Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ЛЕГОЧНОГО ФИБРОЗА У ПАЦИЕНТОВ С ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для прогнозирования развития легочного фиброза у больных различными интерстициальными заболеваниями легких (ИЗЛ).

ИЗЛ - обширная гетерогенная группа преимущественно хронических поражений легочной паренхимы, характеризующаяся различной степени выраженности воспалением и фиброзом, а также их комбинацией (An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias /W.D. Travis, U. Costabel, D.M. Hansell [и др.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - №6 (188). - C. 733-748). Прогрессирующий характер легочного фиброза при ИЗЛ ведет к возникновению дыхательной недостаточности, снижению качества жизни и увеличивает риск смерти (Хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких с прогрессирующим фиброзным фенотипом: резолюция Междисциплинарного Совета экспертов / С.Н. Авдеев, С.Ю. Чикина, И.Е. Тюрин [и др.] // Пульмонология. - 2021. - №31 (4). - С. 505-510).

Известен способ прогнозирования течения саркоидоза - заболевания из группы ИЗЛ. Для этого проводят морфологическое исследование ткани легкого и внутригрудных лимфоузлов. Путем визуальной микроскопии в биоптате исследуют количественный состав воспалительного инфильтрата. В 10 полях зрения при ×100-кратном увеличении подсчитывают общее количество клеток в процентном соотношении. При значении макрофагов меньше 70% в поле зрения, лимфоцитов больше 28% в поле зрения и лимфоцитарно-макрофагального индекса больше 0,38 прогнозируют благоприятное течение саркоидоза органов дыхания. При значении макрофагов более 81%, лимфоцитов менее 15% и лимфоцитарно-макрофагального индекса менее 0,18 прогнозируют неблагоприятное течение саркоидоза (Пат.2707510, Российская Федерация, МПК: G01N 33/49. Способ прогнозирования течения саркоидоза органов дыхания по морфологическому строению гранулемы / Пальчикова И.А., Чернявская Г.М. и др.; Патентообладатель ФГБОУ ВО "Сибирский государственный медицинский университет" МЗ РФ. - №2019120044, заявл. 27.06.2019, опубл. 27.11.2019, Бюл. №33).

К недостаткам данного способа следует отнести невозможность его использования у больных различными интерстициальными заболеваниями легких, так как известный способ предназначен только для ограниченной части пациентов - больных саркоидозом. Также к недостаткам этого способа следует отнести и необходимость обязательного хирургического вмешательства для получения материала для последующего морфологического исследования.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ прогнозирования риска смертности при прогрессирующем фиброзирующем течении ИЗЛ (ПФ-ИЗЛ) путем оценки таких факторов риска, как форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), возраст и нозологическая форма заболевания. Установлено, что риск смерти повышают следующие показатели ПФ-ИЗЛ: ФЖЕЛ <70% на момент включения в исследование, снижение ФЖЕЛ на ≥10% от исходного за 1 год, возраст пациента ≥50 лет и диагноз - неклассифицируемая интерстициальная пневмония или идиопати-ческая интерстициальная пневмония, или гиперчувствительный пневмонит (Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study) / M. Nasser, S. Larrieu, S. Si-Mohamed [и др.] // Eur. Respir. J. - 2021 - 57:2002718).

К недостаткам данного способа следует отнести невозможность прогнозирования риска развития легочного фиброза в дебюте ИЗЛ, т.к. прогнозирование риска смерти проводят при уже установленном ПФ-ИЗЛ.

Задачей заявляемого изобретения является разработка способа прогнозирования развития легочного фиброза у пациентов с различными интерстициальными заболеваниями легких.

Техническим результатом настоящего предложения является обеспечение возможности прогнозирования риска развития легочного фиброза в дебюте интерстициального заболевания легких, за счет определения наиболее значимых клинических и функциональных показателей состояния больного, установленных в результате статистической обработки данных, полученных методом построения таблиц сопряженности.

Технический результат заявляемого способа прогнозирования развития легочного фиброза у пациентов с интерстициальными заболеваниями легких достигается тем, что оценивают факторы риска - форсированную жизненную емкость легких, возраст и нозологическую форму заболевания.

Отличительные приемы заявляемого способа заключаются в том, что дополнительно устанавливают: пол пациента, наличие и выраженность одышки, похудение, бессимптомное течение интерстициального заболевания легких, курение в анамнезе, время постановки диагноза, наличие профессиональных и/или бытовых вредностей и/или системных заболеваний соединительной ткани, симптом «барабанных палочек» и/или «часовых стекол», конечно-инспираторную крепитацию при аускультации, уровень сатурации крови кислородом после физической нагрузки.

