Результат интеллектуальной деятельности: ОЛИГОСАХАРИДЫ ГРУДНОГО МОЛОКА ДЛЯ ПОЛЕЗНЫХ ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ ЭФФЕКТОВ ПОСРЕДСТВОМ ПРОФИЛАКТИКИ РАННЕГО ЖИРОВОГО РИКОШЕТА

Область техники

Настоящее изобретение относится к питательным композициям для применения у младенца или ребенка младшего возраста для профилактики расстройства здоровья в дальнейшей жизни посредством профилактики раннего жирового рикошета (adiposity rebound).

Предпосылки создания изобретения

За последние 30 лет во всем мире распространенность ожирения и избыточного веса у взрослых, детей и подростков резко выросла и продолжает расти. В глобальном масштабе количество случаев ожирения увеличилось более чем в два раза с 1980 г., как сообщается ВОЗ. Оно стало глобальной проблемой здравоохранения, поскольку оно ассоциировано с уменьшенной продолжительностью жизни, измененным качеством жизни и при этом оно ответственно за дополнительные состояния здоровья. В общемировом масштабе избыточный вес и ожирение связаны с большим количеством смертей, чем дефицит массы тела. Детское ожирение, действительно, связано с более высокой вероятностью ожирения, преждевременной смерти и инвалидизации во взрослом возрасте. Но дополнительно к повышенным рискам в будущем дети с ожирением испытывают трудности с дыханием, имеют повышенный риск переломов, гипертензии, ранние маркеры сердечно-сосудистого заболевания, резистентность к инсулину и физиологические эффекты. Повышенный ИМТ является основным фактором риска для неинфекционных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания (в основном, болезнь сердца и инсульт), которые являлись ведущей причиной смерти в 2012 году; диабет; скелетно-мышечные нарушения (особенно остеоартрит - высокоинвалидизирующее дегенеративное заболевание суставов); и даже некоторые виды злокачественных опухолей (эндометрия, молочной железы и толстой кишки).

Материнское молоко рекомендовано всем младенцам из различных соображений. Специально сообщалось, что кормление грудью является особенно полезным для профилактики ожирения по сравнению с кормлением смесью (Owen et al., Effect of Infant Feeding on the Risk of Obesity Across the Life Course: A Quantitative Review of Published Evidence, 2005). Данные говорят о том, что младенчество может быть критическим периодом в развитии и программировании ожирения или будущих метаболических расстройств. Во многих источниках сообщалось, что младенцы на грудном вскармливании имеют характер роста, который отличается от младенцев, вскармливаемых детской смесью. Действительно, младенцы на грудном вскармливании имеют более низкий прирост массы и более низкую массу жировой ткани в организме в течение первого года жизни по сравнению с младенцами, вскармливаемыми детской смесью. Кроме того, младенцы на грудном вскармливании имеют отличающийся профиль кишечной микробиоты по сравнению с младенцем, вскармливаемым детской смесью. В целом эти факторы влияют на развитие физиологии младенца, включая метаболизм, иммунитет и общий рост.

Тем не менее в некоторых случаях грудное вскармливание является недостаточным или неблагоприятным по медицинским показаниям, или мать отказывается от грудного вскармливания. Для этих ситуаций были разработаны детские смеси. Были также разработаны обогатители для обогащения материнского молока или детской смеси определенными ингредиентами. Известно, что скорость роста у младенцев оказывает влияние на риск последующего избыточного накопления массы жировой ткани и связанных метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, более быстрый темп роста в младенчестве может предрасполагать такого младенца к ожирению в дальнейшей жизни.

Следовательно, будут предпочтительны питательные композиции, которые способствуют нормальному росту у младенца и детей младшего возраста и которые могут способствовать профилактике избыточного накопления массы жировой ткани.

Существует явная потребность в обеспечении таких полезных для здоровья эффектов способом, который особенно приемлем для молодых субъектов (младенцев и детей младшего возраста), и при этом такой способ не должен включать классическое фармацевтическое вмешательство, поскольку эти субъекты особенно уязвимы.

Существует потребность в обеспечении у младенцев и детей младшего возраста таких полезных для здоровья эффектов с помощью способа, который не вызывает побочных эффектов и/или который можно легко осуществлять и который приемлем для родителей или медицинских работников.

Также существует потребность обеспечивать такие полезные эффекты способом, который позволит сохранять разумную и доступную для большинства стоимость такого обеспечения.

Изложение сущности изобретения

Следовательно, один аспект настоящего изобретения относится к питательной композиции, содержащей по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид, для применения у младенца или ребенка младшего возраста при профилактике расстройства здоровья в дальнейшей жизни, такого как избыточное накопление массы жировой ткани в дальнейшей жизни; и/или расстройства здоровья, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани, такого как избыточный вес, ожирение и/или связанные с ожирением коморбидности в дальнейшей жизни, посредством профилактики раннего жирового рикошета.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению питательной композиции согласно настоящему изобретению для снижения риска развития избыточного веса в дальнейшей жизни у младенца или ребенка младшего возраста посредством профилактики раннего жирового рикошета.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 показана специфическая в отношении пола условная z-оценка окружности живота методом LMS для возраста 6-12 месяцев относительно полиморфизма FUT3 rs3894326.

На фиг. 2 показана специфическая в отношении пола условная z-оценка окружности живота методом LMS для возраста 2-3 лет относительно полиморфизма FUT3 rs3894326.

Описание изобретения

Определения

Перед более подробным обсуждением настоящего изобретения сначала будут приведены определения следующих терминов, выражений и условных обозначений:

Фукоза представляет собой гексозный дезоксисахар с химической формулой C₆H₁₂O_5. Она соответствует 6-дезокси-L-галактозе.

Фукозилтрансферазы (также известные как гликозилтрансферазы семейства 10) представляют собой ферменты, которые переносят L-фукозный сахар с донора GDP-фукозы (гуанозиндифосфат-фукоза) на акцепторный субстрат.

Фукозилтрансфераза 3 (обозначенная в данном документе в виде аббревиатуры FUT3) также известна как галактозид-3(4)-L-фукозилтрансфераза. Дополнительные синонимы включают в себя CD174; FT3B, FucT-III, LE; и Les. Номер согласно EC представляет собой 2.4.1.65 и номер согласно OMIM: 111100. HomoloGene: 55438 ChEMBL: 3269 GeneCards: FUT3 Gene.

Ген FUT3 кодирует фермент с альфа-(1,3)-фукозилтрансферазной и альфа-(1,4)-фукозилтрансферазной активностями.

