Результат интеллектуальной деятельности: 2-Алкилтио-5-(1Н-1,2,4,-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолы, способ их получения и фунгицидные композиции на их основе

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к 2-алкилтио-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолам общей формулой I:.

где R₁ означает алкилыгую группу с числом атомов углерода от 1 до 6, арилалкильную группу общей формулы X_nC₆H_5-n(СН₂)_m, или арилоксиалкильную группу общей формулы X_nC₆H_5-nO(СН₂)_m, где X, одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитро-группу, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 3, а также к их агрохимически или фармацевтически приемлемым солям.

Соединения общей формулой I могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов.

Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы I, к использованию этих соединений в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями для борьбы с грибковыми болезнями сельскохозяйственных культур, животных и человека.

Наиболее близким к заявленным 2-алкилтио-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолам общей формулы I, как по получению, так и по применению является ряд 2-фенацилтио-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолов II, где R, означают атом водорода или галогена, алкильную группу, получаемые из 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона III, в свою очередь синтезированного конденсацией соответствующего гидразида IV с сероуглеродом под действием гидроксида калия, а затем циклоконденсацией под действием серной кислоты, который на заключительной стадии алкилировали замещенными бромацетофенонами в присутствии в качестве основания поташа с получением 2-фенацилтио-[5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-1,3,4-тиадиазолов II. Соединения II показали среднюю фунгицидную активность. [Yu G. P., Bi W. Z., Si G. D., Yang Y. X., Aisa H. A., Xu L. Z. Synthesis and QSAR studies on 1-[(5-substituted-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) methyl]-1H-1, 2, 4-triazole as antifungal agents // Struct. Chem. - 2009. - Vol. 20, №4. - P. 569-576.]

Наиболее близким по способу получения к заявленным 2-алкилтио-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолам общей формулой I, является ряд 3-[(5-алкилтио-4-фенил-1,2,4-триазол-3-ил)метил]хиназолин-4-онов V, где R означает бензил, фторбензил, хлорбензил, трифторметилбензил, метилбензил, получаемых из 3-[(5-тиоксо-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-хиназолин-4-онов VI алкилированием алкилгалогенидами в диметилформамиде, в присутствии поташа при комнатной температуре. Соединения V обладают фунгицидной активностью [Патент CN 104829598 (Китай) 1,2,4-Triazole sulfide-containing quinazolinone compound, synthetic method and application as plant fungicide / Bao X.; Yan В.; Lv X.; Du H. Заявл. 27.05.2015].

Задача, решаемая данным изобретением, состоит в увеличении эффективности борьбы с вредоносными грибами и расширении ассортимента фунгицидных препаратов.

Поставленная задача решается получением соединений общей формулы I, обладающих фунгицидной активностью, а также увеличением эффективности фунгицидных средств за счет применения 2-алкилтио-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолов общей формулы I и расширении ассортимента фунгицидных препаратов.

Согласно настоящему изобретению, 2-алкилтио-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолы общей формулой I, получают взаимодействием 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона III с различными алкилгалогенидами VII, где R1 означает алкилыгую группу с числом атомов углерода от 1 до 6, арилалкильную группу общей формулы X_nC₆H_5-n(СН₂)_m, или арилоксиалкильную группу общей формулы X_nC₆H_5-nO(СН₂)_m, где X, одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкилыгую группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитро-группу, n означает целое число от 0 до 5, m означает целое число от 1 до 3, в присутствии оснований: гидроксидов, алкоголятов, карбонатов щелочных или щелочно-земельных металлов, третичных аминов, в полярных апротонных или протонных растворителях при температуре от 20°С до 150°С.

Техническим результатом изобретения являются новые 2-алкилтио-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолы общей формулой I, и способ их получения. В указанной статье [Yu G. P., Bi W. Z., Si G. D., Yang Y. X., Aisa H. A., Xu L. Z. Synthesis and QSAR studies on 1-[(5-substituted-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)methyl]-1H-l, 2, 4-triazole as antifungal agents // Struct. Chem. - 2009. - Vol. 20, №4. - P. 569-576] алкилирование 5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиона α-бромацетофенонами предлагается проводить при кипячении в ацетоне в присутствии карбоната калия в течение 4 ч. Мы предлагаем получать новые 2-алкилтио-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолы общей формулой I, более простым и эффективным малоотходным способом: взаимодействием 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона общей формулой III с алкилгалогенидами в легко удаляемых дешевых полярных растворителях, в присутствии оснований: гидроксидов, алкоголятов, карбонатов щелочных металлов, третичных аминов.

