Результат интеллектуальной деятельности: Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени при наличии мутаций в генах KRAS

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени при наличии мутаций в генах KRAS.

Колоректальный рак (КРР) является одной из наиболее распространенных форм рака в мире. Так, ежегодно регистрируется около 1100000 новых случаев КРР и 550000 смертельных исходов от данного заболевания [1]. При естественном течении опухолевого процесса наиболее часто метастазами поражается печень. Кроме того, у радикально пролеченных больных даже на фоне проведения адъювантной химиотерапии существует высокая вероятность развития отдаленных метастазов, которая превышает 35% [2].

Известно, что у больных метастатическим КРР (мКРР) с изолированным поражением печени радикальная резекция первичной опухоли в кишке и метастазов в печени демонстрирует лучшую 5-летнюю выживаемость по сравнению с системной химиотерапией - 40% против 15% соответственно [3]. При этом резекция печени по поводу метастазов является единственным радикальным методом лечения, позволяющим добиться 10-летней выживаемости у 15% больных мКРР [4].

В последние годы установлено, что периоперационная химиотерапия достоверно улучшает прогноз у больных мКРР. В исследовании EORTC 40983 [5], в которое было включено 364 больных с резектабельным мКРР, проведено сравнение комбинированного лечения с периоперационной химиотерапией FOLFOX4 и только хирургического лечения. Несмотря на то, что общая выживаемость больных не отличалась, в результате периоперационной химиотерапии безрецидивная выживаемость была достоверно лучше, чем при использовании только хирургического лечения (р=0,035). В связи с этим в настоящее время периоперационная химиотерапия с использованием фторпиримидинов и оксалиплатина признается основным методом лечения у данной категории больных.

В зарубежных исследованиях было показано улучшение онкологических результатов при добавлении к химиотерапии таргетных препаратов, оказывающих влияние на рецепторы VEGF и EGFR [6]. При использовании химиотаргетной терапии появилась возможность достоверно повысить частоту радикальных резекций печени с 23 до 61%, и, тем самым, улучшить медиану общей выживаемости с 25 до 29,8 месяцев, а время без прогрессирования с 11,5 до 18,6 месяцев [7, 8]. Вместе с тем, до сих пор отсутствуют четко регламентированные клинические руководства по ведению и лечению больных мКРР, в связи с этим поиск новых терапевтических подходов является актуальной задачей современной онкологии.

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения мКРР (прототипом) является способ [9], включающий в себя 12 курсов химиотерапии (иринотекан в дозе 165 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, капецитабин в дозе 2000 мг/м² перорально ежедневно в два приема с 1-го по 7-й день, перерыв между курсами 2 недели). Лечение указанным способом проводилось у больных КРР с нерезектабельными метастазами в печень. При этом мутации в генах KRAS не влияли на выбор тактики лечения. При использовании данного способа лечения мКРР были получены обнадеживающие данные. Так, в результате химиотерапии отмечен частичный (61%) и полный (6%) патоморфологический ответ опухоли. Следует отметить, что при проведении химиотерапии в 43% потребовалась редукция доз цитостатиков, а в 18% очередной курс лечения был отложен из-за развившихся нежелательных явлений. С указанных позиций особого внимания заслуживают осложнения химиотерапии III-IV степени, включая нейтропению (30%), диарею (30%), тошноту/рвоту (9%), тромбоцитопению (8%) и периферическую полинейропатию (6%). Кроме того, в связи с явлениями фебрильной нейтропении (11%) и диареи потребовались повторные госпитализации (8%), а также был зарегистрирован случай сепсиса с летальным исходом (3%). После завершения химиотерапии у больных с регрессией опухолевого процесса в 22% были проведены оперативные вмешательства и/или радиочастотные термоабляции остаточных опухолей, при этом в 17% операции носили радикальный характер (R0). Вместе с тем, несмотря на применение достаточно агрессивной терапии, в процессе динамического наблюдения у 67% больных было выявлено прогрессирование заболевания, из них 47% больных умерли. Медиана времени до прогрессирования составила 10,1 месяцев, медиана общей выживаемости - 17,9 месяцев. В случаях прогрессирования больные мКРР получали 2-ю линию противоопухолевой терапии, при этом в большинстве случаев использовался цетуксимаб.

Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени при наличии мутаций в генах KRAS за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.