Основное отличие предлагаемого способа заключается в том, что значение прогностического коэффициента F определяют по формуле:

F=-0,25-0,3706*X₁+0,0431*Х₂+0,0324*Х₃+0,1159*Х₄-0,3189*Х₅+

0,0424*Х₆-0,2273*Х₇+0,0264*Х₈-0,0832*Х₉+0,0948*Х₁₀+0,0955*Х₁₁+0,0743*X₁₂+

0,2943*X₁₃+0,0932*Х₁₄+0,0878*X₁₅, где:

X₁ - возраст пациента меньше или равен 44 годам: да - 1 балл, нет - 0 баллов;

Х₂ - возраст пациента равен или больше 65 годам: да - 1 балл, нет - 0 баллов;

Х₃ - пол пациента мужской: да - 1 балл, нет - 0 баллов;

Х₄ - наличие одышки 3-4 балла по шкале mMRC: да - 1 балл, нет - 0 баллов;

X - отсутствие одышки: да - 1 балл, нет - 0 баллов;

Х₆ - похудение: да - 1 балл, нет - 0 баллов;

Х₇ - бессимптомное течение интерстициального заболевания легких: да - 1

балл, нет - 0 баллов;

Х₈ - курение в анамнезе: да - 1 балл, нет - 0 баллов;

Х₉ - время постановки диагноза менее 3-х месяцев от начала заболевания: да - 1 балл, нет - 0 баллов;

Х₁₀ - время постановки диагноза 1 год и более от начала заболевания: да - 1 балл, нет - 0 баллов;

Х₁₁ - наличие профессиональных и/или бытовых вредностей и/или системных заболеваний соединительной ткани: да - 1 балл, нет - 0 баллов;

Х₁₂ - симптом «барабанных палочек» и/или «часовых стекол»: да - 1 балл, нет - 0баллов;

Х₁₃ - конечно-инспираторная крепитация при аускультации: да - 1 балл, нет - 0 баллов;

Х₁₄ - уровень сатурации крови кислородом после физической нагрузки меньше или равен 89%: да - 1 балл, нет - 0 баллов;

Х₁₅ - форсированная жизненная емкость легких меньше 80%: да - 1 балл, нет - 0 баллов

и при значении F равном и больше «0» прогнозируют высокий риск, а при F меньше «0» - низкий риск развития легочного фиброза у пациента с интерстициальным заболеванием легких.

Сопоставительный анализ заявляемого технического решения и прототипа позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию изобретения «новизна».

Из проведенного анализа патентной и специальной литературы авторами установлено, что предполагаемый способ имеет признаки, отличающие его не только от прототипа, но и других технических решений в данной и смежных областях медицины. В доступной литературе авторами не выявлено способа прогнозирования риска развития легочного фиброза при различных ИЗЛ.

В результате проведенных исследований и последующего построения таблиц сопряженности авторами заявляемого способа были установлены 15 наиболее значимых показателей, оказывающих влияние на развитие легочного фиброза. Для прогнозирования риска развития легочного фиброза был применен метод линейной многофакторной регрессии. Итоговые параметры регрессионной модели представлены в нижеприведенной таблице.

Прогностический коэффициент был рассчитан как сумма произведений факторов и их весовых коэффициентов.

Установленные показатели обеспечивают возможность прогнозирования риска развития легочного фиброза в дебюте интерстициального заболевания легких, при этом точность прогноза при проведении регрессионного анализа для группы больных ИЗЛ с легочным фиброзом составила 92,3%. Вероятность ошибки первого рода (ложноположительное заключение) составляет 0,05; вероятность ошибки второго рода (ложноотрицательное заключение) -0,13.

К преимуществам предлагаемого способа следует отнести и то, что в заявляемом способе риск развития легочного фиброза прогнозируют в дебюте заболевания, при этом не используют дорогостоящие методы исследования.

Изложенное позволяет сделать вывод о соответствии технического решения критерию «изобретательский уровень».

Способ, составляющий заявляемое изобретение, предназначен для использования в здравоохранении, а именно в пульмонологии. Возможность его осуществления подтверждена описанными в заявке приемами и средствами. Клинические наблюдения авторов заявляемого способа свидетельствуют о том, что использование предлагаемого способа позволяет установить наличие риска развития фиброзирующего течения ИЗЛ у пациентов с интерстициальными заболеваниями легких, что в свою очередь, определяет тяжесть течения заболевания и его прогноз. Вышеизложенное дает основание считать, что заявляемое техническое решение соответствует критерию изобретения «промышленная применимость».

