Результат интеллектуальной деятельности: Способ получения производных 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолинов

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, а точнее к способам получения новых гетероциклических соединений ряда 3,4-дигидроизохинолинов, которые могут представлять интерес как аналоги биологически активных соединений или полупродукты для их синтеза.

Известен способ получения 1-(2-фурил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов 5, 6 с использованием последовательности ацилирования арилэтиламина 1, реакции Бишлера-Напиральского и последующего восстановления боргидридом натрия образующегося 3,4-дигидроизохинолина 4 (Zubkov, F.I., Ershova, J.D., Orlova, A.A., Zaytsev, V.P., Nikitina, E.V., Peregudov, A.S., Gurbanov A.V., Borisov R.S., Khrustalev V.N., Maharramov A.M., Varlamov, A.V. A new approach to construction of isoindolo[1,2-a]isoquinoline alkaloids nuevamine, jamtine, and hirsutine via IM-DAF reaction. Tetrahedron 2009, 65(18), 3789-3803. doi:10.1016/j.tet.2009.02.024). Процесс осуществляется в соответствии со схемой:

Известен способ получения 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолина 8 по реакции Пикте-Шпенглера, в которой циклизацию имина 7 осуществляют под действием каталитической комбинации трихлорид золота/трифлат серебра в присутствии эквимольного количества ацетилхлорида и 2,6-лутидина в среде ацетонитрила (Youn, S. W. Development of the pictet-spengler reaction catalyzed by AuCl₃/AgOTf. Journal of Organic Chemistry 2006, 71(6), 2521-2523. doi:10.1021/jo0524775). Способ реализуется в соответствии со схемой:

Известен способ получения 1-(2-фурил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина 5b с выходом 68%, в котором используют вариант проведения циклизации имина 9 по реакции Пикте-Шпенглера с использованием трифторуксусной кислоты, реализующийся в соответствии со схемой:

(Cheng, P., Huang, N., Jiang, Z.-.Y., Zhang, Q., Zheng, Y.-Т., Chen, J.-J., Zhang, X.-M., Ma, Y.-B. 1-Aryl-tetrahydroisoquinoline analogs as active anti-HIV agents in vitro. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2008, 18(7), 2475-2478. doi:10.1016/j.bmcl.2008.02.040).

Аналогичный способ использован для синтеза 5b химиками из Узбекистана, но выход оказался существенно ниже и составил лишь 35%. (Sh.N. Zhurakulov, V.I. Vinogradova, M.G. Levkovich. Synthesis of 1-aryltetrahydroisoquinoline alkaloids and their analogs. Chemistry of Natural Compounds 2013, Vol. 49, №1, p. 70-74. doi: 10.1007/s10600-013-0507-2)

Известен способ получения бензил 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата 12 путем взаимодействия бензил 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата 10 с 2-фурилтрифторборатом калия 11 в присутствии эквимольного количества перхлората трифенилкарбения в среде дихлорметана при комнатной температуре в соответствии со схемой:

(Xie, Z., Liu, L., Chen, W., Zheng, H., Xu, Q., Yuan, H., & Lou, H. Practical metal-free C(sp3)-H functionalization: Construction of structurally diverse a-substituted N-benzyl and N-allyl carbamates. Angewandte Chemie - International Edition 2014, 53(15), 3904-3908. doi: 10.1002/anie.201310193).

Известен способ получения метил 5-бром-2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)фуран-3-карбоксилата 14, включающий нагревание в трифторуксусной кислоте при 80°С в течение 5 ч 2-(3,4-диметоксифенил)этиламина lb с метил 5-бром-2-(дибромметил)фуран-3-карбоксилатом 13 в соответствии со схемой:

(Chowdappa, N., Sherigara, B.S., Augustine, J.K., Areppa, K., Mandal, A.B. Gem -dibromomethylarenes as aldehyde surrogates in the pictet-spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines and isoindoloisoquinolones. Synthesis 2010, (17), 2949-2956. doi: 10.1055/s-0030-1258137).

Известен способ получения 6,7-диметокси-2-(пент-4-ин-1-ил)-1-(фуран-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина 18 включающий алкилирование 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина 15 (5-иодпент-1-ин-1-ил)триметилсиланом 16 в среде ацетонитрила при 60°С в течение 14 ч, с последующей реакцией образовавшейся соли 17 с литерованным фураном в среде тетрагидрофурана и удалением на финальной стадии триметилсилиль-ной группы действием фторида тетрабутиламмония. Способ описывается схемой:

(Sakai, Т., Okumura, С, Futamura, М., Noda, N., Nagae, A., Kitamoto, С, Kami-уа, М., Mori, Y. Gold(I)-catalyzed cyclization-3-aza-Cope-Mannich cascade and its application to the synthesis of cephalotaxine. Organic Letters 2021, 23(11), 4391-4395 (in supporting information). doi:10.1021/acs.orglett.lc01323)