Для достижения нового технического результата в способе комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени при наличии мутаций в генах KRAS, включающем проведение курсов противоопухолевой лекарственной терапии с использованием иринотекана в дозе 165 мг/м внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина в дозе 85 мг/м внутривенно капельно в 1 день, капецитабина перорально ежедневно в два приемапроводят 3 курса предоперационного лечения по вышеуказанной схеме, радикальную операцию и 3 курса адъювантного лечения, при этом прием капецитабина в дозе 2500 мг/м проводят с 1 по 14 дни, бевацизумаб в дозе 5 мг/кг массы тела вводят внутривенно капельно в 1 день, а перерыв между курсами составляет 7 дней.

Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:

а) используется 3 курса предоперационного и 3 курса адъювантного противоопухолевого лекарственного лечения;

б) бевацизумаб в дозе 5 мг/кг массы тела вводят внутривенно капельно в 1 день;

в) прием капецитабина в дозе 2500 мг/м проводится с 1 по 14 дни;

г) перерыв между курсами противоопухолевой лекарственной терапии составляет 7 дней;

д) хирургическое лечение в радикальном объеме (R0) проводится у всех больных мКРР.

Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа "изобретательскому уровню".

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно может использоваться в клинической практике для комбинированного лечения мКРР у больных с резектабельными метастазами в печени при наличии мутаций в генах KRAS.

Способ осуществляют следующим образом: до начала лечения на основании обследования с использованием спиральной компьютерной томографии органов грудной и брюшной полостей (СКТ ОГК и ОБП), магнитно-резонансной томографии органов малого таза (MPT ОМТ), видеоколоноскопии (ВКС) с биопсией и патоморфологическим исследованием подтверждается диагноз - колоректальный рак с резектабельными метастазами в печени. При наличии мутаций в генах KRAS проводят 3 курса предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, при этом используют бевацизумаб в дозе 5 мг/кг массы тела внутривенно капельно в 1 день, иринотекан в дозе 165 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, капецитабин в дозе 2500 мг/м² перорально ежедневно в два приема с 1 по 14 дни, перерыв между курсами составляет 7 дней. После завершения предоперационного лечения проводят обследование для оценки объективного ответа опухоли. Далее выполняется симультанная радикальная операция на первичной опухоли в кишке и на метастатических очагах в печени (R0). В послеоперационном периоде проводится 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме.

Обоснование способа: Колоректальный рак занимает третье место по заболеваемости среди наиболее распространенных форм рака в мире [10]. При первичной диагностике более 20% больных имеют метастазы в печени и более чем у трети больных поражение печени развивается в процессе течения заболевания [9].

Хирургическое лечение в настоящее время является методом выбора у больных мКРР с изолированным поражением печени [11]. Вместе с тем сочетание достижений химиотерапии и современных возможностей хирургического лечения при мКРР позволяет улучшить прогноз и повысить показатели выживаемости больных с возможностью их полного излечения [13,14].

При анализе отдаленных результатов хирургического лечения мКРР было установлено [12], что резекция олигометастазов в печени приводит к значительному улучшению 2-, 3- и 5-летней общей выживаемости по сравнению с больными, которые получали только химиотерапию - 78%, 52,2% и 26,2% против 37%, 22% и 11% соответственно.

В результате проведения химиотерапии прогноз жизни больных мКРР с изолированным поражением печени во многом зависит от степени регрессии опухоли. На основании рандомизированных исследований было показано, что при достижении высокого объективного ответа опухоли, подтвержденного патоморфологическим исследованием, повышается частота выполнения радикальных резекций, при этом наиболее эффективными оказались трехкомпонентные схемы химиотерапии [13, 14]. Однако, на данный момент по данным литературы нет однозначной информации относительно необходимого количества курсов химиотерапии с позиций безопасности (риск развития периоперационных осложнений) и эффективности лечения (выраженная регрессия опухоли, приводящая к визуальной «потере» метастазов, что негативным образом влияет на радикальность резекции печени).

В ряде исследований было показано [15, 16, 17], что среднее количество курсов химиотерапии XELOXIRI±бевацизумаб / цетуксимаб колеблется от 7 до 12. При этом достигается объективный ответ в виде частичных (49-87%) и полных (0-8%) регрессий опухоли. Нежелательные явления (>III степени тяжести) включали нейтропению (19,7-50%), диарею (3,3-17%), лейкопению (9,8%), фебрильную нейтропению (1,6-8%) и стоматиты (5,8%). От общего числа нерезектабельных больных мКРР после завершения химиотерапии в 11-33% удалось выполнить радикальное хирургическое лечение. При динамическом наблюдении за больными медиана времени без прогрессирования составила 10,4-14,5 месяцев.