(1,2,4-Триазол-1-ил)ацетгидразид IV получают по описанной в литературе методике [Попков С.В., Алексеенко А.Л., Тихомиров Д.С. Синтез, строение и фунгицидная активность замещенных N2-фенилалкилиден-2-(азол-1-ил)ацетгидразидов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т. 50, В. 6. - С. 98-101]. Далее полученный гидразид IV вводят в реакцию с сероуглеродом под действием основания гидроксида калия. Полученную калиевую соль 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илацетил)гидразинкарбодитионовой кислоты VIII подвергают реакции циклоконденсации под действием серной кислоты.

Высокая эффективность пестицидов напрямую зависит от двух факторов: препаративной формы препарата и условий, при которых действующее вещество контактирует с вредителями и возбудителями заболеваний растений. Наиболее эффективная и экономичная препаративная форма определяется исходя из физико-химических свойств препарата, его назначения и способа применения. Это могут быть, например, дусты, гранулы, микрокапсулированные препараты, смачивающиеся порошки, концентраты эмульсий, мази, вододиспергируемые гранулы, суспензионные концентраты. Также в состав препаративной формы помимо действующего вещества, могут входить вспомогательные вещества: наполнители, растворители, поверхностно-активные вещества, умягчители воды, синергические добавки и др. Известен препарат триадимефон, который применяют в виде 5, 25%-ного смачивающегося порошка, 10%-ного эмульгирующего концентрата для борьбы с болезнями пшеницы, ржи, ячменя, сахарной свеклы, яблони, огурцов в период вегетации, а также как протравитель семян. [Пестициды и регуляторы роста растений: Справ, изд. / Н.Н. Мельников, К.В. Новожилов, С.Р. Белан. - М.: Химия, 1995, с. 24, с. 287.]

Техническим результатом изобретения также является разработка фунгицидных композиций, состоящих из 2-алкилтио-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолов с общей формулой I в концентрации 0.3-25% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для борьбы с вредоносными грибковыми болезнями сельскохозяйственных культур, животных или человека. По результатам фунгицидных испытаний in vitro 2-алкилтио-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолы I, выбранные из группы, соединения 4, 5, 8, 14 превосходят по фунгитоксичности эталон, известный фунгицид триадимефон (3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-2-бутанон) по отношению к 3 видам грибов фитопатогенов, в то время как соединение 9 превосходит эталон при испытаниях на большинстве фитопатогенных грибов. Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. Получение 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразида (1)

К раствору 10,28 г (0,065 моль) этилового эфира 1Н-(1,2,4-триазол-1-ил) уксусной кислоты и 25 мл этанола, добавляют 11,79 мл (0,1625 моль) 98%-ного гидразин гидрата и кипятят реакционную массу с обратным холодильником в течение 6 ч. Осадок отфильтровывают на фильтре Шотта и промывают изопропанолом (2×5 мл). Получают 6,03 г (66%) 2-(1Н-1,2,4 триазол-1-ил) ацетгидразида с т.пл. 118-119 °С, ср. с лит. [Попков С.В., Алексеенко А.Л., Тихомиров Д.С. Синтез, строение и фунгицидная активность замещенных N2-фенилалкилиден-2-(азол-1-ил)ацетгидразидов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т. 50, В. 6. - С. 98-101] т.пл. 119-120 °С. Rf (система хлороформ:метанол 10:1)=0,57

¹Н ЯМР-спектр (δ, м.д.; J, Гц): 4,35 с (2Н, NH₂), 4,85 с (2Н, СН₂), 7,97 с (1Н, C⁵H_Trz), 8,51 с (1H, C³H_Trz) 9,46 с (1Н, NH),

Пример 2. Получение 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (2)

К раствору 3,96 г (0,028 моль) 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразида и 3,14 (0,056 моль) 85%-ного гидроксида калия в 100 мл этанола по каплям добавляют 3,37 мл (0,056 моль) сероуглерода в 8 мл этанола и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Далее технический продукт сушат в пистолете Фишера над Р₂О₅, при нагревании парами кипящего толуола в течение 60 мин. Получают 5,57 г (78%) калиевой соли 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илацетил)гидразин-карбодитионовой кислоты с т.пл. 189-191°С.

1,28 г (5 ммоль) Калиевой соли 2-(1H-1,2,4-триазол-1-илацетил) гидразинкарбодитионовой кислоты присыпают к 14 мл (0,26 моль) концентрированной (96%) серной кислоте на холоду и перемешивают реакционную смесь в течение 4 ч. Затем реакционную массу подщелачивают 25% раствором аммиака до рН=5-6, осадок отфильтровывают, к осадку добавляют 15 мл изопропанола, кипятят 15 мин и декантируют (процедуру повторяют 4 раза). Из спиртового экстракта отгоняют растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 0,404 г (40%) 5-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона с т.пл. 178-180°С, R_f (хлороформ:метанол 6:1)=0,54, ср. с лит. [Yu G. P., Bi W. Z., Si G. D., Yang Y. X., Aisa H. A., Xu L. Z. Synthesis and QSAR studies on 1-[(5-substituted-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) methyl]-1H-1, 2, 4-triazole as antifungal agents // Struct. Chem. - 2009. - Vol. 20, №4. - P. 569-576.] т.пл. 180-182°C.