Все известные на данный момент способы получения производных 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолинов, то есть соединений, в которых фурано-вое кольцо связано с положением 1 гидрированного ядра изохинолина, основываются либо на гетероциклизации по реакции Бишлера-Напиральского или Пикте-Шпенглера, в которых используются соответственно хлорангидриды фуранкарбоновых кислот или фуральдегиды и их производные, либо на реакциях введения фрагмента фурана посредством соответствующих элементоорганических производных бора или лития в изохинолиновое ядро. Эти способы реализуются с помощью относительно труднодоступных реагентов, в ряде случаем применяются такие агрессивные реагенты как трифторуксусная кислота или дорогостоящие катализаторы на основе соединений золота и серебра

Техническим результатом заявляемого изобретения является создание простого и эффективного способа получения производных 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолинов с использованием коммерчески доступных соединений, позволяющих варьировать заместитель в фурановом кольце.

Технический результат достигается взаимодействием 3,4-дигидроизохинолина с фуранами в присутствии этилхлорформиата, взятого в эквимольном количестве, в среде 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре в течение 1 часа в соответствии со схемой:

Взаимодействие в каждом случае контролируют тонкослойной хроматографией и хромато-масс-спектрометрией. Установлено, что для максимальной конверсии реактантов достаточно выдержать реакционную массу при комнатной температуре и интенсивном перемешивании в течение 1 часа.

Пример получения этил 1-(5-метилфуран-2-ил)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата.

К раствору 0,269 г (0,0014 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 10 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют 0,135 мл (0,0014 моль) этилхлорформиата. Реакционную массу, окрасившуюся в ярко желтый цвет, перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего прибавляют 0,126 мл (0,0014 моль) 2-метилфурана. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, затем ее переносят в делительную воронку, содержащую 50 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют хлороформом (3 × 10 мл), объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия. После отделения осушителя раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование хлороформом. Выход 73%. Желтоватое масло.

ИК-спектр (KBr), v/cm^-1: 3122, 3105 (Csp²-H), 2995, 2939, 2918, 2887, 2837 (Csp³), 1695 (С=O), 1610, 1516 (Csp²-Csp²).

Масс-спектр (ЭУ, 70 eV), m/z (Ioтн., %): 345 M⁺ (42), 316 (44), 302 (75), 272 (57), 256 (92), 228 (100), 214 (18), 201 (15).

Пример получения этил 1-(5-(трет-бутил)фуран-2-ил)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата. К раствору 0,129 г (0,000675 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 7 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют 0,65 мл (0,000675 моль) этилхлорформиата. Реакционную массу, окрасившуюся в ярко желтый цвет перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего прибавляют 0,096 мл (0,000675 моль) 2-(трега-бутил)фурана. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, затем ее переносят в делительную воронку, содержащую 50 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют хлороформом (3 × 10 мл), объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия. После отделения осушителя раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование хлороформом. Выход 71%. Желтоватое масло.

ИК-спектр (СНС1₃), v/cm^-1: 3124, 3103 (Csp²-H), 2966, 2933, 2906, 2868, 2835 (Csp³-H), 1701 (С=O), 1612, 1517 (Csp²-Csp²).

Масс-спектр (ЭУ, 70 eV), m/z (Ioтн., %): 387 M⁺ (16), 358 (7), 314 (13), 302 (28), 286 (13), 258 (100), 228 (13).

Пример получения этил 1-(5-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил)фуран-2-ил)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата. К раствору 0,129 г (0,000675 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 7 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют 0,65 мл (0,000675 моль) этилхлорформиата. Реакционную массу, окрасившуюся в ярко желтый цвет перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего прибавляют раствор 0,153 г (0,000675 моль) 2-(фуран-2-илметил)изоиндолин-1,3-диона в 3 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, затем ее переносят в делительную воронку, содержащую 50 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют хлороформом (3x15 мл), объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия. После отделения осушителя раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией на сили-кагеле, проводя элюирование хлороформом. Выход 80%. Бесцветные кристаллы. Тпл 123-124°С.

ИК-спектр (КВт), v/cm^-1: 3126, 3099, 3074 (Csp²-H), 2962, 2937, 2858. 2835 (Csp³-H), 1772, 1716, 1693 (С=O), 1612, 1520 (Csp²-Csp²), 1465, 1421, 1386.

Спектр ЯМР ¹³С (100.53 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.6, 27.9, 34.4, 37.8, 51.8, 55.8, 55.9, 61.6, 108.8, 109.1, 110.6, 111.2, 123.4, 126.9, 132.0, 134.0, 147.3, 148.1, 148.9, 155.3, 167.5.

