трет-бутоксид калия (65,9 г). Температура во время добавления повышалась до 35°С. Эту реакционную смесь перемешивали при К.Т. в течение 30 мин и затем добавляли по каплям в течение 3 ч к раствору метил-(2R)-2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}-пропаноата (пример 1е, 169 г) в NMP (1 л), поддерживая температуру при 20°С. Эту реакционную смесь разделяли пополам и каждую половину независимо добавляли в воду (10 л) и экстрагировали диэтиловым эфиром (5 л). Каждую водную фазу подсаливали (добавляли 1,5 кг NaCl) и экстракцию диэтиловым эфиром повторяли. Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), и выпаривание растворителя дало неочищенный продукт (~300 г). Этот неочищенный продукт объединяли с дополнительной партией неочищенного продукта, полученного повторным синтезом (~310 г), и очищали крупномасштабной препаративной ВЭЖХ (диоксид кремния Kromasil 10 мкм 60 Å, 25 см×150 мм, 20%-ный этилацетат в изогексане, 100 мл/мин, время прогона 20 мин, 280 нм) с получением продукта, указанного в заголовке (307 г).

МС: APCI(+ve) 434.

е) (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановая кислота в виде кристаллической свободной кислоты

К интенсивно перемешиваемому раствору продукта со стадии (д) (307 г) в THF (3 л) добавляли раствор гидроксида лития (148 г) в воде (0,6 л) и перемешивали эту реакционную смесь при К.Т. в течение 45 мин. Добавляли водный 20%-ный раствор рассола (2,5 л) и слои разделяли. Органическую фракцию концентрировали в вакууме, остаток снова растворяли в воде (6 л) и перемешиваемую смесь подкисляли до рН 1 концентрированной HCl. Полученный осадок фильтровали и промывали порциями воды, пока рН фильтрата не достигло 6. Через осадок на фильтре пропускали изогексан для удаления избытка воды и твердое вещество сушили в вакуумной камере в течение 48 ч при 40°С с получением продукта, указанного в заголовке, в неочищенной форме (259 г).

МС: APCI(+ve) 420.

Добавляли MeCN (1,3 л) и эту смесь нагревали до 74,5°С (внутренняя температура) в течение 22 мин, пока не получили прозрачный раствор. Смесь поддерживали при этой температуре в течение 10 мин, затем линейно охлаждали до 20°С на протяжении 1 ч и затем перемешивали в течение еще 1 ч при 20°С. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали MeCN (250 мл) и изогексаном (500 мл) и сушили при 40°С в вакууме в течение 72 ч с получением продукта, указанного в подзаголовке (216 г).

МС: APCI(+ve) 420.

1Н-ЯМР δ (D6-DMSO) 13.12 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.18 (td, 1H), 6.99 (dd, 1H), 4.90 (q, 1H), 3.17 (t, 2H), 1.94-1.66 (m, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.44 (d, 3H).

ж) Соль (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты с 2-метилпропан-2-амином

К суспензии продукта в виде свободной кислоты со стадии (е) (215,4 г), перемешиваемой в MeCN (1,5 л) при К.Т., добавляли трет-бутиламин (0,054 л) в MeCN (1 л) одной порцией. Температура повышалась с 23°С до 28°С. Гомогенный раствор получали непосредственно перед осаждением твердого вещества. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем объединяли с дополнительными партиями (36 г) продукта, указанного в заголовке примера 2 (соль с трет-бутиламином), и смесь перемешивали в течение 16 ч. Твердое вещество затем отфильтровывали, промывали охлажденным на льду MeCN (500 мл) и сушили до постоянной массы при 40°С в вакууме с получением продукта, указанного в заголовке (280 г).

МС: APCI(+ve) 420.

1Н-ЯМР δ (D6-DMSO) 8.17 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.44 (q, 1H), 3.18 (t, 2H), 1.89-1.69 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.33 (d, 3H), 1.18 (s, 9H).

