Результат интеллектуальной деятельности: Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) и способ ее получения

Изобретение относится к органической химии, в частности касается кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинона), способа ее получения, и может быть использовано в химической промышленности и медицине.

Хлорфацинон является антикоагулянтом непрямого действия и используется в области медицинской и ветеринарной дератизации для борьбы с грызунами в сельском хозяйстве [The Agrochemicals Handbook (2nd Edition), by D. Hartley and H. Kidd (Editors). The Royal Society of Chemistry Information Services, 1987, approx. 1200 pages, ISBN: 0-85186-416-3]. Титульное соединение относится к подгруппе производных индандиона-1,3. В зависимости от выбранного способа выделения может быть получен продукт с заданным набором свойств.

Описаны способы получения хлорфацинона в виде маслянистого продукта [АС 180177 С07 С49/665, опубл. 21.03.1966], кристаллов из уксусной кислоты (Т_пл = 139-140°С) [АС 180178 С07 С49/665, опубл. 21.03.1966], спирта или ацетона (Т_пл = 138°С) [US Pat. 3153612 Cl. 514-681, опубл. 20.10.1964]. Значительно позже были описаны несколько модифицированные способы синтеза хлорфацинона, в которых акцент смещен на осуществление процесса и достижения высоких показателей выхода при синтезе, а не выделение целевого компонента и описания его характеристик. Например, описан способ получения хлорфацинона упариванием хлороформенного раствора [патент RU 2218322 С07, опубл. 10.12.2003], получение порошкообразной формы при выделении из воды и последующей сушки в вакууме [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004].

Между тем описано, что кристаллизация коммерческих субстанций хлорфацинона в различных растворителях может приводить как минимум к двум полиморфным формам [Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199]. Описаны примеры их получения, приводятся рентгеновские сведения для одной из них, однако не приводятся экспериментальные сведения об их биологической активности. Указывается, что в коммерческих продуктах фиксируется смесь полиморфных форм. Перекристаллизацией коммерческих продуктов из ацетонитрила и гексана возможно выделение полиморфной формы I, в то время как выделение из этанола, бензола, и толуола приводит к форме II. Перекристаллизация из этилацетата приводит к смеси форм I и II, существующих в различных габитусах (призматический и игольчатый типы соответственно). Эти формы приведены на фиг.1. [Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199]. Сведения относительно кристаллической структуры полиморфной формы I приведены в таблице 1. Кристаллографических данных относительно модификации II не представлено, так же по приведенным данным сложно рассматривать Т_пл как значимый фактор идентичности определенной полиморфной формы, поскольку было продемонстрировано наличие нескольких форм одновременно.

Техническая задача настоящего изобретения состояла в расширении арсенала родентицидных средств.

Технический результат заявленного изобретения является повышение токсичности (эффективности) хлорфацинона.

Техническая задача решается и технический результат достигается за счет того, что получена новая кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона, характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа P 2₁/с, a = 16.70(2) Å, b = 5.62(3) Å, c = 20.2(1) Å, β = 109.4(8)°, Z = 4 .

Признаки и сущность заявленного изобретения поясняются в последующем детальном описании, иллюстрируемом графическими материалами, где показано следующее:

на фиг. 1 – Рентгенограммы модификации I, II и смеси I+II
2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 5 до 45 град;

на фиг. 2 – Рентгенограмма модификации III 2-[(4-хлорфенил) фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 5 до 50 град;

В таблице 1 представлены значения параметров кристаллографической ячейки полученной модификации (III), а в таблице 2 приведены сведения по характеристическим ИК-частотам. Данные о токсикологических характеристиках (эффективности в отношении серых крыс Rattus norvegicus (Berk.)) показаны в таблице 3.