¹Н ЯМР-спектр (δ, м.д.; J, Гц) 3.70 уш. с (1H, NH), 5.70 с (2Н, СН₂), 8.09 с (1Н, C⁵H_Trz), 8,69 с (1Н, C³H_Trz).

Пример 3. Получение 2-метилтио-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазола (3)

К раствору 0,06 г (0,3 ммоль) 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 0,035 г (0,31 ммоль) трет-бутилата калия, перемешивают в течение 10 мин, добавляют раствор 0,058 г (0,3 ммоль) метилйодида в 4 мл тетрагидрофурана. Далее реакционную массу выдерживают в течение 9 ч при 20°С, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса, а к остатку добавляют 5 мл воды и 10 мл хлористого метилена, органический слой отделяют, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (2×10 мл). Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса, и получают 0,062 г (58%) 2-метилтио-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазола с т.пл. 86-88°С.

¹Н ЯМР-спектр (δ, м.д.; J, Гц) 3,43 с (3Н, СН₃), 5,93 с (2Н, СН₂), 8,07 с (1H, C⁵H_Trz), 8,72 с (1Н, C³H_Trz).

Пример 4. Получение 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-(4-хлорбензилтио)-1,3,4-тиадиазола (4).

К раствору 0,06 г (0,3 ммоль) исходного 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона в 10 мл этанола добавляют 0,017 г (0,3 ммоль) 85%-ного гидроксида калия, перемешивают в течение 10 мин и к реакционной массе добавляют раствор п-хлорбензилбромида 0,062 г (0,3 ммоль) в 4 мл этанола. Далее реакционную массу кипятят в течение 9 ч. Затем этанол отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса, а к остатку добавляют 5 мл воды и 10 мл хлористого метилена, органический слой отделяют, водную фазу промывают 2×10 мл хлористым метиленом. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния, затем фильтруют, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Получают 0,074 г (76%) 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-(4-хлорбензилтио)-1,3,4-тиадиазола с т.пл. 80-82 °С.

¹Н ЯМР-спектр (δ, м.д.; J, Гц) 4,55 с (2Н, SCH₂), 5,92 с (2Н, СН₂), 7,38 д (2Н, С^3,5H_Ar, J³=8,81), 7,46 д (2Н, С^2,6H_Ar, J³=8,81) 8,06 с (1H, C⁵H_Trz), 8,71 с (1Н, C³H_Trz).

Пример 5. Получение 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-[2-(2,4,6-трихлорфенокси)этилтио]-1,3,4-тиадиазола (5)

К раствору 0,06 г (0,3 ммоль) исходного 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 0,035 г (0,31 ммоль) трет-бутилата калия, перемешивают в течение 10 мин, к реакционной массе добавляют раствор 0,092 г (0,3 ммоль) 2-(2,4,6-трихлорфенокси)этилбромида в 4 мл тетрагидрофурана. Далее реакционную массу кипятят в течение 8 ч, тетрагидрофуран отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса, а к остатку добавляют 5 мл воды и 10 мл хлористого метилена, органический слой отделяют, водную фазу промывают хлористым метиленом (2×10 мл). Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Получают 0,070 г (55%) 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-[2-(2,4,6-трихлорфенокси)этилтио]-1,3,4-тиадиазола с т.пл. 105-107°С

¹Н ЯМР-спектр (δ, м.д.; J, Гц) 3,74 т (2Н, OCH₂CH₂S, J³=5,9), 4,31 т(2Н, OCH₂CH₂S, J³=5,9), 5,94 с (2Н, СН₂), 7,71 м (2Н, CH^Ar) 8,07 с (1Н, C⁵H_Trz), 8,72 с (1H,C³H_Trz)

Аналогично получают соединения 6,7,8,9,10 (Таблица 1 и Таблица 2).

Пример 6. Получение 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-(2-феноксиэтилтио)-1,3,4-тиадиазола (11).

К раствору 0,05 г (0,25 ммоль) исходного 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона в 10 мл этанола добавляют 0,014 г (0,25 ммоль) 85%-ного гидроксида калия, перемешивают в течение 10 мин к реакционной массе добавляют раствор 0,05 г (0,25 ммоль) 2-феноксиэтилбромида в 4 мл этанола. Далее реакционную массу кипятят в течение 9 ч, этанол отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса, а к остатку добавляют 5 мл воды и 10 мл хлористого метилена, органический слой отделяют, водную фазу промывают хлористым метиленом (2×10 мл). Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Получают 0,065 г (82%) 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-(2-феноксиэтил-тио)-1,3,4-тиадиазола с т.пл. 80-82°С.

