Результат интеллектуальной деятельности: Способ определения вероятности наступления госпитального неблагоприятного события после коронарного шунтирования

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии и может быть использовано в оценке операционного риска при подготовке пациентов к открытой хирургической операции на сосудах сердца с помощью определения дополнительных параметров крови и расчета индекса инсулинорезистентности.

Инсулинорезистентность (ИР) - это нарушение метаболического ответа на эндогенный или экзогенный инсулин. Данное состояние приводит к повышенной концентрации инсулина в плазме крови по сравнению с физиологическими значениями для имеющейся концентрации глюкозы. С течением времени инсулинорезистентность приводит к истощению бета клеток и развитию сахарного диабета 2 типа. Инсулинорезистентность отрицательно влияет на течение сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что среди пациентов с ишемической болезнью сердца больше распространены предиабет и сахарный диабет.

Наиболее точным методом, признанным, «золотым стандартом» оценки инсулинорезистентности, является эугликемический гиперинсулинемический клэмп, предложенный Andres R. и соавт. в 1966 г. и разработанный DeFronzo K. и соавт. В 1979 г. [DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance // American Journal of Physiology, 1979, 237 (3): 214-223]. Для оценки инсулинорезистентности клэмп считается наиболее достоверным и воспроизводимым как при СД, так и у здоровых людей. Техника проведения клэмп-теста включает в себя внутривенное введение инсулина с постоянной скоростью для достижения достаточного уровня гиперинсулинемии (50-400, в среднем 100 мкЕд/мл) с целью подавления продукции глюкозы печенью и собственной секреции инсулина и поддержание уровня гликемии на постоянном нормальном уровне путем изменения скорости введения глюкозы. Обычно скорость инфузии инсулина составляет 40 мЕд на 1 м² поверхности тела в минуту или приблизительно 1 мЕд/кг/мин. Измерение гликемии производят каждые 5-10 мин на анализаторах глюкозы или используют постоянный контроль уровня гликемии с помощью аппарата искусственной поджелудочной железы («Биостатор»). Через 120-240 мин достигается динамическое равновесие: скорость введения глюкозы равна скорости ее поглощения тканями. Таким образом, общее количество глюкозы, вводимое за последние 60-120 мин исследования в равновесном состоянии, характеризует индекс чувствительности к инсулину. Постоянный уровень гликемии и скорость инфузии глюкозы в состояния динамического равновесия введения и потребления глюкозы поддерживаются в течение 60 мин. Общая продолжительность исследования составляет 4-6 часов.

Еще одним вариантом измерения инсулинорезистентности является разработанная Bergman и соавт.в 1979 г. минимальная модель, где частые определения глюкозы и инсулина проводят в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста в течение 180 минут, либо укороченного варианта (FSIGTT, OSIG) [Bergman R.N., Ider Y.Z., Bowden R., Cobelli С. Quantitative estimation of insulin sensitivity // American Journal of Physiology, 1979, 236 (6): 667-677; Mari A., Pacini G., Murphy E., Nolan J.J. et al. A model-basedmethods for assessing insulin sensitivity from the oral glucose tolerance test. // Diabetes Care, 2001, 24: 539-548. Результаты заносятся в компьютерную модель (MINMOD), основанную на определенных допускаемых принципах кинетики глюкозы и инсулин. У здоровых людей результаты достоверно коррелируют с данными клэмп-метода, однако при сахарном диабете имеются серьезные ограничения к его применению. Из-за ослабления стимулированной секреции инсулина в ответ на введение глюкозы, исходной гипергликемии и резкого снижения чувствительности к инсулину, часто индексы минимальной модели близки к нулю. Кроме того, имеется большая, чем при использовании клэмпа, вариабельность результатов и остается высокой его стоимость, минимальный тест является технически сложным и длительным.