Пример 4: (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановая кислота в форме кристаллической свободной кислоты

К раствору продукта со стадии (д) примера 3 (21,4 г) в THF (200 мл) добавляли раствор гидроксида лития (10,35 г) в воде (40 мл) при интенсивном перемешивании. Через 45 мин добавляли 20%-ный водный раствор рассола (160 мл) и слои разделяли. Органическую фракцию концентрировали в вакууме, остаток снова растворяли в воде (400 мл) и подкисляли до рН 2 концентрированной HCl при перемешивании. Полученный осадок фильтровали и промывали порциями воды, пока значение рН фильтрата не достигло 6. Через осадок на фильтре пропускали изогексан для удаления избытка воды и твердое вещество сушили в вакуумной камере при 40°С с получением продукта, указанного в заголовке, в неочищенной форме (~20 г). Порцию этого твердого вещества (1 г) перекристаллизовывали при нагревании до температуры дефлегмации в MeCN (5 мл), пока оно не растворилось, с последующим охлаждением до К.Т., перемешиванием в течение 16 ч и сбором полученного твердого вещества и сушкой в вакууме с получением продукта, указанного в заголовке (0,759 г).

МС: APCI(+ve) 420.

1Н-ЯМР δ (D6-DMSO) 13.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.23-7.13 (m, 1H), 6.99 (td, 1H), 4.90 (q, 1H), 3.17 (t, 2H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.44 (d, 3H).

Данные о физической форме

Описание графических материалов

Фиг.1: Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке полиморфа А соединения Примера 2 (соль с 2-метилпропан-2-амином).

Фиг.2: Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке полиморфа А соединения Примера 4 (свободная кислота).

Фиг.3: Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке полиморфа В соединения Примера 4 (свободная кислота).

Подробное описание инструментального оборудования:

Данные по дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) получали с использованием либо прибора PANalytical CubiX PRO, либо прибора Philips X-Pert MPD.

XRPD - PANalytical CubiX PRO

Данные получали с использованием прибора PANalytical CubiX PRO в конфигурации θ-θ в диапазоне сканирования 2θ от 2° до 40° при 100-секундной экспозиции с приращением 0,02°. Рентгеновское излучение генерировали медной длинно-тонкофокусной трубкой, работающей при 45 кВ и 40 мА. Длина волны рентгеновского излучения от меди составляла 1,5418 Å. Данные собирали на держателях с нулевым фоном, на которые помещали приблизительно 2 мг соединения. Держатель изготавливали из монокристаллического кремния, который нарезали по плоскости, не дающей дифракцию, и затем полировали на оптически нейтральном отделочном покрытии. Происходящее рентгеновское излучение на этой поверхности нивелировалось брэгговским рассеянием.

Philips X-Pert MPD

Данные собирали с использованием прибора Philips X-Pert MPD в конфигурациях θ-θ и θ-2θ в диапазоне сканирования 2θ от 2° до 40° при 100-секундной экспозиции с приращением 0,03°. Рентгеновское излучение генерировали медной длинно-тонкофокусной трубкой, работающей при 45 кВ и 40 мА. Длины волн рентгеновского излучения от меди составляли 1,5405 Å (K_α1) и 1,5444 Å (K_α2). Данные собирали на держателях с нулевым фоном, на которые помещали приблизительно 2 мг соединения. Держатель изготавливали из монокристаллического кремния, который нарезали по плоскости, не дающей дифракцию, и затем полировали на оптически нейтральном отделочном покрытии.

Термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) определяли с использованием дифференциального сканирующего калориметра ТА Q1000 с алюминиевыми кюветами и перфорированными затворками. Массы образцов варьировали от 0,5 до 5 мг. Процедуру осуществляли при скорости потока газа азота (50 мл/мин) и исследовали температуру от 25° до 300°С при постоянной скорости повышения температуры 10°С в минуту.

Профили гравиметрической сорбции паров (GVS) определяли с использованием прибора для динамической сорбции паров DVS-1. Образец твердого вещества около 1-5 мг помещали в стеклянный сосуд и массу образца регистрировали способом двойного шагового цикла (от 40 до 90 до 0 до 90 до 0% относительной влажности (ОВ), с шагом по 10% ОВ).

Специалисту должно быть понятно, что величины 2-тета могут слегка варьировать в зависимости от используемого прибора и точной природы эксперимента. Это изобретение охватывает кристаллические формы, имеющие величины 2-тета, по существу такие же, как определено здесь.