Фукозилтрансфераза 2 (обозначенная в данном документе сокращением FUT2) также известна как галактозид-2-альфа-L-фукозилтрансфераза 2, EC 2.4.1.69, SE 2, SEC2, фукозилтрансфераза-2 (ген-секретор), GDP-L-фукоза:бета-D-галактозид-2-альфа-L-фукозилтрансфераза 2, галактозид-2-альфа-L-фукозилтрансфераза 2, альфа-2-фукозилтрансфераза, сцепленная с геном-секретором для антигенов группы крови, фактор гена-секретора и трансмембранный белок 2. В уровне техники ген FUT2 также называют геном-секретором (Se).

SNP (однонуклеотидный полиморфизм) представляет собой вариацию в одном нуклеотиде, которая может возникать в неком конкретном положении в геноме, причем каждая вариация присутствует в неком поддающемся оценке количестве в популяции. Функциональные SNP, такие как описанные в настоящем изобретении, воздействуют на экспрессию белка.

Термин «младенец» означает лицо возрастом до 12 месяцев.

Выражение «ребенок младшего возраста» означает лицо возрастом от одного до трех лет, также называемое ребенком, начинающим ходить.

Термин «ребенок» означает лицо в возрасте от трех лет до 12 лет.

Лицо в возрасте от 12 лет до 18 лет называется подростком, а лицо в возрасте более 18 лет называется взрослым.

Выражение «питательная композиция» означает композицию, которой вскармливают субъекта. Эту питательную композицию обычно следует принимать перорально или внутривенно. Она может включать в себя липид или источник жира, источник углеводов и/или источник белка.

В конкретном варианте осуществления композиция настоящего изобретения представляет собой гипоаллергенную питательную композицию. Выражение «гипоаллергенная питательная композиция» означает питательную композицию, которая с малой вероятностью может вызывать аллергические реакции.

В конкретном варианте осуществления питательная композиция настоящего изобретения представляет собой «искусственную питательную композицию». Выражение «искусственная питательная композиция» означает смесь, полученную с помощью химических и/или биологических средств, которые могут быть химически идентичны смеси природного происхождения, присутствующей в молоке млекопитающих (т.е. искусственная питательная композиция не является грудным молоком).

Выражение «детская смесь» при использовании в данном документе относится к продукту питания, который специально предназначен для применения в пищу младенцами в течение первых месяцев жизни (как например, от 0 до 12 месяцев, от 0 до 10 месяцев, от 0 до 8 месяцев, от 0 до 6 месяцев, от 0 до 4 месяцев) и который сам по себе удовлетворяет потребности в питании этой категории лиц (статья 2(c) Директивы Европейской комиссии 91/321/EEC 2006/141/EC от 22 декабря 2006 г. о детских смесях и детских смесях для прикармливаемых детей). Оно также относится к питательной композиции, предназначенной для младенцев, как определено в Codex Alimentarius (Codex STAN 72-1981) и стандарте «Специальные продукты для младенцев» (включая статью «Продукты питания для специальных медицинских целей»). Выражение «детская смесь» охватывает как «начальную детскую смесь», так и «смесь для прикармливаемых детей».

«Смесь для прикармливаемых детей» дают, начиная с 6-го месяца. Она составляет главный жидкий элемент в постепенно увеличивающемся разнообразии рациона для лиц данной категории.

«Молочная смесь для детей от 1 до 3 лет» (или GUM) обычно представляет собой смесь на молочной основе, адаптированную под специфические потребности в питании ребенка, начинающего ходить, или ребенка младшего возраста.

Выражение «детское питание» означает продукт питания, специально предназначенный для применения в пищу детьми грудного или младшего возраста в течение первых лет жизни.

Выражение «детская композиция на зерновой основе» означает продукт питания, специально предназначенный для применения в пищу детьми грудного или младшего возраста в течение первых лет жизни.

Термин «обогатитель» относится к жидким или твердым питательным композициям, которые подходят для смешивания с грудным молоком или детской смесью.

Термин «добавка» относится к питательной композиции, предназначенной для обеспечения питательных веществ, которые в ином случае могут не употребляться в достаточных количествах. Ее принимают дополнительно к другому питанию/пищевому продукту. Она может быть, например, в форме таблеток, капсул, пастилок или жидкости. Добавка может дополнительно содержать защитные гидроколлоиды (такие как камеди, модифицированные крахмалы), связующие вещества, пленкообразующие агенты, инкапсулирующие агенты/материалы, материалы стенок/оболочек, матричные соединения, покрытия, эмульгаторы, поверхностно-активные агенты, солюбилизирующие агенты (масла, жиры, воски, лецитины и т.д.), адсорбенты, носители, наполнители, вспомогательные соединения, диспергирующие агенты, увлажняющие агенты, технологические добавки (растворители), антислеживающие агенты, маскирующие вкус агенты, утяжеляющие агенты, желирующие агенты и гелеобразующие агенты. Добавка также может содержать традиционные фармацевтические добавки и адъюванты, вспомогательные вещества и разбавители, в том числе, без ограничений, воду, желатин любого происхождения, растительные камеди, лигнинсульфонат, тальк, сахара, крахмал, гуммиарабик, растительные масла, полиалкиленгликоли, ароматизирующие агенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгирующие агенты, буферы, смазывающие вещества, красители, увлажняющие агенты, наполнители и т.п. Термин «дополнение» означает то же, что и добавка, и эти термины могут использоваться в данном документе взаимозаменяемо.

Выражения «накопление массы жировой ткани» и «накопление жира» можно использовать взаимозаменяемо.

Выражение «избыточное накопление массы жировой ткани» относится к ненормальному количеству массы жировой ткани в организме, например, количеству, которое может причинять ущерб здоровью и может приводить к расстройствам здоровья. Избыточный вес или ожирение являются примерами избыточного накопления жира.

Индекс массы тела (ИМТ) является простым показателем сравнения массы с ростом, который широко применяют для классификации избыточного веса и ожирения. ИМТ определяется как масса лица в килограммах, поделенная на квадрат его роста в метрах (кг/м²). Согласно ВОЗ ИМТ, больший или равный 25, говорит об избыточном весе; ИМТ, больший или равный 30, говорит об ожирении.

Выражения «снижение (избыточного) накопления массы жировой ткани» и «избежание (избыточного) накопления массы жировой ткани» относятся к снижению или ограничению количества жира в организме индивидуума.

Выражение «расстройство(-а) здоровья» охватывает любые состояния здоровья, и/или заболевания, и/или дисфункции, которые влияют на организм индивидуума, в том числе метаболические дисфункции.

