Результат интеллектуальной деятельности: Способ оценки риска развития кардиофиброза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и сохраненной фракцией выброса левого желудочка

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для оценки риска развития кардиофиброза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (OКCпST) и сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

Острый коронарный синдром (ОКС) является одним из наиболее частых заболеваний в России. При этом в настоящее время летальность при ОКС в России несмотря на усовершенствование медицинской помощи, в первую очередь применения чрескожного коронарного вмешательства, остается высокой и превышает таковую в развитых странах мира. В связи с этим особую актуальность для практической медицины приобретают вопросы стратификации риска у больных ОКС, решение которых позволит оптимизировать пути улучшения прогноза. На сегодняшний день оценка риска осуществляется «шкалами», основанных на результатах многофакторного анализа, а их значимость подтверждена ROC-анализом.

Отдаленный прогноз для данной категории больных определяется характером течения болезни уже в первые часы или дни, поэтому важно проводить своевременную риск-стратификацию для определения вероятности развития осложнений у пациентов, начиная с острейшего периода инфаркта миокарда (ИМ).

Одним из грозных осложнений, связанных с неблагоприятным течением в постинфарктном периоде, является развитие патологического ремоделирования и, в том числе, фиброзирования миокарда левого желудочка (ЛЖ) как одного из компонентов процесса ремоделирования, а в последующем как следствие развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН). В настоящее время развитие и прогрессирование ХСН у больных ИБС рассматривается с позиции концепции «ремоделирования» миокарда - комплексного процесса изменения структурно-геометрического и функционального состояния сердца, в основе которого на тканевом уровне лежат изменения клеточно-стромального соотношения и морфо-функциональных характеристик основных клеточных элементов.

Учитывая тот факт, что патологическое ремоделирование миокарда является комплексным процессом, включая и кардифиброз, многие маркеры могут отражать различные звенья данного патологического процесса. Фиброзирование миокарда - дистрофия миокарда с разрастанием фиброзной ткани и уплотнением стенок сердца и коронарных сосудов посредствам избыточной пролиферации компонентов внеклеточного матрикса, включая коллаген. Так современные подходы к исследованию данного процесса основываются на когортах пациентов с циррозом печени, идиопатическим легочным фиброз и фиброзом почек, и только лишь в меньшей мере среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. А компоненты возможного воздействия сосредоточены преимущественно на воспалительном ответе и не включают других патогенетических основ фиброгенеза. Таким образом, позиция изучения фиброза миокарда остается достаточно дискутабельной и противоречивой, что делает возможным дальнейшее изучение этого направления на модели пациентов с OКCпST. Многомаркерная стратегия наряду с инструментальными методиками может обеспечить значительно больше информации для стратификации риска, чем любой отдельный маркер самостоятельно. Кроме того, выявление таких пациентов с высоким риском может помочь в принятии решений в оптимальном ведение данной группы пациентов. Имеющиеся в настоящее время традиционные подходы к диагностике, оценке риска и эффективности лечения являются несовершенными среди пациентов с сохраненной/средней фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), что обуславливает поиск новых возможностей повышения качества прогнозирования кардиоваскулярных осложнений после OКCпST. В этой связи очевидна необходимость поиска молекулярных предикторов, а также клинико-инструментальных маркеров ассоциированных с развитием процессов патологического ремоделирования сердца, а также ассоциированным с ним неблагоприятным раннем и отдаленным прогнозом.

В настоящее время существует множество прогностических шкал для больных ОКС, разработанных как в России, так и за рубежом. Однако ни одна из известных нам не сочетает в себе всех необходимых качеств, а именно простоту в использовании, учет как характеристик течения ОКС. Например, параметров гемодинамики, изменений на электрокардиограмме и так далее, так и состояние здоровья пациента в целом.

К наиболее распространенными из зарубежных шкал, которые применяются у пациентов с ОКС, относятся TIMI и GRACE.