Анализ соединения Примера 2: полиморф А соли (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)-пропановой кислоты с 2-метилпропан-2-амином

Образец полиморфа А соединения Примера 2 получали способом, описанным в примере 2, и анализировали посредством XRPD, DSC и GVS.

Температура начала плавления полиморфа А соединения Примера 2 при определении посредством DSC составила 157-165°С с поглощением воды 0,6% при OВ от 0% до 80% при измерении посредством GVS. Картина дифракции XRPD полиморфа А соединения Примера 2 приведена на Фиг.1.

Полиморфная форма, полученная крупномасштабным способом (пример 3ж), была идентична полиморфу А соединения этого примера 2 в соответствии с XRPD.

Эксперименты со взвесями в 10 растворителях при комнатной температуре в течение 7 суток дали кристаллы определенного выше полиморфа А. Были исследованы следующие растворители: ацетон, ацетонитрил, дихлорметан, 1,4-диоксан, этанол, этилацетат, н-гептан, циклогексан, толуол и вода.

Анализ соединения Примера 4: полиморф А (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)-пропановой кислоты в форме свободной кислоты

Образец полиморфа А соединения Примера 4 получали способом, описанным в примере 4, и анализировали посредством XRPD, DSC и GVS.

Температура плавления полиморфа А соединения Примера 4 при определении посредством DSC демонстрировала единственное эндотермическое событие при 180°С (±2°С) с поглощением воды 0,7% при OВ от 0% до 80%, как измерено посредством GVS. Картина дифракции XRPD полиморфа А соединения Примера 4 показана на Фиг.2.

Полиморфная форма, полученная крупномасштабным способом (пример 3е), была идентична полиморфу А соединения этого примера 4, в соответствии с XRPD.

Эксперименты со взвесями в этилацетате, MeCN и н-гептане при К.Т. и этилацетате при 50°С в течение 9 суток дали кристаллы определенного выше полиморфа А.

Получение и анализ соединения Примера 4: полиморф В (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}-окси)пропановой кислоты в форме свободной кислоты

Эксперименты со взвесью полиморфа А соединения Примера 4 в воде при К.Т. и в воде и MeCN при 50°С в течение 9 суток дали кристаллы полиморфа В. Полиморф В также образовывался после медленного упаривания этанольной взвеси при К.Т.

Температура плавления полиморфа В соединения Примера 4 при определении посредством DSC демонстрировала единственное эндотермическое событие, происходящее при 188°С (±2°С).

Данные по физической форме

Фиг.1 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для соединения Примера 2, полиморф А.

Фиг.2 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для соединения Примера 4, полиморф А.

Фиг.3 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для соединения Примера 4, полиморф В.

Фармакологические данные

Анализ связывания лиганда

[³H]PGD₂ с удельной активностью 100-210 Ки/ммоль приобретали от Perkin Elmer Life Sciences. Все другие химические реагенты были аналитического качества.

Клетки эмбриональной почки человека (НЕК), экспрессирующие rhCRTh2/Gα16, постоянно поддерживали в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (HyClone), 1 мг/мл генетицина, 2 мМ L-глутамина и 1% заменимых аминокислот. Для получения мембран адгезивные трансфицированные клетки НЕК выращивали до конфлюэнтности в двухслойных системах для культур ткани (Fisher, номер по каталогу ТКТ-170-070Е). Максимальные уровни экспрессии рецепторов индуцировали добавлением 500 мМ бутирата натрия на последние 18 часов культуры. Адгезивные клетки промывали один раз забуференным фосфатом физраствором (PBS, 50 мл на систему клеток) и открепляли добавлением охлажденного на льду буфера для гомогенизирования мембран [20 мМ HEPES (рН 7,4), 0,1 мМ дитиотрейтола, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида и 100 мкг/мл бацитрацина] в количестве 50 мл на систему клеток. Клетки осаждали центрифугированием при 220 g в течение 10 минут при 4°С, ресуспендировали в половине исходного объема свежего буфера для гомогенизирования мембран и диспергировали гомогенизатором Polytron в течение двух 20-секундных сеансов, все время выдерживая пробирки во льду. Неразрушенные клетки удаляли центрифугированием при 220 g в течение 10 минут при 4°С и фракцию мембран осаждали центрифугированием при 90000 g в течение 30 минут при 4°С. Конечный осадок ресуспендировали в 4 мл буфера для гомогенизирования мембран на используемую систему клеток и определяли содержание белка. Мембраны хранили при -80°С в подходящих аликвотах.