Кроме того, предложены различные индексы для оценки ИР, рассчитываемые по соотношению концентраций инсулина и глюкозы плазмы натощак (HOMA-IR, Саго, Quantitative Insulin Sensitivity Chek Index (QUICKI) [А.Ю. Майоров, К.А. Урбанова, Г.Р. Галстян. Методы количественной оценки инсулинорезистентности. Ожирение и метаболизм. 2009; 6 (2): 19-23. https://doi.org/10.14341/2071-8713-5313]. Они технически просты в использовании, наиболее простые формулы применяются в клинической практике для ориентировочного определения чувствительности к инсулину, применяются для научных исследований. Индекс инсулинорезистентности Disse, использованный в данном изобретении также относится к расчетным индексам, он был предложен Disse Е. в 2008 году, и включает помимо показателей глюкозы и инсулина, липидные параметры: свободные жирные кислоты, сывороточный холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), общий холестерин [Disse Е, Bastard JP, Bonnet F, Maitrepierre С, Peyrat J, Louche-Pelissier C, Laville M. A lipid-parameter-based index for estimating insulin sensitivity and identifying insulin resistance in a healthy population. Diabetes Metab. 2008 Nov; 34 (5): 457-63. doi: 10.1016/j.diabet.2008.02.009].

Вторая часть изобретения состоит в том, чтобы использовать полученное значение индекса инсулинорезистентности Disse для прогнозирования результатов коронарного шунтирования. Коронарное шунтирование - большая открытая операция на сердце, при которой суженные или закрытые коронарные сосуды обходят путем введения здоровых кровеносных сосудов. Шунтирование является одной из наиболее распространенных хирургических операций при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарное шунтирование необходимо, если одна или несколько главных коронарных артерий сужены или закрыты, и есть значительное нарушение кровообращения сердца, которое нельзя устранить путем малоинвазивного чрескожного вмешательства или медикаментозно. Прогнозирование исходов коронарного шунтирования - важная задача кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии. Разработаны шкалы оценки риска операции, основанные на оценке тяжести состояния пациента перед операцией.

Принятой во всем мире в настоящее время является шкала EuroScore II (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation) предназначена для оценки риска неблагоприятного исхода коронарного шунтирования. Она учитывает следующие параметры: возраст, женский пол, повышенный уровень сывороточного креатинина, патология экстракардиальных артерий, хронические заболевания легких, серьезные неврологические нарушения, предшествовавшие кардиохирургические вмешательства, перенесенный инфаркт миокарда, дисфункция левого желудочка, хроническая застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, активный эндокардит, нестабильная стенокардия, неотложная операция, критическое состояние больного до операции, постинфарктный разрыв межжелудочковой перегородки, операция на грудном отделе аорты. Каждый из этих факторов получил свою оценку. Из суммы этих оценок и складывается показатель риска EuroScore. Использован также алгоритм определения вероятности смертельного исхода, основанный не на простом суммировании факторов риска, а на более сложном и гибком логистическом анализе. Шкала EuroScore II подходит для расчета риска смертности при операции и не подходит для оценки риска нелетальных осложнений, которые имеют значение для дальнейшего прогноза и качества жизни пациента и многократно повышают стоимость пребывания в кардиохирургическом стационаре.

Наиболее близким к заявленному способу прогнозирования является метод прогнозирования исходов коронарного шунтирования с определением инсулинорезистентности, описанный в статье исследователей Sato 2010 [Н. Sato, G. Carvalho, Т. Sato, R. Lattermann, Т. Matsukawa, Т. Schricker. The Association of Preoperative Glycemic Control, Intraoperative Insulin Sensitivity, and Outcomes after Cardiac Surgery. Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4338-4344, https://doi.org/10.1210/jc.2010-0135]. В данном исследовании пациенты двух кардиохирургических клиник (Канады и Японии) с сахарным диабетом и без него, готовящиеся к операциям на сердце, подвергались исследованию инсулинорезистентности путем эугликемического клэмп-теста, методика которого описана выше. Выводы, полученные в данном исследовании: оцененная клэмп-методом инсулинорезистентность связана с повышенным риском осложнений, независимо от диабетического состояния пациента [Н. Sato, 2010]. Клэмп-тест, использованный для прогнозирования исходов КШ в этом исследовании, имеет ряд недостатков, описанных выше: сложность и длительность процедуры, требование большого количества технических, материальных, временных и трудовых ресурсов - в течение 4-6 часов проводится одновременное внутривенное введение инсулина и глюкозы с постоянной скоростью и оценкой гликемии.