Шкала рисков TIMI (Antman ЕМ, Cohen М, Bernink PJet al. JAMA. 2000 Aug 16; 284 (7): 835-42. The TIMI risk score for unstable angina/ non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making) основана на исследованиях TIMI IIB и ESSENCE. Она учитывает возраст, клиническую картину, изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) и повышение уровня маркеров некроза миокарда. Шкала TIMI используется для оценки 2-недельного риска при остром инфаркте миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ. Стратификация риска в шкале TIMI основана на следующих характеристиках: возраст >65 лет, наличие трех и более факторов риска атеросклероза (семейный анамнез, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), гиперхолестеринемия, курение), ранее выявленный стеноз коронарной артерии более 50% диаметра, подъем или депрессия сегмента «ST» на ЭКГ при поступлении, два и более приступа стенокардии за последние 24 часа, прием аспирина в течение последних 7 суток, повышение маркеров некроза миокарда. К больным высокого риска относятся пациенты, у которых сумма баллов по системе TIMI превышает 4. В другой модификации шкала TIMI (TIMI Risk Score-STEMI) позволяет определить вероятность летального исхода ИМ с подъемом сегмента ST в течение 30 дней от начала заболевания у пациентов, подвергшихся тромболитической терапии (ТЛТ). В данную шкалу включены такие клинические предикторы, как: возраст старше 56 лет; наличие факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) или клиники стенокардии в анамнезе; систолическое артериальное давление (АД) <100 мм рт.ст.; частота пульса >100 ударов в минуту; класс сердечной недостаточности (СН) по Killip; вес менее 67 кг; передняя локализация изменений на ЭКГ; время от начала клинических проявлений до реваскуляризации миокарда менее четырех часов. Наличие каждого из критериев оценивается в 1 балл. Соответственно, чем большее количество баллов получает пациент, тем выше для него риск смерти и сердечно-сосудистых событий. Недостатками шкалы TIMI являются возможность ее применения только после тромболической терапии, если это OКCпST. Шкала TIMI не учитывает влияние многих важных описанных ранее прогностических факторов. Разработанное нами изобретение учитывает эти недостатки и предлагает более важные прогностические факторы.

В России и Европе приоритетной для оценки госпитального прогноза является шкала GRACE (Granger СВ, Goldberg RJ, Dabbous О. et al. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events. Arch Intern Med. 2003 Oct 27; 163(19):2345-53). В шкале GRACE используются 8 критериев: возраст; класс острой СН по Killip; повышенный уровень систолического АД; девиация сегмента ST; остановка сердца; увеличение концентрации креатинина сыворотки крови; положительные кардиальные биомаркеры, ЧСС. Несмотря на рутинное использование шкалы GRACE, она не всегда обладает хорошей предсказательной способностью. Это обусловлено тем, что шкала GRACE включает помимо гемодинамических показателей лишь несколько факторов сердечно-сосудистого риска.

Однако ни одна из этих шкал не прогнозирует развитие кардиофиброза в группе больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Кроме того, отсутствуют специфичные прогностические модели для оценки риска развития кардиофиброза.

Полученные результаты основаны на данных регистра OКCпST с сохраненной фракцией выброса ЛЖ. Пациенты: в составе 100 человек, в рамках регистра острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST, организованного на базах МБУЗ ККД и НИИ КПССЗ, в который были включены пациенты с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в период с 01.03.2014 по 01.07.2015.

Средний возраст пациентов в общей группе больных HMпST составил 57,5 (52; 63) лет. Из 100 больных - 74 мужчин (74%) и 26 женщин (74%). Превалирующими анамнестическими факторами сердечно-сосудистого риска явились: АГ - у 70 (70,0%) пациентов, курение у 56 (56%) больных, СД 2-го типа встречался у 11 (11%) больных. По результатам анамнестических данных около половины пациентов имели клинические проявления ИБС: стенокардию - 31 (31%) больных, ИМ - 5 (5%) пациентов, при этом ЧКВ в анамнезе проводились лишь 3 (3%) пациентам. Хроническая сердечная недостаточность ранее диагностирована у 12 (12%) больных. У 22 (22%) пациентов имелась ранее диагностированная гиперхолестеринемия. Большая часть пациентов имела избыточную массу тела (ИМТ >25 кг/м²) - 71 случая (71%). Средняя продолжительность госпитального периода у обследованных больных составила 14 (12; 18) дней. Пациенты получали медикаментозную терапию согласно рекомендациям. В период госпитализации у больных HMпST были оценены неблагоприятные сердечно-сосудистые события: жизнеугрожающие нарушения ритма и проводимости (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, атриовентрикулярная блокада II-III степени, синоатриальная блокада) - у 8 (8,0%) больных, отек легких - у 2 (2,0%) пациентов, кровотечения из места пункции лучевой артерии у 2 (2%) пациентов, в 2х случаях (2,0%) диагностирована перфорация коронарной артерии, ранняя постинфарктная стенокардия развилась у 1 (1,0%) пациента, рецидив ИМ у 1 (1%) пациента, кардиогенный шок - у 1 (1,0%) пациентов. Смертельных исходов не зарегистрировано.