Сущность заявляемого способа прогнозирования развития легочного фиброза у пациентов с интерстициальными заболеваниями легких поясняется примерами конкретного выполнения. Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации, но не ограничивают данное изобретение.

Пример №1.

В респираторном центре г. Иркутска консультирована пациентка Б., 65 лет. Жалобы на одышку при небольшой нагрузке (mMRC-З балла), малопродуктивный кашель, выраженную общую слабость, повышение температуры тела до 39,0°С, снижение массы тела на 7 кг за 3 месяца. Считает себя больной 2 месяца. Из анамнеза установлено, что проявления ревматоидного артрита (РА) у пациентки более 20 лет, но диагноз был установлен 10 лет назад; базисную терапию получала нерегулярно, 2 года еженедельно принимает метотрексат 15 мг. Не курит. Профессиональные и бытовые неблагоприятные воздействия отрицает. Страдает ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией, по поводу которых регулярно принимает периндоприл, бисопролол, розувостатин и ацетилсалициловую кислоту. При объективном осмотре - сгибательные контрактуры лучезапясных суставов. Деформация концевых фаланг пальцев, крепитация при аускультации не установлены. Уровень сатурации крови кислородом (SpO₂)=92%. Проведено исследование функции внешнего дыхания: ФЖЕЛ=82%.

При поступлении проведено обследование пациентки Б., результаты компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) грудной клетки представлены на фигурах 1-2, где: на фиг. 1 - компьютерная томография легких в аксиальной проекции; на фиг. 2 - компьютерная томография легких в сагитальной проекции, где 1 - зоны наибольшей интенсивности «матового стекла». Признаки легочного фиброза отсутствуют. На основании клинико-рентгенологических данных у пациентки Б. диагностировано «Метотрексат-индуцированное интерстициальное поражение легких. Дыхательная недостаточность (ДН) 1. Без нарушений функции внешнего дыхания (ФВД)».

При обследовании больной Б. были установлены следующие факторы риска вероятности развития легочного фиброза: возраст 65 лет, выраженная одышка, похудение, наличие РА. Также установлен один фактор, снижающий вероятность развития легочного фиброза - срок постановки диагноза менее 3-х месяцев. Другие факторы риска были равны «0».

По установленным факторам риска был рассчитан прогностический коэффициент F по формуле:

F=-0,25-0,3706*0+0,0431*1+0,0324*0+0,1159*1-0,3189*0+0,0424*1-0,2273*0+0,0264*0-0,0832*1+0,0948*0+0,0955*1+0,0743*0+0,2943*0+0,0932*0+0,0878*0=-0,25-0,0431+0,1159+0,0424-0,0832+0,0955=-0,1225.

Полученная величина прогностического коэффициента F меньше «0», что позволило прогнозировать низкий риск развития легочного фиброза.

КТВР грудной клетки, проведенная через 12 месяцев после окончания общепринятой терапии лекарственно-индуцированного ИЗЛ и отмены метотрексата, свидетельствовала об отсутствии признаков легочного фиброза (фиг. 3-4). На фиг. 3 - компьютерная томография легких в аксиальной проекции; фиг. 4 - компьютерная томография легких в сагитальной проекции. Признаки легочного фиброза отсутствуют.

Пример №2.

Пациентка З., 59 лет. Профессиональные и бытовые неблагоприятные воздействия отрицает. Курит, интенсивность табакокурения 30 пачка/лет. В 2011 году проходила лечение по поводу рака молочной железы (секторальная резекция, полихимиотерапия (ПХТ), название препаратов указать не может). В августе 2018 г. рецидив заболевания, вновь назначена ПХТ (паклитаксел, трастузумаб). В октябре 2018 г. после второго курса ПХТ появились сухой кашель, прогрессирующая одышка, повышение температуры тела до 38°С, слабость. Проведена КТВР грудной клетки (фиг. 5-6). На фиг. 5 - компьютерная томография легких в аксиальной проекции, на фиг. 6 - компьютерная томография легких в коронарной проекции, где: 1 - зоны наибольшей интенсивности «матового стекла», 2 - диффузное утолщение междольковых перегородок. Признаков легочного фиброза нет.