Выражения «профилактика расстройства здоровья в дальнейшей жизни» или «профилактика расстройства здоровья в последующей жизни» можно использовать взаимозаменяемо. Они означают избежание того, что расстройство здоровья (например, ожирение) возникнет в дальнейшей жизни, и/или снижение частоты возникновения и/или тяжести расстройства здоровья в дальнейшей жизни. Профилактика происходит «в дальнейшей жизни», следовательно, предпочтительно после завершения вмешательства или лечения (т.е. после введения питательной композиции согласно настоящему изобретению).

Выражение «расстройство здоровья в дальнейшей жизни, связанное с избыточным накоплением массы жировой ткани» относится к расстройству здоровья в дальнейшей жизни, обусловленному (т.е. прямая связь) или ассоциированному (т.е. косвенная связь) с избытком жира. Оно охватывает избыточный вес, ожирение и связанные с ожирением коморбидности.

Выражение «связанные с ожирением коморбидности» включает в себя гипертензию, дислипидемию, резистентность к инсулину, диабет 2 типа, апноэ во время сна, артрит, гиперурикемию, заболевание желчного пузыря, сердечно-сосудистое заболевание, метаболический синдром и определенные типы злокачественных опухолей.

Профилактика происходит «в дальнейшей жизни», например, после введения питательной композиции согласно настоящему изобретению или, например, после завершения вмешательства или лечения.

Выражение «в дальнейшей жизни» и «в последующей жизни» могут использоваться взаимозаменяемо. Эффекты, которые встречаются «в дальнейшей жизни»/«в последующей жизни», относятся к эффектам, измеренным у индивидуума (младенца или ребенка младшего возраста) после введения питательной композиции согласно настоящему изобретению и спустя по меньшей мере 8 месяцев или спустя несколько лет после рождения, например после возраста 8 месяцев после рождения, например после возраста 10 месяцев после рождения, например после возраста 1 год после рождения, например после возраста 2 лет, предпочтительно после возраста 4 лет, более предпочтительно после возраста 5 лет, еще более предпочтительно после возраста 7 лет после рождения или даже более, и сравниваемых со средними данными наблюдений для субъектов того же возраста. Предпочтительно, оно относится к эффекту, наблюдаемому после по меньшей мере 1 года жизни или после по меньшей мере 2, 5, 7, 10 или 15 лет жизни. Таким образом, выражение «в дальнейшей жизни» может относиться к наблюдению в период младенчества, в младшем детском возрасте, в детском возрасте, в подростковый период или во взрослом возрасте. Предпочтительно, оно относится к наблюдению в детском возрасте, в подростковый период или во взрослом возрасте.

Выражение «материнское молоко» следует понимать грудное молоко или молозиво матери.

Выражение «ОГМ» относится к олигосахариду(-ам) грудного молока. Эти углеводы являются устойчивыми к ферментативному гидролизу под действием пищеварительных ферментов (например, поджелудочной железы и/или щеточной каемки), что указывает на то, что они могут проявлять функции, не связанные напрямую с их калорийностью. В первую очередь было показано, что они играют жизненно важную роль в раннем развитии младенцев и детей младшего возраста, например в развитии иммунной системы. В грудном молоке обнаружено много различных видов ОГМ. Каждый отдельный олигосахарид основан на комбинации глюкозы, галактозы, сиаловой кислоты (N-ацетилнейраминовой кислоты), фукозы и/или N-ацетилглюкозамина с образованием многочисленных и разнообразных связей между ними, что обусловливает присутствие огромного числа различных олигосахаридов в грудном молоке — на данный момент было выявлено более 130 таких структур. Почти все они имеют лактозную группу на своем восстанавливающем конце, в то время как сиаловая кислота и/или фукоза (при наличии) занимают концевые положения на невосстанавливающих концах. ОГМ могут быть кислотными (например, олигосахарид, содержащий заряженную сиаловую кислоту) или нейтральными (например, фукозилированный олигосахарид).

«Фукозилированный олигосахарид» - это олигосахарид, имеющий остаток фукозы. Он имеет нейтральный характер. Некоторыми примерами являются 2-FL (2’-фукозиллактоза), 3-FL (3’-фукозиллактоза), дифукозиллактоза, лакто-N-фукопентаоза (например, лакто-N-фукопентаоза I, лакто-N-фукопентаоза II, лакто-N-фукопентаоза III, лакто-N-фукопентаоза V), лакто-N-фукогексаоза, лакто-N-дифукогексаоза I, фукозиллакто-N-гексаоза, фукозиллакто-N-неогексаоза, дифукозиллакто-N-гексаоза I, дифукозиллакто-N-неогексаоза II и любая их комбинация.

«Альфа-1,3-фукозилированный олигосахарид» представляет собой олигосахарид, имеющий фукозу, связанную через C1 фукозы в альфа-конформации с C3 моносахаридного звена моно- или олигосахарида (2 или более моносахаридов).

«Альфа-1,4-фукозилированный олигосахарид» представляет собой олигосахарид, имеющий фукозу, связанную через C1 фукозы в альфа-конформации с C4 моносахаридного звена моно- или олигосахарида (2 или более моносахаридов).

Выражение «N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы)» подразумевает как «N-ацетиллактозамин», так и «олигосахарид(-ы), содержащий(-ие) N-ацетиллактозамин». Они являются нейтральными олигосахаридами, имеющими остаток N-ацетиллактозамина. Подходящими примерами являются LNT (лакто-N-тетраоза), пара-лакто-N-неогексаоза (пара-LNnH), LNnT (лакто-N-неотетраоза) или любая их комбинация. Другими примерами являются лакто-N-гексаоза, лакто-N-неогексаоза, пара-лакто-N-гексаоза, пара-лакто-N-неогексаоза, лакто-N-октаоза, лакто-N-неооктаоза, изо-лакто-N-октаоза, пара-лакто-N-октаоза и лакто-N-декаоза.

«Предшественник ОГМ» - это ключевое соединение, которое включается в выработку ОГМ, такое как сиаловая кислота и/или фукоза.

«Сиалилированный олигосахарид» - это олигосахарид, содержащий заряженную сиаловую кислоту, т.е. олигосахарид, имеющий остаток сиаловой кислоты. Он имеет кислотный характер. Некоторыми примерами являются 3-SL (3’-сиалиллактоза) и 6-SL (6’-сиалиллактоза).

Питательная композиция согласно настоящему изобретению может присутствовать в твердой форме (например, порошок) или в жидком виде. Количество различных ингредиентов (например, олигосахаридов) может быть выражено в г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества, если композиция находится в твердой форме, например, порошка, или в виде концентрации в г/л композиции, когда она относится к жидкой форме (последнее также охватывает жидкую композицию, которую можно получить из порошка после восстановления в жидкости, такой как молоко, вода и т.п., например, восстановленную детскую смесь или смесь для прикармливаемых детей/смесь последующего уровня, или детский продукт на зерновой основе, или любую другую рецептуру, предназначенную для детского питания).