Сопоставление данных, представленных в таблицах 1-3 показывает, что вещество является кристаллической модификацией (III) хлорфацинона с указанным набором характеристик, обладающей более высокой эффективностью при внутрижелудочном введении серым крысам по сравнению с литературными сведениями: 3,15 мг/кг [Заева Г.Н. и др. Обоснование гигиенического норматива хлорфасинона в воздухе рабочей зоны / РЭТ-Инфо. 1998. № 4. С. 8–10], 5,5-6,2 мг/кг [Заева Г.Н. и др. Риск вторичных отравлений нецелевых видов при использовании дератизационных средств / Дезинфекционное дело. 2004. № 3. С. 58–64], 6,3 мг/кг [Rady G.H. Sub-Lethal and Teratogenicity Action of Bromadiolone and Chlorophacinone Anticoagulant Rodenticides on Albino Rats / American-Eurasian Journal of Toxicological Sciences. 2013. 5(1). P. 07-14. DOI: 10.5829/idosi.aejts.2013.5.1.1107] и 2-15 мг/кг [Handbuch gerichtliche Medizin: Band 2, by B. Madea and B. Brinkmann (Editors). Springer-Verlag, 2019, 1749 pages, ISBN: 3642558666, 9783642558665].

Кристаллическая модификация хлорфацинона (III) визуально может быть отнесена к ранее фиксировавшимся, но до конца не исследованным игольчатым кристаллам модификации II [Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199], однако детальное сопоставление не представляется возможным ввиду низкого качества представленных в данном источнике сведений.

Получение самой токсичной из известных по уровню техники модификаций хлорфацинона позволяет решить важную задачу – расширить ассортимент уже использующихся на территории Российской Федерации субстанций [Махнева Т.В., и др. Вклад отечественных производителей средств дезинфекции, дезинсекции и дератизации в развитие дезинфекционного дела в Российской Федерации / Дезинфекционное дело. 2006. № 3. С. 17–22] высокотоксичной модификацией.

Идентичность химической формулы хлорфацинона подтверждена методами ВЭЖХ, РСА, РФА и элементным анализом.

Количественный анализ показывает, что содержание хлорфацинона в полученном продукте составляет 98.0±1.5% (III).

Способы получения кристаллической модификации хлорфацинона (III) представлены в следующих примерах.

Пример 1

К 1,0 г технической субстанции хлорфацинона (2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона, полученного в соответствии с методом [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004] в 100 см³ хлороформа добавляют 50 мл этилового спирта и нагревают при контроле температуры в диапазоне 55-65°С до полного растворения. После остывания до комнатной температуры, полученный раствор темно красно-оранжевого цвета был оставлен на кристаллизацию. После упаривания раствора на 2/3 от первоначального объема выпавшие игольчатые кристаллы отделяют от маточного раствора любым общепринятым способом, двукратно промывают небольшими порциями этанола (по 10 мл) и сушат при температуре 20-50°С. Выход составляет не менее 60%. Маточный раствор может быть в дальнейшем регенерирован или вторично использован.

Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации хлорфацинона (III).

Пример 2.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 5, за исключением того, что используют равные объемы метилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.

Пример 3.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 5, за исключением того, что используют равные объемы изопропилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.

Пример 4.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 5, за исключением того, что используют равные объемы н-пропилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.

Приведенные способы получения кристаллической модификации хлорфацинона (III) эффективны и промышленно применимы.

Таблица 1. Кристаллографические значения параметров модификаций I, III 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона

Таблица 2. Наблюдаемые полосы на ИК-спектре кристаллической модификации III и технического продукта (прессованные таблетки в KBr, в области 1800-1300 см^–1).

Таблица 3. Эффективность кристаллической модификации III (самцы лабораторной культуры крыс Rattus norvegicus (Berk.), после 3 недель карантина, внутрижелудочное введение в виде суспензии в рафинированном подсолнечном масле)

* - Расчёт величины среднесмертельной дозы производился методом пробит-анализа Litchfield-Wilcoxon в модификации Прозоровского [Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности / Фармакология и токсикология. 1962. №1. С. 115–119]