Принимая во внимание, что в предлагаемом способе комбинированного лечения мКРР у больных с резектабельными метастазами в печени при наличии мутаций в генах KRAS противоопухолевое лекарственное лечение проводится на предоперационном этапе, то для снижения частоты нежелательных явлений и периоперационных осложнений количество курсов было ограничено до 3-х. Необходимо отметить, что сокращение количества курсов с позиций обеспечения удовлетворительной переносимости предоперационного лечения может привести к негативным онкологическим результатам -снижению возможности выполнения радикальной операции (R0) и повышению риска развития раннего локо-регионарного рецидива или гематогенной диссеминации опухолевого процесса [18, 19, 20, 21]. В связи с этим для интенсификации противоопухолевого воздействия в 1 день курса вводится бевацизумаб в дозировке 5 мг/кг массы тела, дозировка капецитабина повышена до 2500 мг/м, а перерыв между курсами лекарственного лечения сокращен до 7 дней, что не влияет на частоту нежелательных явлений и периоперационных осложнений. Кроме того, с целью достижения необходимого контроля над заболеванием после проведения радикального хирургического лечения используются 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме. Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет улучшить результаты комбинированного лечения мКРР у больных с резектабельными метастазами в печени при наличии мутаций в генах KRAS.

Клинический пример 1

Больная З., 58 лет, диагноз: Рак сигмовидной кишки, метастатическое поражение V сегмента правой доли печени, mtKRAS, wtBRAF. Стадия IVA, pT₃N₁M₁. Гистологическое заключение - высоко-дифференцированная аденокарцинома. По данным МРТ-ОМТ (16.03.2021) на расстоянии 31 см от наружного сфинктера определяется опухолевое образование в виде циркулярного утолщения стенок кишки общей протяженностью 47 мм, без инвазии окружающих тканей и брыжейки толстой кишки. По ходу левой ободочной артерии расположены единичные увеличенные лимфатические узлы до 12 мм в диаметре. Заключение: опухоль сигмовидной кишки с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов. При СКТ-ОБП (17.03.2021) в V сегменте правой доли печени определяется очаговое образование овальной формы с нечеткими контурами, однородной структуры, размерами 42×30×31 мм, которое неравномерно накапливает контраст по периферии и в гепатотропную фазу вымывает парамагнетик. Заключение: метастатическое поражение V сегмента правой доли печени. Согласно заявленному способу 23.03.2021-06.04.2021, 14.04.2021-28.04.2021, 05.05.2021-19.05.2021 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие бевацизумаб в дозе 430 мг 90-минутная инфузия, иринотекан в дозе 330 мг 120-минутная инфузия, оксалиплатин в дозе 160 мг 120-минутная инфузия, капецитабин в дозе 5000 мг перорально ежедневно в два приема на протяжении 1-14 дней. Во время проведения предоперационного лечения нежелательных явлений не отмечено. При контрольном обследовании по данным МРТ-ОМТ (10.06.2021) выявлена частичная регрессия - опухоль в кишке уменьшилась с 47 мм до 24 мм, а лимфатические узлы с 12 мм до 5 мм. Заключение: опухоль сигмовидной кишки с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов, частичный регресс. По данным СКТ-ОБП (11.06.2021) отмечен частичный регресс метастатического очага в печени - с 42×30×31 мм до 14×11×15 мм. Заключение: метастатическое поражение печени, частичный регресс. В плановом порядке 21.06.2021 выполнена операция: лапароскопическая резекция сигмовидной кишки с лимфодиссекцией ДЗ, симультанная анатомическая резекция V сегмента правой доли печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз TRG 2 (по схеме Mandard A.M.). Послеоперационный период протекал без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии на 11 сутки. В плане адъювантной терапии 10.07.2021-24.07.2021, 31.07.2021-14.08.2021, 21.08.2021-04.09.2021 больной проведены курсы по аналогичной схеме. Лечение перенесла удовлетворительно, без нежелательных явлений. При динамическом наблюдении в течение 18 месяцев данных за местный рецидив и отдаленные метастазы не получено.