Термин «пребиотик» означает неперевариваемые углеводы, которые благоприятно влияют на организм-хозяина, выборочно стимулируя рост и/или активность полезных для здоровья бактерий, таких как бифидобактерии, в толстом кишечнике человека [Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995; 125:1401–12).

Термин «пробиотик» означает препараты из клеток микроорганизмов или компоненты клеток микроорганизмов, которые оказывают благоприятное воздействие на здоровье или самочувствие организма-хозяина. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. «Probiotics: how should they be defined» Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107–10). Клетки микроорганизмов, по существу, представляют собой бактерии или дрожжи.

Под термином «КОЕ» следует понимать колониеобразующую единицу.

Если не указано иное, все приводимые процентные соотношения представляют собой мас.%.

Дополнительно в контексте изобретения термины «содержащий» или «содержит» не исключают других возможных элементов. Композиция согласно настоящему изобретению, включая многие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, может содержать существенные элементы и ограничения настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, а также любые дополнительные или необязательные ингредиенты, компоненты или ограничения, описанные в настоящем документе, или иные в зависимости от потребностей, состоять или фактически состоять из них.

Любую ссылку на документы предшествующего уровня техники в данном описании не следует рассматривать как признание того, что такой предшествующий уровень техники является широко известным или составляет часть общеизвестных знаний в области.

Описание изобретения

Сущность изобретения

Настоящее изобретение основывается на понимании важности фукозилированных олигосахаридов в рационе младенца для времени возникновения жирового рикошета (определен ниже). У матерей, у которых проявляются однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), нарушающие экспрессию FUT3 (ген, кодирующий фукозилтрансферазу 3), также проявляются пониженные количества альфа-1,3- и альфа-1,4-фукозилированных олигосахаридов в грудном молоке. Авторы настоящего изобретения показали, что, неожиданно, присутствие этого конкретного SNP является значимо связанным с результатами измерений окружности живота у младенцев и детей младшего возраста (см. пример и таблицу 3).

Связь заключается в том, что фукозилированные олигосахариды грудного молока, такие как альфа-1,3-фукозилированные олигосахариды и альфа-1,4-фукозилированные олигосахариды (такие как фукозилированный олигосахарид, фукозилированный с помощью FUT3), оказывают влияние на рост младенца, влияя на время возникновения жирового рикошета.

Жировой рикошет определен в контексте настоящего изобретения как момент в развитии индивидуума, когда ИМТ начинает расти после младенчества. Как правило, младенец будет набирать массу в течение самого раннего периода жизни. За этим следует период в развитии младенца/ребенка младшего возраста, когда ИМТ снижается. Снижение ИМТ, как правило, обусловлено повышенным ростом в длину и, возможно, также уменьшенным накоплением жира. В определенный момент в развитии ИМТ прекращает снижение и снова начинает расти. Этот момент времени, когда ИМТ начинает расти после младенчества, известен как жировой рикошет (AR). Термин «жировой рикошет» является принятым термином в данной области и был описан, например, в Rolland-Cahera et al., Am J Clin Nutr. 1984 Jan;39(1):129-35.

Ранний жировой рикошет связан с избыточным накоплением жира в дальнейшей жизни, например, в подростковом периоде и/или во взрослом возрасте. Дети младшего возраста, у которых проявляется ранний жировой рикошет (т.е. жировой рикошет, который возникает раньше, чем ожидается), имеют повышенный риск избыточного веса, ожирения и связанных с ожирением коморбидностей в дальнейшей жизни.

Существуют предшествующие исследования, касающиеся фукозилированных олигосахаридов грудного молока и роста. Например, Alderete et al. исследовали олигосахариды грудного молока в ходе раннего периода развития (Alderete et al, Am J Clin Nutr. 2015 Dec;102(6):1381-8). Тем не менее выводы, которые могут быть сделаны из этого исследования, ограничиваются периодом от 0 до 6 месяцев, который изучали, и нельзя сделать каких-либо заключений ни в отношении влияния олигосахаридов грудного молока на риски возникновения избыточного накопления массы жировой ткани в дальнейшей жизни, ни в отношении времени возникновения жирового рикошета. Действительно, сами авторы сделали такой же вывод.

Более того, эффект фукозилированных олигосахаридов, документально подтвержденный в Alderete et al., изменяется в зависимости от типа фукозилированных олигосахаридов. Например, альфа-1,3-фукозилированные олигосахариды и альфа-1,4-фукозилированные олигосахариды, такие как LNFPII, связаны с повышением содержания жира в 6 месяцев. Противоположный результат был получен для фукозилированных олигосахаридов, не имеющих такого типа связи (например, LNFPI, LNnT). У специалиста в данной области техники, следовательно, не было побуждений к выбору альфа-1,3-фукозилированных олигосахаридов и альфа-1,4-фукозилированных олигосахаридов (таких как фукозилированный олигосахарид, фукозилированный с помощью FUT3) для избежания расстройств здоровья в дальнейшей жизни посредством профилактики раннего жирового рикошета. Тем не менее авторы настоящего изобретения показали, что эти конкретные олигосахариды действительно способны обеспечить избежание раннего жирового рикошета и, следовательно, обеспечивают профилактику избыточного накопления жира в дальнейшей жизни или расстройств, связанных с ним.

Воздействие на ранний жировой рикошет представляет новые клинические ситуации, в которых цель профилактики расстройства здоровья в дальнейшей жизни может быть достигнута новым способом.

Питательная композиция для применения

Таким образом, настоящее изобретение в первом аспекте относится к питательной композиции, содержащей по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид, для применения у младенца или ребенка младшего возраста в профилактике расстройства здоровья в дальнейшей жизни, такого как избыточное накопление массы жировой ткани в дальнейшей жизни; и/или расстройства здоровья, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани, такого как ожирение в дальнейшей жизни и/или связанные с ожирением коморбидности, посредством профилактики раннего жирового рикошета.

Питательные композиции согласно настоящему изобретению осуществляют профилактику раннего жирового рикошета и посредством этого защищают субъекта от избыточного накопления массы жировой ткани и/или от расстройства здоровья в дальнейшей жизни, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани, такого как ожирение в дальнейшей жизни и связанные коморбидности.

Питательные композиции согласно настоящему изобретению, как правило, вводят младенцу или ребенку младшего возраста; тем не менее эффект профилактики последующего расстройства здоровья можно впервые увидеть в дальнейшей жизни.