Через год после перенесенного HMпST информация получена о 84 пациентах (84%). В анализ не входили умершие пациенты на госпитальном этапе. При анализе конечных точек на годовом этапе наблюдения (жив/умер, госпитализации по поводу НС и декомпенсации ХСН, ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)/транзиторная ишемическая атака (ТИА), в том числе плановые и экстренные чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)/коронарное шунтирование (КШ). Определено, что наибольший процент неблагоприятных событий связан: с повторным инфарктом миокарда - 7 (8,3%), повторными госпитализациями по поводу нестабильной стенокардии (НС) - 4 (4,8%), госпитализаций по поводу других причин - 9 (10,7%). Госпитализаций по поводу декомпенсацией не зарегистрировано. ОНМК/ТИА развилось в 2,4% случаев. Смертельный исход был зарегистрирован в 3-х случаях (3,6%) в результате повторного ИМ (тромбоз стента). В течение года было проведено 11 плановых реваскуляризаций: КШ - у 1 пациента (1,2%), ЧКВ - у 10 пациентов (11,9%). 1 ЧКВ проведено в экстренном порядке у пациента с повторным ИМ. При анализе распространенности и функционального класса хронической сердечной недостаточности через год от HMпST: клинические проявления ХСН зарегистрированы в 100% наблюдений, при этом распределение по ФК составило I ФК - n=12 (14,3%), II ФК - n=69 (82,1%), III ФК - n=3 (3,6%).

Поводилось определение уровня биохимических маркеров сыворотки крови (на 1-е и 12-е сутки, а также через 1 год): тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), матриксные металлопротеиназы-1, -2 и -3 (ММП-1, МПП-2 и ММП-3), интерлейкины (ИЛ): ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-33, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), растворимый ST-2 рецептор (sST-2), С-реактивный белок (СРБ), трансформирующий фактор роста-1β (TGF-1β), эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF), С-терминальный пропептид проколлагена I типа (PICP), N-терминальный пропептид проколлагена III типа (PIIINP), SCD40L, галектин-3, коллаген-1 (COL-1), эластин, инсулин, активин А, лептин, адипонектин.

В последующем, с учетом данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) на годовом этапе, группа была разделена на две подгруппы (Рисунок 1):

- неблагоприятное развитие кардиофиброза,

- благоприятное развитие кардиофиброза.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы SPSS Statistics версии 22.0.0.0 компании IBM Corp.(США). Количественные данные представлены в виде среднего значения с 95% доверительным интервалом. Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных частот, выраженных в процентах. Для выявления связей количественных показателей проводился как однофакторный анализ с расчетом коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r), так и многофакторный с применением алгоритма регрессии Кокса и последующим построением ROC-кривых. Сравнение различий частот в анализируемых группах проводилось при помощи χ2 Пирсона. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне статистической значимости (р) менее 0,05.

Анализ начинается с выделения бинарных факторов, статистически значимо влияющих на целевую переменную, которые выделяются на основе анализа рисков с выявлением точки отсечения. Из этих факторов были выбраны те факторы, которые имели прогнозную ценность: факторы, которые известны до наступления события и имеющие обоснование для включения в модель. Чтобы избежать потери данных, в случае если у некоторого показателя, входящего в модель, неизвестны часть данных, в бинарный показатель вносится значение 0,5 для минимизации ошибки.