¹H ЯМР-спектр (δ, м.д.; J, Гц) 2,55 т (2Н, OCH₂CH₂S, J³=5,9), 3,16 т (2Н, OCH₂CH₂S, J³=5,9), 4,81 с (2Н, СН₂), 5,78 м (3Н, 3CH_Ar), 6,13 м (2Н, 2CH_Ar), 6,94 с (1Н, C⁵H_Trz), 7,6 С (1H, C³H_Trz),

Аналогично получают соединение 5.

Пример 7. Получение 2-[2-(4-метилфенокси)этилтио]-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазола (7).

К раствору 0,05 г (0,25 ммоль) исходного 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона в 10 мл ацетона добавляют 0,035 г (0,25 ммоль) карбоната калия, перемешивают в течение 10 мин и к реакционной массе добавляют раствор 0,054 г (0,25 ммоль) 2-(4-метилфенокси)этилбромида в 4 мл ацетона. Далее реакционную массу кипятят в течение 9 ч, ацетон отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса, а к остатку добавляют 5 мл воды и 10 мл хлористого метилена, органический слой отделяют, водную фазу промывают хлористым метиленом (2×10 мл). Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния, затем растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Получают 0,060 г (72%) 2-[2-(4-метилфенокси)этилтио]-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазола с т.пл. 68-70°С.

¹Н ЯМР-спектр (δ, м.д.; J, Гц) 2,22 с (3Н, СН₃), 3,67 т (2Н, OCH₂CH₂S, J³=5,87), 4,26 т (2Н, OCH₂CH₂S, J³=5,87), 5,95 с (2Н, СН₂), 6,80 д (2Н, С^2,6H_Ar, J³=8,06), 7,06 д (2Н, С^3,5H_Ar, J³=8,8) 8,09 с (1Н, C⁵H_Trz), 8,74 с (1Н, C³H_Trz).

Пример 8. Получение 2-[2-(4-нитрофенокси)этилтио]-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазола (12).

К раствору 0,05 г (0,25 ммоль) 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона в 10 мл диметилформамида добавляют 0,025 г (0,25 ммоль) триэтиламина, перемешивают в течение 10 мин, к реакционной массе добавляют раствор 4-нитро-феноксиэтилбромида 0,062 г (0,25 ммоль) в 4 мл диметилформамида и перемешивают при нагревании до 150°С в течение 2 ч. Далее к реакционной массе добавляют 40 мл воды и 30 мл диэтилового эфира, органический слой отделяют, водную фазу промывают диэтиловым эфиром (2×30 мл). Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Получают 0,064 г (70%) 2-[2-(4-нитрофенокси)этилтио]-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазола с т.пл. 62-64°С.

¹Н ЯМР-спектр (δ, м.д.; J, Гц) 3,74 т (2Н, OCH₂CH₂S, J³=5,9) 4,47 т (2Н, OCH₂CH₂S, J³=5,87), 5,95 с (2Н, СН₂), 7,15 м (2Н, С^2,6H_Ar), 8,08 с (1Н, C⁵H_Trz), 8,2 т (2Н, С^3,5H_Ar, J³=8,8), 8,73 с (1H, C³H_Trz).

Пример 9.

Испытания на фунгицидную активность соединений общей формулы I, проводили в экспериментах in vitro. [Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. Черкассы: НИИТЭХИМ. 1984. 34 с.]. Действие препаратов на радиальный рост мицелия определяли растворением композиции соединения в ацетоне (0.3%) и внесением аликвоты в картофеле-сахарозный агар при 50°С до концентрации 30 мг/л по действующему веществу. Конечная концентрация ацетона в контрольных растворах с действующими веществами составили 1%. В чашки Петри, содержащие 15 мл агаровой среды, наносили иглой культуры грибов на агаровую поверхность. Образцы выдерживали в инкубаторе при 25°С и измеряли радиальный рост через 3 суток. Процент ингибирования рассчитывали по Эбботу по отношению к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в таблице 3.

Пример 10. Композиция концентрата эмульсии

Действующее вещество 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-[2-(2,4,6-трихлорфенокси)этилтио]-1,3,4-тиадиазол (5) - 6 г (6 масс.%)

Алкилбензолсульфокислоты кальциевая соль (АБСК) - 2 г

Оксиэтилированный октилфенол (ОП-7) - 8 г

Циклогексанон - 29 г

Ксилол -16 г

Нефтяной сольвент - 39 г.