В контексте данной заявки «в дальнейшей жизни» означает в дальнейшей жизни того же младенца или ребенка младшего возраста, которому вводят питательную композицию. Таким образом, питательную композицию для применения согласно настоящему изобретению можно вводить младенцу или ребенку младшего возраста, и она может способствовать профилактике расстройств здоровья, которые могут в ином случае возникнуть в дальнейшей жизни у этого младенца или ребенка младшего возраста. В дальнейшей жизни в этом контексте может означать, например, в любой момент, когда младенец или ребенок младшего возраста уже не является ребенком младшего возраста, например, младенец или ребенок младшего возраста может стать ребенком, подростком или взрослым. См. также определения для дополнительного обсуждения выражения «в дальнейшей жизни».

В одном варианте осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению может быть предназначена для применения в снижении и/или профилактике избыточного накопления массы жировой ткани у младенца или ребенка младшего возраста посредством профилактики раннего жирового рикошета. Под этим подразумевается то, что питательную композицию согласно настоящему изобретению вводят младенцу или ребенку младшего возраста, и она обеспечивает профилактику избыточного накопления массы жировой ткани у указанного младенца или ребенка младшего возраста посредством профилактики раннего жирового рикошета.

В другом варианте осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению может быть предназначена для применения у младенца или ребенка младшего возраста для снижения и/или профилактики избыточного накопления массы жировой ткани в дальнейшей жизни посредством профилактики раннего жирового рикошета. Под этим подразумевается то, что питательную композицию согласно настоящему изобретению вводят младенцу или ребенку младшего возраста, и она обеспечивает профилактику избыточного накопления массы жировой ткани в дальнейшей жизни у указанного младенца или ребенка младшего возраста посредством профилактики раннего жирового рикошета.

В дополнительном варианте осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению может быть предназначена для применения у младенца или ребенка младшего возраста для применения в профилактике расстройства здоровья в дальнейшей жизни, например, расстройства здоровья, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани, посредством профилактики раннего жирового рикошета. Под этим подразумевается то, что питательную композицию согласно настоящему изобретению вводят младенцу или ребенку младшего возраста, и она обеспечивает профилактику расстройства здоровья, например, расстройства здоровья, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани, причем указанное расстройство здоровья возникает в дальнейшей жизни у указанного младенца или ребенка младшего возраста, посредством профилактики раннего жирового рикошета.

Фукозилированные олигосахариды

Как упоминается выше, питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид.

Один конкретный вариант осуществления относится к случаю, когда указанный фукозилированный олигосахарид имеет по меньшей мере одну фукозную группу, прикрепленную посредством альфа-2-связи, альфа-1,2-связи, альфа-1,3-связи, альфа-1,4-связи или их комбинации.

В конкретном варианте осуществления указанный фукозилированный олигосахарид фукозилирован посредством FUT3 и/или посредством FUT2. Следовательно, в конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к питательной композиции для применения согласно настоящему изобретению, содержащей по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид, который фукозилирован посредством FUT3, для применения у младенца или ребенка младшего возраста для снижения и/или избежания избыточного накопления массы жировой ткани посредством профилактики раннего жирового рикошета; и/или для применения у младенца или ребенка младшего возраста для профилактики расстройства здоровья в дальнейшей жизни, такого как расстройство здоровья, связанное с избыточным накоплением массы жировой ткани, как например, ожирения и связанных коморбидностей в дальнейшей жизни, посредством профилактики раннего жирового рикошета.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид в питательной композиции согласно настоящему изобретению представляет собой один или более выбранных из группы, состоящей из 3’-фукозилированной лактозы (3FL), DFL, LNFP II, LNFP III, LNFP V, LNDFH I, LNDFH II, F-LNH II, F-пара-LNH I, F-пара-LNH II, DF-LNH II, DF-LNH I, DF-LNnH, DF-пара-LNH, DF-пара-LNnH, TF-LNH, TF-пара-LNH I, TF-пара-LNH II, TF-пара-LNnH, F-LNO, F-LNnO, F-изо-LNO, DF-LNO I, BF-LNO II, DF-LNnO I, DF-LNnO II, DF-изо-LNO I, DF-изо-LNO II, TF-LNO, TF-LNnO, TF-изо-LNO I, TF-изо-LNO II, тетра-F-изо-LNO, тетра-F-пара-LNO, пента-F-изо-LNO, F-LND, F-SL, F-LSTa, F-LSTb, F-LSTd, FS-LNH I, FS-LNH II, FS-LNH III, FS-LNH IV, FS-LNnH I, FS-LNnH II, DFS-LNH I, DFS-LNH II, DFS-LNnH, FS-LNO, FS-изо-LNO, DFS-изо-LNO I, FS-изо-LNO II, DFS-LNO, TFS-изо-LNO, FDS-LNT I, FDS-LNH II, FDS-LNH III, FDS-LNnH, FS-ново-LNP I, DF-пара-LNH сульфата I, DF-пара-LNH сульфата II, TF-пара-LNH сульфата и их комбинаций (см. таблицу 1 для пояснения сокращений). Также сделана ссылка на ‘Oligosaccharides: Sources, Properties and Applications», Nova Science Publishers, 2011; Editor Nicole S Gordon; глава 1, относящаяся к олигосахаридам молока, и, в частности, на таблицу 4 из этой главы, в которой подробно описаны структуры упоминаемых олигосахаридов).

Конкретные варианты осуществления питательной композиции для применения согласно настоящему изобретению относятся к случаю, когда по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид выбран из группы, состоящей из 3’-фукозилированной лактозы (3’FL), DFL, LNFP II, LNFP III, LNFP V.

В дополнительных конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид выбран из группы, состоящей из 3’-фукозилированной лактозы (3’FL) и DFL.

Следующие фукозилированные олигосахариды будут далее упоминаться под своими сокращениями.

Таблица 1. Тривиальные названия и сокращения фукозилированных олигосахаридов

Да указывает на наличие, пустая ячейка указывает на отсутствие.

Расстройства здоровья и жировой рикошет

Дополнительные варианты осуществления относятся к питательной композиции для применения согласно настоящему изобретению, причем расстройство здоровья представляет собой расстройство здоровья, связанное с избыточным накоплением массы жировой ткани. Расстройство здоровья, связанное с избыточным накоплением массы жировой ткани, может быть выбрано из группы, состоящей из избыточного веса, ожирения, диабета 2 типа, резистентности к инсулину, гипертензии, сердечно-сосудистого заболевания или метаболического синдрома.