Все анализы осуществляли в белых 96-луночных планшетах с прозрачным дном Corning NBS (Fisher). Перед анализом мембраны клеток НЕК, содержащие CRTh2, наносили на гранулы SPA PVT WGA (Amersham). Для нанесения мембраны инкубировали с гранулами, в типичных случаях при 25 мкг белка мембран на 1 мг гранул, при 4°С при постоянном перемешивании в течение ночи. (Оптимальные концентрации для нанесения определяли для каждой партии мембран.) Гранулы осаждали центрифугированием (800 g в течение 7 минут при 4°С), промывали один раз буфером для анализа (50 мМ HEPES при рН 7,4, содержащий 5 мМ хлорид магния) и, наконец, ресуспендировали в буфере для анализа при концентрации гранул 10 мг/мл.

Каждый анализ включал 20 мкл 6,25 нМ [³H]PGD₂, 20 мкл SPA-гранул, насыщенных мембранами, как в буфере для анализа, так и в 10 мкл раствора соединения или 13,14-дигидро-15-кетопростагландина D₂ (DK-PGD₂, для определения неспецифичного связывания, Cayman Chemical Company).

Соединения и DK-PGD₂ растворяли в DMSO и разбавляли в том же растворителе до 100-кратной требуемой конечной концентрации. Буфер для анализа добавляли для получения конечной концентрации 10% DMSO (соединения при этом были в 10-кратной требуемой конечной концентрации), и он представлял собой раствор, добавляемый в планшет для анализа. Планшет для анализа инкубировали при К.Т. в течение 2 часов и подсчитывали на жидкостном сцинтилляционном счетчике Wallac Microbeta (1 минута на лунку).

Соединение формулы (I) имеет pIC50 8,4.

Определение собственного метаболического клиренса (CL_int) с использованием человеческих гепатоцитов

Исходные растворы соединений в диметилсульфоксиде получали при 100-кратной инкубационной концентрации (100 мкМ). Добавляли 10 мкл этого 100-мкМ исходного раствора во флакон, содержащий 490 мкл буфера для суспензии гепатоцитов (без сыворотки). Флакон, содержащий человеческие гепатоциты в концентрации 2 миллиона жизнеспособных клеток на 1 мл, предварительно инкубировали в течение 5 мин на встряхиваемой (80 циклов/мин) водяной бане при 37°С вместе со флаконом, содержащим смесь лекарственного средства/буфера.

Взаимодействия инициировали добавлением 500 мкл суспензии гепатоцитов к 500 мкл смеси лекарственное средство/буфер (с получением конечной концентрации субстрата 1 мкМ при 1% диметилсульфоксида об./об.). Аликвоты (40 мкл) отбирали в моменты времени 5, 15, 30, 45, 60, 75, 90 и 120 мин и взаимодействия гасили в 80 мкл охлажденного льдом метанола.

Образцы затем замораживали в течение 1 ч при -20°С и затем центрифугировали при 2000 g в течение 20 мин при 4°С. Супернатанты удаляли и анализировали тандемной масс-спектрометрией (MS/MS) и Cl_int оценивали по наклону графика зависимости натурального логарифма ответа в MS/MS от времени.

На основании физиологических поправочных коэффициентов для подсчета гепатоцеллюлярности и массы печени человека (Ito и Houston, 2004) предсказывали клиренс в кровотоке печени (Clh) с использованием методики, описанной в Riley et al., 2005. Типичные кислотные лекарственные средства, показывающие величину собственного клиренса в этом анализе менее 2 мкл/мин/е⁶ клеток, показывают приблизительные периоды полувыведения из организма человека, соответствующие интервалам введения один раз в сутки. Пример 1: Cl_int≤1 мкл/мин/е⁶ (n=3).