Клинический пример 2

Больной З., 43 лет, диагноз: Рак восходящего отдела ободочной кишки, метастатическое поражение VI сегмента печени, mtKRAS, wtBRAF. Стадия IVA, pT4„NiMi. Гистологическое заключение - низкодифференцированная аденокарцинома. По данным видеоколоноскопии (20.02.2021) в восходящем отделе толстой кишки расположена опухоль, циркулярно охватывающая все стенки кишки, опухолевый канал 5 мм в диаметре, не проходим для колоноскопа. При СКТ-ОБП (02.03.2021) выявлены 2 участка метастатического поражения в VI сегменте печени (31 и 20 мм в диаметре). Заключение: метастатическое поражение печени. Согласно заявленному способу 06.03.2021-20.03.2021, 27.03.2021-10.04.2021, 24.04.2021-07.05.2021 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие бевацизумаб в дозе 350 мг 90-минутная инфузия, иринотекан в дозе 310 мг 120-минутная инфузия, оксалиплатин 140 мг 120-минутная инфузия, капецитабин в дозе 4800 мг перорально ежедневно в два приема на протяжении 1-14 дней. Предоперационное лечение больной перенес удовлетворительно, нежелательных явлений отмечено не было. При контрольном обследовании по данным видеоколоноскопии (25.05.2021) в восходящем отделе толстой кишки имеется стенозирующая опухоль, циркулярно охватывающая все стенки кишки, протяженностью до 27 мм, опухолевый канал проходим для колоноскопа, частичный регресс. При СКТ-ОБП (28.05.2021) отмечен частичный регресс метастатических очагов в печени с 31 мм до 10 мм и с 20 мм до 7 мм. Заключение: метастатическое поражение печени, частичный регресс. В плановом порядке 06.06.2021 больному выполнена операция: лапароскопическая правосторонняя колэктомия с лимфодиссекцией ДЗ и симультанная анатомическая резекция VI сегмента правой доли печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз TRG 2 (по схеме Mandard A.M.). Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Больной выписан из стационара в удовлетворительном состоянии на 12 сутки. В плане адъювантной терапии 29.06.2021-13.07.2021, 21.07.2021-04.08.2021, 12.08.2019-27.08.2021 больному проведены курсы по аналогичной схеме. Лечение перенес удовлетворительно, без нежелательных явлений. При динамическом наблюдении в течение 18 месяцев признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

Данным способом пролечено 10 больных с морфологически верифицированным диагнозом мКРР и резектабельными метастазами в печени при наличии мутаций в генах KRAS, из них мужчин - 7 (70%), женщин - 3 (30%). Средний возраст больных составил 57 лет. Исходная распространенность опухолевого процесса соответствовала IV стадии: у 3 (30%) больных - pT₃N₀M₁, у 3 (30%) больных - pT₃N₁M₁, у 2 (20%) больных - pT₄N₀M₁, и у 2 (20%) больных - PT₄N₂M₁. Во всех случаях предоперационное лечение было проведено в полном объеме. При оценке непосредственной эффективности предоперационного лечения у всех больных (100%) отмечена частичная регрессия как первичной опухоли, так и метастатических очагов в печени. Несмотря на многокомпонентный подход, переносимость противоопухолевого лекарственного лечения была удовлетворительная, из нежелательных явлений отмечалась только лейкопения II степени (40%), которая не потребовала медикаментозной коррекции, не препятствовала продолжению комбинированного лечения и не удлиняла сроков начала оперативного вмешательства. Хирургическое лечение выполнялось через 3 недели после окончания предоперационной химиотерапии. У всех больных (100%) операция была проведена в радикальном объеме (R0) - лапароскопическая резекция ободочной кишки с лимфодиссекцией Д3 или передняя резекция прямой кишки с частичной ТМЕ и симультанная открытая резекция метастатических очагов в печени. При патоморфологическом исследовании краев резекции печени подтверждено, что во всех случаях были выполнены R0 резекции. Послеоперационных осложнений и летальности не было. При анализе характера повреждения опухолевой ткани в результате химиотерапии установлено, что лечебный патоморфоз TRG 3 зафиксирован в 4 (40%) случаях, TRG 2 - в 6 (60%) случаях. Стоит отметить, что лечебный патоморфоз в первичной опухоли и метастатических очагах был одинаковым. Медиана наблюдения за больными составила 20 месяцев, на протяжении данного времени признаков прогрессирования заболевания выявлено не было.

Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран на основании анализа данных клинических исследований. Показано, что использование данного способа позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить результаты комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени при наличии мутаций в генах KRAS за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.

Источники информации:

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. С A Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492.

2. Т., Boni C, Navarro M. et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fiuorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009 Jul 1; 27(19):3109-16. doi: 10.1200/JCO.2008.20.6771.