Пример получения этил 6,7-диметокси-1-(5-(3-этокси-3-оксопропил)фуран-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата. К раствору 0,184 г (0,000962 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 7 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют 0,92 мл (0,000962 моль) этилхлорформиата. Реакционную массу, окрасившуюся в ярко желтый цвет перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего прибавляют раствор 0,162 г (0,000962 моль) этил 3-(фуран-2-ил)пропаноата в 1 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, затем ее переносят в делительную воронку, содержащую 50 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют хлороформом (3 × 15 мл), объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия. После отделения осушителя раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование хлороформом. Выход 76%. Желтоватое масло.

ИК-спектр (СНС1₃), v/cm^-1: 3124, 3103, 3064 (Csp²-H), 2980, 2956, 2933, 2835 (Csp³-H), 1734,1695 (С=O), 1612, 1517 (Csp²-Csp²).

Масс-спектр (ЭУ, 70 eV), m/z (Ioтн., %): 431 M⁺ (276), 402 (8), 358 (100), 330 (21), 302 (62), 274 (31), 256 (74), 228 (70), 214 (12), 191 (12), 176 (14), 129 (30), 101 (32).

Пример получения этил 6,7-диметокси-1-(5-(4-нитрофенил)фуран-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата. К раствору 0,070 г (0,000366 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 5 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют 0,035 мл (0,000366 моль) этилхлорформиата. Реакционную массу, окрасившуюся в ярко желтый цвет перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего прибавляют раствор 0,069 г (0,000366 моль) 5-(4-нитрофенил)фурана в 2 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, затем ее переносят в делительную воронку, содержащую 50 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют хлороформом (3 × 15 мл), объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия. После отделения осушителя раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование хлороформом. Выход 73%. Желтые кристаллы. Тпл 160°С (с разложением).

ИК-спектр (KBr), v/cm^-1: 3118, 3097, 3070 (Csp²-H), 2981, 2956, 2935, 2846, 2837 (Csp³-H), 1701 (С=O), 1602 (Csp²-Csp²), 1585, 1535, 1483, 1463, 1425, 1386, 1336.

¹Н ЯМР (399.78 МГц, (CD₃)₂SO), δ, м.д.: 1.22 (уш.т, 3Н), 2.72-2.86 (м, 2Н), 3.34-3.38 (м, Ш), 3.68 (с, 3Н), 3.73 (с, 3Н), 3.91-4.19 (м, 3Н), 6.24 (уш. с, 1Н), 6.28 (д, 3.2 Гц, 1Н), 6.78 (с, 1Н), 6.91 (уш. с, 1Н), 7.20 (д, 3.7 Гц, 1Н), 7.77-7.86 (м, 2Н), 8.21-8.29 (м, 2Н).

Спектр ЯМР ¹³С (100.53 МГц, (CD₃)₂SO), δ, м.д.: 14.6, 27.3, 38.2, 51.5, 55.4, 55.6, 61.2, 110.9, 111.0, 111.2, 111.7, 123.7, 124.5, 126.5, 135.8, 145.8, 147.2, 148.1, 150.4, 157.1.

Пример получения этил 1-(5-(4-бромфенил)фуран-2-ил)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата. К раствору 0,122 г (0,000639 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 5 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют 0,061 мл (0,000639 моль) этилхлорформиата. Реакционную массу, окрасившуюся в ярко желтый цвет перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего прибавляют раствор 0,142 г (0,000639 моль) 5-(4-бромфенил)фурана в 2 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, затем ее переносят в делительную воронку, содержащую 50 мл раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют хлороформом (3 × 15 мл), объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия. После отделения осушителя раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование хлороформом. Выход 65%. Желтоватое масло.

ИК-спектр (KBr), v/cm^-1: 3120 (Csp²-H), 3005, 2980, 2954, 2933, 2910, 2835 (Csp³), 1691 (С=O), 1610, 1517 (Csp²-Csp²), 1477, 1463, 1427.

Спектр ЯМР ¹³С (100.53 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.8, 28.0, 38.6, 52.1, 55.7, 56.0, 61.6, 105.9, 110.6, 111.3, 121.0, 125.1, 129.6, 131.7, 147.4, 148.3, 152.5, 155.0, 155.4.

Таким образом, предложен простой и эффективный способ получения новых производных 1-(2-фурил)-3,4-дигидроизохинолинов, позволяющий варьировать заместитель в фурановом кольце. Способ обеспечивает получение целевых веществ с хорошим выходом, при этом используют коммерчески доступные реагенты, что делает его промышленно применимым.