Таких недостатков лишен расчетный способ определения инсулинорезистентности - индекс Disse, для которого требуется лишь однократный забор 10 мл крови из локтевой вены дополнительно к рутинному обследованию перед операцией. Техническим результатом предлагаемого изобретения является способ прогнозирования госпитальных исходов коронарного шунтирования с использованием расчетного индекса ИР Disse.

Включены 708 последовательных пациента, подвергшихся коронарному шунтированию в 2011-2012 году в хирургической клинике НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний. В дальнейшую выборку вошли 383 пациента, у которых были определены дополнительные маркеры крови, а именно свободные жирные кислоты и инсулин натощак в плазме и рассчитаны индексы инсулинорезистентности Disse, Quantitative Insulin Sensitivity Chek Index (QUICKI), revised - QUICK! 284 (74%) - мужчины, медиана возраста - 59,0 [54,5; 64,0]. Пациенты с СД 2 типа составили 125 (32,6%), 67 предиабет (17,4%). Изолированное КШ без сочетанных операций было проведено у 322 (84,0%) пациентов, КШ в условиях искусственного кровообращения 346 (90,3%), «на работающем сердце» - 37 (9,7%).

Расчет индекса Disse производился на основе нескольких показателей крови, выполненном при однократном заборе крови из локтевой вены натощак в любой день перед операцией. Индекс Disse рассчитывается по уравнению Disse=12×(2,5×{[сывороточный холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) / общий холестерин (ммоль/л)] - [сывороточные свободные жирные кислоты (СЖК) (ммоль/л)]}) - сывороточный инсулин натощак (МЕ/мл). Значение индекса Disse всегда меньше нуля, увеличение значения индекса соответствует снижению инсулинорезистентности (ИР). Медиана индекса Диссе составила - 12.87 [-20.13; -8,31]. Не существует референсных значений по данному индексу, как и в других расчетных индексах иснулинорезистентности. Используемые средства (аппаратура, реактивы): штатное оборудование клинико-диагностической лаборатории, для определения свободных жирных кислот - реактивы Thermo Fisher Sientific (Германия), для инсулина - тест-система Accu-Bind ELISA Microwells фирмы Monobind Inc ВСМ Diagnostics (Германия).

Статистическая обработка проводилась с использованием стандартного пакета программ STATISTICA 8.0. Нормальность распределения количественных данных проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка. В связи с тем, что распределение всех количественных признаков отличалось от нормального, они были описаны с использованием медианы с указанием верхнего и нижнего квартилей (25-й и 75-й процентили).

Бинарная логистическая регрессия прямого отбора (отношение правдоподобия) использовалась для определения предикторов длительного пребывания в больнице или неблагоприятного исхода. Уровень критической значимости (р) при регрессионном анализе был принят равным 0,05. Комбинированной конечной точкой было пребывание в стационаре после операции более 10 дней либо возникновение любого значимого послеоперационного осложнения, включая летальное.

Новизна изобретения.

Индекс инсулинорезистентности Disse никогда ранее не применялся для оценки риска операций на сердце. Для выявления факторов, связанных с госпитальным исходом - комбинированной конечной точкой - был проведен бинарный логистический регрессионный анализ (таблица 2). Комбинированной конечной точкой было пребывание в больнице более 10 дней или любое из значимых периоперационных осложнений, перечисленных в таблице 1. В исходную модель анализа были включены следующие факторы: пол, возраст, ИМТ, сахарный диабет, любые CMD, избыточный вес или ожирение, индекс Диссе, параметры эхокардиографии (размер аорты, масса миокарда ЛЖ, индекс массы миокарда ЛЖ, параметры Эхокардиографии - соотношение Е / A, Vf, е'), биохимические параметры (глюкоза, триглицериды), частота сердечных сокращений, сердечная недостаточность, степень по NYHA, а также продолжительность операции и время пережатия аорты.