3. Noone A.M., Howlader N., Krapcho M. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015; Based on November 2017 SEER data submission, posted to the SEER website April 2018; National Cancer Institute: Bethesda, MD, USA, 2018. - 2019.

4. Tomlinson J.S., Jarnagin W.R., DeMatteo R.P. et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol. 2007 Oct 10; 25(29):4575-80. doi: 10.1200/JCO.2007.11.0833.

5. Nordlinger В., Sorbye H., Glimelius B. et al.; EORTC Gastro-Intestinal Tract Cancer Group; Cancer Research UK; Arbeitsgruppe Lebermetastasen und-tumoren in der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (ALM-CAO); Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG); Francophone de Cancerologie Digestive (FFCD). Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Nov;14(12):1208-15. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70447-9.

6. Wong R., Cunningham D., Barbachano Y. et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Ann Oncol. 2011 Sep; 22(9):2042-2048. doi: 10.1093/annonc/mdq714.

7. Cremolini C, Loupakis F., Antoniotti C. et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015 Oct; 16(13):1306-15. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.

8. Cremolini C, Antoniotti C, Rossini D. et al. GONO Foundation Investigators. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus niFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020 Apr; 21(4):497-507. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30862-9.

9. Vasile E., Masi G., Fornaro L. et al. A multicenter phase II study of the combination of oxaliplatin, irinotecan and capecitabine in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2009 Jun 2; 100(11):1720-4. doi: 10.1038/sj.bjc.6605075.

10. Araghi M., Arnold M., Rutherford M.J. et al. Colon and rectal cancer survival in seven high-income countries 2010-2014: variation by age and stage at diagnosis (the ICBP SURVMARK-2 project). Gut. 2021 Jan; 70(1):l 14-126. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320625.

11. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018 Jan;68(l):7-30. doi: 10.3322/caac.21442.

12. Aloia T.A., Vauthey J.N., Loyer E.M. et al. Solitary colorectal liver metastasis: resection determines outcome. Arch Surg. 2006 May; 141(5):460-6; discussion 466-7. doi: 10.1001/archsurg.l41.5.460.

13. Folprecht G. Aktuelle medikamentose Therapie des metastasierten Kolonkarzinoms [Current medicinal treatment of metastasized colorectal carcinoma]. Chirurg. 2010 Jun; 81(6):507-15. German, doi: 10.1007/s00104-010-1892-8.

14. Gallagher D.J., Kemeny N. Metastatic colorectal cancer: from improved survival to potential cure. Oncology. 2010; 78(3-4):237-48. doi: 10.1159/000315730.

15. Yang Q., Liao F., Huang Y. et al. Longterm effects of palliative local treatment of incurable metastatic lesions in colorectal cancer patients. Oncotarget. 2016 Apr 12; 7(15):21034-45. doi: 10.18632/oncotarget.8090.

16. Moritani K., Kanemitsu Y., Shida D. et al. Colorectal Cancer Study Group (CCSG) of Japan Clinical Oncology Group (JCOG). A randomized controlled trial comparing primary tumour resection plus chemotherapy with chemotherapy alone in incurable stage IV colorectal cancer: JCOG1007 (iPACS study). Jpn J Clin Oncol. 2020 Jan 24; 50(1):89-93. doi: 10.1093/jjco/hyz173.

17. Mody K., Bekaii-Saab T. Clinical Trials and Progress in Metastatic Colon Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018 Apr;27(2):349-365. doi: 10.1016/j.soc.2017.11.008.

18. Cheng Y., Song W. Efficacy of FOLFOXIRI versus XELOXIRI plus bevacizumab in the treatment of metastatic colorectal cancer. Int J Clin Exp Med. 2015 Oct 15;8(10):18713-20.

19. Sato Y., Hirakawa M., Ohnuma H. et al. A triplet combination with capecitabine/oxaliplatin/irinotecan (XELOXIRI) plus cetuximab as first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer: a dose escalation study. Cancer Chemother Pharmacol. 2017 Dec; 80(6):1 133-1139. doi: 10.1007/s00280-017-3458-7.

20. Liu X., Ou K., Ma X. et al. Safety and efficacy of irinotecan, oxaliplatin, and capecitabine (XELOXIRI) regimen with or without targeted drugs in patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective cohort study. BMC Cancer. 2022 Jul 21; 22(1):807. doi: 10.1186/sl2885-022-09889-3.

21. Gruenberger Т., Bridgewater J., Chau I. et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol. 2015 Apr; 26(4):702-708. doi: 10.1093/annonc/mdu580.