Далее из факторов, имеющих прогнозную ценность с помощью пошаговой логистической регрессии, выделяются бальные шкалы с разным количеством факторов. Используя результаты AuROC, специфичность и эффективность полученных шкал выбираются модели с оптимальным количеством переменных. Для этих моделей на основании логистической регрессии строиться 100 бальная шкала коэффициентов, каждый фактор входит в шкалу с неким коэффициентом, показывающим силу влияния фактора на ключевой показатель. Получившиеся шкалы сравниваются с предыдущими и между собой для выявления наилучшей прогнозной модели.

На основе исходных данных, используемых в исследовании, были выбраны наиболее значимые факторы в оптимальном количестве, влияющие на целевую переменную. Из этих факторов строится математическая модель, которая предсказывает результат исхода ключевого показателя наилучшим образом.

Для построение прогнозной модели для показателя «Кардиофиброз» был проведен анализ рисков. Анализ рисков для каждой переменной определяет: влияет ли она статистически значимо на целевой показатель «Наличие Кардиофиброза» и находит значение превышение которого увеличивает риск «Наличия Кардиофиброза». Такие значения называются точкой отсечения для переменной. В таблице 1 представлены переменные, отобранные из анализа рисков для построения прогнозной модели. Отбор переменных производился на основании целесообразности по временным периодам, переменные, на основании которых строится прогнозная модель должны быть измерены раньше или при прогнозировании события, но не позже и рациональности для медицинской практики.

На основании этих переменных были построены бинарные факторы следующим образом. Если относительный риск больше 1 - наличие показателя увеличивает шанс наступления прогнозируемого события, то для данной переменной применялась следующая схема: если значение показателя удовлетворяет условию в колонке «Переменная», то бинарный фактор принимает значение 1, в противном случае 0. Если относительный риск меньше 1- наличие показателя уменьшает шанс наступления прогнозируемого события, то для данной переменной применялась следующая схема: если значение показателя удовлетворяет условию в колонке «Переменная», то бинарный показатель принимает значение 0, в противном случае 1. Чтобы избежать потери данных, в случае если у некоторого показателя, входящего в модель, неизвестны часть данных, в бинарный показатель вносится значение 0,5 для минимизации ошибки. В нашем примере показатель «Возраст» имеет точку отсечения 50 лет. И при значении меньше 50 лет увеличивает риск наличия Кардиофиброза в 1,8 раза. Поэтому соответствующий фактор будет выглядеть следующим образом: если возраст пациента меньше 50 лет, то фактор «Возраст <50 лет» будет принимать значение 1, в противном случае 0. Если у пациента нет данных по возрасту, то фактор принимает значение 0,5.

Среди построенных факторов на основе логистической регрессии были выбраны те, которые оказывают наибольшее влияние на прогнозируемую переменную. Результаты пошаговой логистической регрессии представлены в таблице 2. Новые факторы добавляются в регрессию до тех пор, пока добавление еще одного фактора не будет снижать показатели качества модели.

Таким образом мы нашли максимальное количество факторов, но из таблицы 2 можно сделать выводы, что последние 3 фактора не влияют статистически значимо на целевую переменную. Другими словами, их влияние достаточно мало. Чтобы понять сколько факторов оставить были построены бальные шкалы.

Исходя из выделенных факторов были построены бальные шкалы с разным количеством факторов. Факторы всегда выбирались по порядку на основании влияния на прогнозируемую переменную: В «Шкалу 4» вошли факторы с 1 по 4-ый, в «Шкалу 5» с 1-ого по 5-ый.

Таким образом получили 4 бальные шкалы. Они представлены в таблицах 3, каждый фактор входящий в шкалу дает 1 или 0 баллов в зависимости от того выполняется ли условие или нет. Исключение составляет отсутствие данных по конкретному фактору: такой случай дает 0,5 балла.

Сравнение этих шкал для использования в качестве модели приведены в таблице 7 с указанием AuROC, Чувствительности, Специфичности и Эффективности модели.

Результаты ROC-анализа предложенных шкал представлены на рисунке 2.