Увеличение размера левого предсердия, возраста, времени пережатия аорты и снижение индекса Диссе были связаны со значительным увеличением вероятности развития комбинированной конечной точки. Все остальные факторы, включенные в модель, не показали связи с госпитальным исходом. Добавление индекса Диссе повысило значимость модели (R-квадрат Нагелькерке на этапе 4 составил 0,743 (таблица 2).

Примечание к таблице 2:

а. Переменные, введенные на шаге 1: LA.

б. Переменные, введенные на шаге 2: Возраст.

c. Переменные, введенные на шаге 3: AoClampTime.

d. Варианты, введенные на шаге 4: Disse.

LA - размер левого предсердия, AoClampTime - время пережатия аорты, Disse - индекс Disse

Кроме того, в данном исследовании определялись другие известные расчетные индексы для определения инсулинорезистентности - Саго, QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Chek Index), Revised-QUICKI, но ни один из них не показал связи с изучаемым исходом.

Формула расчета следующая:

P=1÷(1+(ехр-^{(-0,144*(инд. Disse)+0,276*возраст +4,429*левое предсердие+(-0,073)*время аорты-30,057))},

Она основана на логит преобразовании Р=1÷(1+exp^-y)

где Р - вероятность наступления неблагоприятного события, е - основание натуральных логарифмов 2,71; у - стандартное уравнение регрессии (у=b0+b1x1+b2x2+…+bnxn). В данном случае у=b0+b1*индекс Disse+b2*возраст (лет)+b3*размер левого предсердия (см)+b4*время пережатия аорты (мин), b 0 - это константа (таблица 1). Подставив все значения из уравнения бинарной регрессии (таблица 1) получим описанную выше формулу.

Описанный метод прогнозирования:

Пример 1. Мужчина 60 лет, время пережатия аорты 57 минут, индекс Диссе - 4,95, размер левого предсердия 3,6 см. У данного пациента не было осложнений или пребывания в стационаре более 10 дней. Производим расчет по формуле согласно показателям пациента:

P=1÷(1+(ехр-^{(-0,144*(инд. Disse)+0,276*возраст +4,429*левое предсердие+(-0,073)*время аорты-30,057))},

у=-30,057+(-0,144*(-4,950)+0,276*60+4,429*3,6+(-0,073)*57=-1,714

P=1÷(1+(ехр-^{(-0,144*(-4,950)+0,276*60+4,429*3,6+(-0,073)*57-30,057))}=1÷(1+(exp^(-1.714))=0,152

Вероятность наступления интересующего события 15,2%.

Пример 2. Мужчина 57 лет, время пережатия аорты 55 минут, индекс Диссе - 16,034, размер левого предсердия 4,3 см. У данного пациента было значимое госпитальное осложнение (прогрессирование почечной недостаточности на фоне хронической болезни почек) и он находился в стационаре после КШ 21 день.

P=1÷(1+(ехр-^{(-0,144*(инд. Disse)+0,276*возраст +4,429*левое предсердие+(-0,073)*время аорты-30,057))},

у=-30,057+(-0,144*(-16,034)+0,276*57+4,429*4,3+(-0,073)*55=3,032

P=1÷(1+(ехр-^{(-30,057+(-0,144*(-7,429)+0,276*52+4,429*4,3+(-0,073)*44}=1÷(1+(exp^(-3,032))=0,954.

Вероятность наступления интересующего события 95,4%.

Пример 3. Мужчина 52 года, время пережатия аорты 44 минуты, индекс Диссе - 16,034, размер левого предсердия 4,3 см. У данного пациента было значимое госпитальное осложнение со стороны стернальной раны и он находился в стационаре 30 дней.

у=-30,057+(-0,144*(-7,429)+0,276*52+4,429*4,3+(-0,073)*44=1,197

P=1÷(1+(ехр-^{(-30,057+(-0,144*(-7,429)+0,276*52+4,429*4,3+(-0,073)*44}=1÷(1+(exp^(-1,197))=0,954.

Вероятность наступления интересующего события 76,8%.