Пациентка З. госпитализирована в терапевтическое отделение с диагнозом «Внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония тяжелой степени тяжести».

На фоне проводимой в течение одного месяца интенсивной антибактериальной терапии состояние с отрицательной динамикой. На основании интегративной оценки профиля пациентки, в декабре 2018 года выставлен диагноз: «Лекарственно-индуцированная острая интерстициальная пневмония на фоне ПХТ». На момент установки диагноза состояние пациентки было крайне тяжелым, одышка по шкале mMRC составляла 4 балла, SpO₂ <70% (дыхание осуществлялось с помощью аппарата искусственной вентиляции легких), в легких с двух сторон определялась грубая крепитация. Деформация концевых фаланг пальцев отсутствовала. В связи с тяжестью состояния пациентки З. оценить ФЖЕЛ было невозможно.

В результате проведенного обследования у пациентки З. установлено 5 факторов риска, повышающих вероятность развития легочного фиброза: одышка по шкале mMRC - 4 балла, курение, наличие лекарственного воздействия, обладающего потенциальным пневмотоксичным действием (согласно сайту pneumotox.com; включено в понятие «бытовое неблагоприятное воздействие»), конечно-инспираторная крепитация при аускультации, SpO₂=70% и один снижающий фактор - время диагностики ИЗЛ составило менее 3 месяцев от начала заболевания. Другие факторы риска были равны «0».

Для прогнозирования риска развития легочного фиброза у пациентки З. был рассчитан коэффициент F:

F=-0,25-0,3706*0+0,0431*0+0,0324*0+0,1159*1-0,3189*0+0,0424*0-0,2273*0+0,0264*1-0,0832*1+0,0948*0+0,0955*1+0,0743*0+0,2943*1+0,0932*1+0,0878*0=-0,25+0,1159+0,0264-0,0832+0,0955+0,2943+0,0932=0,2921.

Полученный прогностический коэффициент F больше «0», что позволило прогнозировать высокий риск развития легочного фиброза в дебюте заболевания.

По данным КТВР грудной клетки, проведенной через 7 месяцев общепринятой терапии ЛИИЗЛ (лекарственно-индуцированного интерстициального заболевания легких), у больной З. был диагностирован легочный фиброз, преобладающий в базальных отделах обоих легких (фиг. 7-8). На фиг. 7 представлена компьютерная томография легких в аксиальной проекции, фиг. 8 - компьютерная томография легких в сагитальной проекции: 3 - участки легочного фиброза.

Заявляемый способ прогнозирования риска развития легочного фиброза основан на статистической обработке выборки из данных 270 пациентов с различными ИЗЛ, входящих в регистр ИЗЛ города Иркутска. У всех пациентов были проведены сбор жалоб и анамнеза, объективное обследование, исследование ФВД и КТВР. Все случаи ИЗЛ были подтверждены результатами мультидисциплинарной дискуссии. Из 270 пациентов у 104 больных установлены признаки легочного фиброза.

ИЗЛ относили к фиброзирующим на основании данных компьютерной томографии грудной клетки за предшествующие 12 месяцев при обнаружении не менее 10% от легочного объема ретикулярных изменений в сочетании с тракционными бронхоэктазами и/или «сотовым легким» (Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases / K.R. Flaherty, A.U. Wells, V. Cottin [и др.] // N. Engl. J. Med. - 2019. - №381. - C. 1718-1727).

Среди фиброзирующих ИЗЛ преобладали ИЗЛ, ассоциированные с РА и системной склеродермией (ССД), хронический гиперчувствительный пневмонит, идиопатический легочный фиброз и неспецифическая интерстициальная пневмония. Среди 166 случаев ИЗЛ без фиброза преобладали: саркоидоз; ИЗЛ, ассоциированные с отличными от РА и ССД системными заболеваниями соединительной ткани; ЛИИЗЛ и редкие ИЗЛ.

Каждому, входящему в регистр пациенту, был рассчитан коэффициент F на момент первого обращения к врачу по поводу респираторной патологии, и было оценено соответствие значения F и наличия легочного фиброза в период развернутых клинических проявлений.

Точность прогноза при проведении регрессионного анализа составила 90,4%. В том числе, для группы больных ИЗЛ с легочным фиброзом - 92,3% и для пациентов с ИЗЛ без легочного фиброза 89,2%.

Таким образом, заявляемый способ, на основании широкодоступных в рутинной практике клинических и функциональных данных, позволяет прогнозировать развитие легочного фиброза в дебюте ИЗЛ.