На основании таблицы 7 можно сделать выводы, что «Шкала 7» имеет наилучший показатель AuROC (0,9), а «Шкала 5» и «Шкала 7» наилучшие показатели Хи-квадрат (25,1 у каждой). Для каждой бальной шкалы были построены регрессионные 100-бальные модели. Они позволяют учитывать влияние каждого фактора на целевую переменную. В этих моделях разные факторы вносят разный вклад в итоговую сумму. Если в шкале каждый фактор мог дать 1 или 0 баллов, то в регрессионной модели разные факторы могут давать 7 и 35 баллов из 100, что повышает точность и чувствительность прогноза. Регрессионные 100-бальные модели представлены в таблицах 8-11, каждый фактор, входящий в шкалу, дает определенное количество баллов, в случае отсутствия данных по некоторому показателю берется половина баллов по соответствующему показателю.

В таблице 12 представлены результаты сравнения всех моделей для прогнозирования целевого показателя.

Результаты ROC-анализа для регрессий представлены на рисунке 3.

На основании таблицы 12 можно выделить модель, которая наилучшим образом предсказывает показатель «Кардиофиброз». Модель с коэффициентами представлена в рисунке 2. Каждый фактор из таблицы может принимать значение 0, если у пациента не выполняется условие, 1 - если условие выполняется и 0,5 если данных по показателю отсутствуют. Соответствующие значения умножаются на коэффициенты и складываются по всем факторам. Чем больше баллов набирается по шкале, тем выше риск наличия соответствующего фактора. Таким образом «шкала 6» имеет наиболее высокий прогностический потенциал. Точка отсечения равная 53 баллам, говорит о том, что у тех, кто набрал больше баллов вероятность наличия «Кардиофиброза» в среднем в 4 раза выше, чем у тех, кто набрал меньше баллов.

Таким образом сформирована прогностическая шкала для оценки риски оценки риска развития кардиофиброза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и сохраненной фракцией выброса левого желудочка - таблица 13. Результаты регрессионного анализа для прогностической модели представлены в таблице 14.

Наличие новизны относительно существующего уровня техники

Изобретение является новым и высоко эффективным подходом к стратификации риска развития кардиофиброза на годовом этапе наблюдения у пациентов с OКCпST и сохраненной фракцией выброса ЛЖ в виду доказанной высокой прогностической ценности предложенной модели, отличается удобством и простотой использования, возможностью применения на раннем госпитальном этапе, учетом наиболее прогностически значимых факторов, способствует выбору оптимальной стратегии ведения пациентов.

Наличие изобретательского уровня технического решения.

При разработке изобретения применен научный подход с использованием принципов доказательной медицины, современных Российских и Зарубежных рекомендаций по тактике относительно целевой группы пациентов.

Пример осуществления изобретения

Пациент П., 65 лет поступил в региональный сосудистый цент с диагнозом: ОКС с подъемом ST. На ЭКГ субэпикардиальное повреждение - элевация сегмента ST в III, avF отведениях. Через 30 минут выполнено эффективное чрескожное коронарное вмешательство. Объем и сроки лечения ОКС на догоспитальном и госпитальном этапах соответствовали национальным и европейским клиническим рекомендациям.

По данным ЭХО-КГ - ФВ ЛЖ составила 50%.

ИМТ составил 30,2 кг\м²

Значения биомаркеров при поступлении:

COL-1 - при поступлении = 30002,1

COL-1 - 12 сутки = 32545,1

ММР-2 - при поступлении = 365,1 нг/мл

Таким образом, согласно прогностической шкале, сумма баллов составила 87 баллов (таблица 15). Что соответствует высокому риску развития кардиофиброза через год от момента развития OКCпST. Точка отсечения равная 53 баллам, говорит о том, что у тех, кто набрал больше баллов вероятность наличия «Кардиофиброза» в среднем в 4 раза выше, чем у тех, кто набрал меньше баллов.

Способ оценки риска развития кардиофиброза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

Способ оценки риска развития кардиофиброза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

Способ оценки риска развития кардиофиброза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

Способ оценки риска развития кардиофиброза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

Способ оценки риска развития кардиофиброза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

Способ оценки риска развития кардиофиброза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и сохраненной фракцией выброса левого желудочка.