Примеры связанных с ожирением коморбидностей включают в себя одно или более из резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета, гипертензии, дислипидемии, апноэ во время сна, артрита, гиперурикемии, заболевания желчного пузыря и определенных типов злокачественных опухолей, заболевания коронарных артерий, сердечной недостаточности, аритмии сердца, инсульта и нарушений менструального цикла.

Жировой рикошет в норме происходит в возрасте от 6 лет, например, в возрасте после 6 лет, или после 7 лет, или, например, в 7 лет; например, в интервале от 6 до 9 лет, например от 6 до 8 лет, например от 6 до 7 лет.

В отличие от этого, ранний жировой рикошет в контексте данной заявки определен как жировой рикошет, который происходит раньше, чем он происходил бы в норме. Соответственно, о раннем жировом рикошете можно говорить, например, когда жировой рикошет (т.е. время, когда ИМТ начинает расти после младенчества) происходит до возраста 6 лет, например в интервале от 2 до 6 лет, например от 3 до 6 лет, или, например от 4 до 6 лет, или в возрасте от 5 до 6 лет, или, например от 2 до 5 лет, от 3 до 5 лет, от 4 до 5 лет.

Целевые группы

Питательная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста.

В некоторых вариантах осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста, имеющих риск развития расстройства здоровья в дальнейшей жизни, например, расстройства здоровья, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани.

Младенцы или дети младшего возраста могут рождаться в срок или могут быть недоношенными. В конкретном варианте осуществления питательная композиция изобретения предназначена для применения у недоношенных младенцев. Недоношенные младенцы подвержены повышенному риску резистентности к инсулину, гипергликемии, недостаточной усвояемости питательных веществ, нарушения роста безжировой массы тела, накопления жира в области внутренних органов и расстройства метаболизма в дальнейшей жизни. Следовательно, один вариант осуществления данного аспекта настоящего изобретения относится к питательной композиции для применения согласно настоящему изобретению, причем младенец или ребенок младшего возраста имеет риск ожирения, например один или более выбранных из группы, состоящей из недоношенных младенцев, младенцев, рожденных матерями с избыточным весом и ожирением, и/или младенцев, рожденных матерями, несущими SNP rs3894326.

Питательную композицию согласно настоящему изобретению также можно применять у младенца или ребенка младшего возраста, который был рожден посредством кесарева сечения или посредством вагинальных родов.

Время возникновения жирового рикошета может варьироваться в субпопуляциях или, например, в разных целевых группах. Следовательно, в качестве альтернативы, ранний жировой рикошет может быть определен как жировой рикошет, который возникает по меньшей мере на 6 месяцев раньше, чем среднее время возникновения жирового рикошета в субпопуляции. Например, ранний жировой рикошет можно определить как жировой рикошет, который возникает на 8 месяцев раньше, на 12 месяцев раньше, на 18 месяцев раньше, на 24 месяца раньше, чем средний момент времени для субпопуляции. В дополнительных примерах ранний жировой рикошет может быть определен как жировой рикошет, который возникает в период времени от 6 месяцев до 36 месяцев раньше, чем средний момент времени для субпопуляции, например от 6 месяцев до 30, от 7 месяцев до 24 месяцев, от 7 до 20 месяцев, от 7 до 18 месяцев, от 7 до 16 месяцев, от 8 до 12 месяцев раньше, чем средний момент времени для субпопуляции.

Субпопуляция может представлять собой, например, выбранную целевую группу, такую как субпопуляция младенцев, определенная как имеющая риск избыточного веса и/или ожирения в дальнейшей жизни. В одном варианте осуществления субпопуляция может представлять собой младенцев, рожденных матерями, у которых проявляются один или более из SNP. В другом варианте осуществления субпопуляция может представлять собой младенцев или детей младшего возраста, рожденных женщинами с избыточным весом и ожирением. Действительно, научные данные неизменно подтверждают, что младенцы, рожденные матерями с избыточным весом и ожирением, имеют более высокий риск набора избыточного веса или развития ожирения в дальнейшей жизни, чем младенцы, рожденные матерями без избыточного веса или ожирения.

Питательная композиция

Дополнительные варианты осуществления данного аспекта настоящего изобретения относятся к питательной композиции для применения согласно настоящему изобретению, в которой по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид, например, по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид с альфа-1,3- и/или альфа-1,4-связью (или фукозилированный олигосахарид, фукозилированный посредством FUT3), присутствует в количестве от 0,02 до 10 мас.%, например от 0,1 до 5 мас.% или от 0,2 до 1,5 мас.% питательной композиции, при этом все значения процентного содержания выражены в расчете на сухой вес. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид присутствует в общем количестве от 0,05 до 1,5 г/л, например 0,1 г/л или 0,8 г/л композиции.

В дополнительных вариантах осуществления питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению содержит или предпочтительно дополнительно содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид с альфа-2-связью и/или альфа-1,2-связью; и/или который фукозилирован посредством FUT2. В некоторых вариантах осуществления эта питательная композиция содержит один или более фукозилированных олигосахаридов, выбранных из группы, состоящей из альфа-1,2’-фукозилированной лактозы и альфа-2’-фукозилированной лактозы. В конкретном варианте осуществления питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению дополнительно содержит 2-FL (2’-фукозиллактозу).

Адаптированные питательные композиции

Питательная композиция согласно настоящему изобретению может быть адаптирована для удовлетворения потребностей младенца или ребенка младшего возраста. Например, питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению может представлять собой детскую смесь, начальную детскую смесь, детскую смесь для прикармливаемых детей или смесь последующего уровня, детское питание, детскую композицию на зерновой основе, молочную смесь для детей от 1 до 3 лет, обогатитель или добавку.

Например, питательная композиция для применения может представлять собой порошковую детскую смесь, которую разбавляют водой с получением готового жидкого продукта. В других примерах питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению также может представлять собой концентрированную жидкость, которую разбавляют водой для получения готового жидкого продукта. Питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению может представлять собой жидкий продукт, который потребляется младенцем непосредственно как есть. Питательная композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой обогатитель грудного молока, который добавляют к грудному молоку или разбавляют грудным молоком. В этом случае, значения концентрации компонентов, уже присутствующих в грудном молоке (к которому добавляют обогатитель грудного молока), нужно принимать как средние значения для кормящих матерей, которые известны или предсказаны по опубликованным клиническим данным.

Питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению может содержать источник липидов. Источником липидов может быть любой липид или жир, который подходит для применения в детской смеси. Предпочтительные источники жира включают пальмовый олеин, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты и подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты. Также можно добавлять незаменимые жирные кислоты, линолевую и α-линоленовую кислоту. В композиции соотношение жирных кислот n-6 и n-3 в источнике жира (в том числе ДЦ-ПНЖК, таких как арахидоновая кислота (ARA) и/или докозагексаеновая кислота (DHA)) предпочтительно составляет от приблизительно 1 : 2 до приблизительно 10 : 1, предпочтительно от приблизительно 5 : 1 до 10 : 1, еще более предпочтительно от приблизительно 7 : 1 до приблизительно 9 : 1.

Питательная композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно является такой, что жир состоит, по существу, из смеси от 0 до 20% молочного жира; от 10 до 30% кокосового масла; от 10 до 40% масла канолы; от 10 до 25% подсолнечного масла; от 10 до 30% подсолнечного масла с высоким содержанием олеиновой кислоты; от 2 до 10% пальмитиновой кислоты, в основном в форме триглицеридов; и от 1,5 до 2,5% смеси полиненасыщенных жирных кислот ARA и DHA (такой как смесь в соотношении 1 : 1 ARASCO® и DHASCO® от компании Martek), предпочтительно в соотношении ARA : DHA около 1 : 1 относительно общего содержания жиров.

Молочный жир можно эффективно заменять Betapol® или Infat® от компании AAK/Enzymotec.

Каждый из этих источников жира представляет собой рафинированное масло, подходящее для применения в детском питании.

Другие стандартные ингредиенты, известные специалисту по составлению рецептур детской смеси, начальной детской смеси, детской смеси для прикармливаемых детей или смеси последующего уровня, детского питания, детской композиции на зерновой основе, молочной смеси для детей от 1 до 3 лет, обогатителя или добавки, также могут присутствовать в питательных композициях для применения согласно настоящему изобретению.

Таким образом, питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению может содержать другие ингредиенты, действие которых может подкреплять технический эффект компонентов, в частности, в соответствии с Директивой Комиссии ЕС 2006/141/ЕС от 22 декабря 2006 г. в отношении детских смесей и смесей для прикармливаемых детей.

Питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению может также содержать источник углеводов, предпочтительно в виде пребиотиков или дополнительно к пребиотикам. Можно использовать любой источник углевода, традиционно присутствующий в детских смесях, такого как лактоза, сахароза, мальтодекстрин, крахмал и их смеси, хотя предпочтительным источником углевода является лактоза.

Пребиотики, которые могут быть включены в соответствии с настоящим изобретением, не имеют конкретных ограничений и включают в себя все пищевые вещества, которые активируют рост пробиотиков или полезных для здоровья микроорганизмов в кишечнике. Предпочтительно их можно выбирать из группы, состоящей из олигосахаридов, необязательно содержащих фруктозу, галактозу и маннозу; пищевые волокна, в частности растворимые волокна, волокна сои; инулин или их смеси. Некоторыми примерами пребиотиков являются фруктоолигосахариды (FOS), галактоолигосахариды (GOS), изомальтоолигосахариды (IMO), ксилоолигосахариды (XOS), арабиноксилоолигосахариды (AXOS), маннанолигосахариды (MOS), инулин, полидекстрозные соевые олигосахариды, гликозилсахароза (GS), лактосахароза (LS), лактулоза (LA), палатинозоолигосахариды (PAO), мальтоолигосахариды, камеди и/или их гидролизаты, пектины и/или их гидролизаты. В конкретном варианте осуществления пребиотики могут представлять собой фруктоолигосахариды и/или инулин. В конкретном варианте осуществления пребиотики представляют собой комбинацию FOS с инулином, такую как продукт, продаваемый компанией BENEO-Orafti под товарным знаком олигофруктоза Orafti® (прежде Raftilose®), или продукт, продаваемый компанией BENEO-Orafti под товарным знаком инулин Orafti® (прежде Raftiline®). Другим примером является комбинация 70% короткоцепочечных фруктоолигосахаридов и 30% инулина, зарегистрированная компанией Nestle под товарным знаком «Prebio 1».

Пребиотики также могут представлять собой BMO (олигосахарид коровьего молока) и/или ОГМ (олигосахарид грудного молока), как например, N-ацетилированные олигосахариды, сиалилированные олигосахариды, другие фукозилированные олигосахариды и любые их смеси.

Конкретные варианты осуществления относятся к питательной композиции согласно настоящему изобретению, дополнительно содержащей по меньшей мере один дополнительный(-ые) олигосахарид(-ы), и/или волокно(-а), и/или предшественник(-и) олигосахаридов грудного молока, выбранных из перечня, содержащего ГОС, ФОС, КОС, инулин, полидекстрозу, сиалилированные олигосахариды, сиаловую кислоту, фукозу, N-ацетилированные олигосахариды и любую их комбинацию.

Конкретным примером пребиотика является смесь галактоолигосахарида(-ов), N-ацетилированного(-ых) олигосахарида(-ов) и сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов), в которой N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) составляет(-ют) от 0,5 до 4,0% смеси олигосахаридов, галактоолигосахарид(-ы) составляет(-ют) от 92,0 до 99,5% смеси олигосахаридов, и сиалилированный(-ые) олигосахарид(-ы) составляет(-ют) от 1,0 до 4,0% смеси олигосахаридов. Эта смесь олигосахаридов предпочтительно представляет собой смесь BMOS (олигосахариды коровьего молока). Например, композиция для применения согласно настоящему изобретению может содержать от 2,5 до 15,0 мас.% этой смеси BMOS в расчете на сухое вещество при условии, что композиция содержит по меньшей мере 0,02 мас.% N-ацетилированного олигосахарида, по меньшей мере 2,0 мас.% галактоолигосахарида и по меньшей мере 0,04 мас.% сиалилированного олигосахарида. В публикациях WO2006087391 и WO2012160080 представлены некоторые примеры получения этой смеси BMO.

Питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать один или более пробиотиков. В конкретных вариантах осуществления один или более пробиотиков для этой цели можно выбрать из группы, состоящей из Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Enterococcus, Streptococcus, Kluyveromyces, Saccharoymces, Candida, в частности, выбрать из группы, состоящей из Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus lactis, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Enterococcus faecium, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces boulardii или их смесей. Некоторые подходящие примеры пробиотиков выбраны из группы, состоящей из Bifidobacterium longum NCC3001 (ATCC BAA-999), Bifidobacterium longum NCC2705 (CNCM I-2618), Bifidobacterium longum NCC490 (CNCM I-2170), Bifidobacterium lactis NCC2818 (CNCM I-3446), Bifidobacterium breve штамм A, Lactobacillus paracasei NCC2461 (CNCM I-2116), Lactobacillus johnsonii NCC533 (CNCM I-1225), Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC53103), Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (CGMCC 1.3724), Enterococcus faecium SF 68 (NCC2768; NCIMB10415) и их смесей.

Питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению может также содержать источник белка. Тип белка не считается критическим для настоящего изобретения при условии, что соблюдены минимальные требования к содержанию незаменимых аминокислот и обеспечивается удовлетворительной рост. Таким образом, можно применять источники белка на основе молочной сыворотки, казеина и их смесей, а также источники белка на основе сои. Что касается сывороточных белков, источник белка может иметь в основе кислую сыворотку или сладкую молочную сыворотку или их смеси, и он может включать в себя альфа-лактальбумин и бета-лактоглобулин в любых желаемых соотношениях. Белки могут быть по меньшей мере частично гидролизованы с целью усиления пероральной толерантности к аллергенам, особенно к пищевым аллергенам. В таком случае, композиция может представлять собой гипоаллергенную композицию.

В предпочтительном варианте осуществления композиция может представлять собой детскую смесь на основе молочной сыворотки коровьего молока. Смесь может также представлять собой гипоаллергенную (ГА) детскую смесь, в которой белки коровьего молока гидролизованы (частично или сильно). Смесь также может быть смесью на основе соевого молока или неаллергенной смесью, например, смесью на основе свободных аминокислот.

Белок может присутствовать в количестве от 1,5 до 3 г на 100 ккал. Конкретный вариант осуществления относится к питательной композиции для применения согласно настоящему изобретению, в которой содержание белка составляет менее 2 г/100 ккал, например от 1 до 2 г/100 ккал; например, не более 1,8 г/100 ккал, например от 1 до 1,8 г/100 ккал; например, в диапазоне от 1,5 до 1,8 г белка/100 ккал.

Питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению может также содержать все витамины и минеральные вещества, а также другие микроэлементы, которые, как известно, являются обязательными в повседневном рационе питания и присутствуют в значимых с точки зрения питания количествах. Для некоторых витаминов и минеральных веществ установлены минимальные требования. Примеры минеральных веществ, витаминов и других питательных веществ, которые необязательно присутствуют в композиции согласно настоящему изобретению, включают в себя витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин Е, витамин K, витамин С, витамин D, фолиевую кислоту, инозит, ниацин, биотин, пантотеновую кислоту, холин, кальций, фосфор, йод, железо, магний, медь, цинк, марганец, хлор, калий, натрий, селен, хром, молибден, таурин и L-карнитин. Минеральные вещества обычно добавлены в форме солей. Присутствие и количества конкретных минеральных веществ и других витаминов могут варьироваться в зависимости от предполагаемой популяции.

Если необходимо, питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению может содержать эмульгаторы и стабилизаторы, такие как соя, лецитин, сложноэфирные моно- и диглицериды лимонной кислоты и т.п.

Питательная композиция для применения согласно настоящему изобретению может также содержать другие вещества, которые могут оказывать благоприятное воздействие, такие как лактоферрин, нуклеотиды, нуклеозиды, ганглиозиды, полиамины и т.п.

Теперь получение питательной композиции для применения согласно настоящему изобретению будет описано в качестве примера.

Данную смесь можно получить любым подходящим способом. Например, ее можно получать путем смешивания источника белка, источника углеводов и источника жира в соответствующих пропорциях. На данном этапе можно включать эмульгаторы в случае их применения. На данном этапе можно добавлять витамины и минеральные вещества, но обычно их добавляют позднее во избежание термического разложения. Перед перемешиванием можно растворять любые липофильные витамины, эмульгаторы и т.п. в источнике жира. Затем можно примешивать воду, предпочтительно воду, очищенную обратным осмосом, с образованием жидкой смеси. Температура воды для удобства находится в диапазоне между приблизительно 50°С и приблизительно 80°С, чтобы облегчить диспергирование ингредиентов. Для образования жидкой смеси можно использовать доступные в продаже разжижители.

На этом этапе можно добавлять фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы), особенно если конечный продукт должен иметь жидкую форму. Если конечный продукт должен представлять собой порошок, при необходимости их также можно добавить на данном этапе.

Затем жидкую смесь гомогенизируют, например, в две стадии.

Затем жидкую смесь можно подвергать термической обработке для снижения бактериальной нагрузки путем быстрого нагрева жидкой смеси до температуры в диапазоне от приблизительно 80°C до приблизительно 150°C в течение периода времени, например, от приблизительно 5 секунд до приблизительно 5 минут. Это можно осуществлять путем нагнетания пара или с помощью автоклава или теплообменника, например, пластинчатого теплообменника.

Затем жидкую смесь можно охладить до температуры от приблизительно 60°С до приблизительно 85°С, например, путем мгновенного охлаждения. Затем жидкую смесь можно снова гомогенизировать, например, в две стадии: под давлением в диапазоне от приблизительно 10 МПа до приблизительно 30 МПа на первой стадии и от приблизительно 2 МПа до приблизительно 10 МПа на второй стадии. Затем гомогенизированную смесь можно дополнительно охлаждать для добавления любых термочувствительных компонентов, таких как витамины и минеральные вещества. На данной стадии удобно регулировать рН и содержание твердых веществ в гомогенизированной смеси.

Гомогенизированную смесь переносят в подходящий сушильный аппарат, такой как распылительная сушилка или сублимационная сушилка, и превращают в порошок. Влагосодержание порошка должно составлять менее приблизительно 5% мас. Фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) можно также или альтернативно добавлять на этой стадии посредством сухого смешивания вместе с необязательным(-ми) пробиотическим(-ми) бактериальным(-ми) штаммом(-ми) или посредством перемешивания их в форме сиропа из кристаллов вместе с необязательным(-ми) пробиотическим (-ми) бактериальным (-ми) штаммом (-ми) и распылительной сушки (или сублимационной сушки).

Если предпочтительной является жидкая композиция, то гомогенизированную смесь можно стерилизовать, а затем разлить в подходящие контейнеры в асептических условиях, или ее можно сначала разлить в контейнеры, а затем стерилизовать в автоклаве.

В другом варианте осуществления композиция изобретения может представлять собой добавку в количестве, достаточном для достижения у младенца требуемого эффекта. Эта форма введения обычно больше подходит для недоношенных младенцев.

Добавка может быть, например, в форме порошка, таблеток, капсул, пастилок или жидкости, насколько она подходит в качестве питательной композиции для младенца. Добавка может дополнительно содержать защитные гидроколлоиды (такие как камеди, белки, модифицированные крахмалы), связующие вещества, пленкообразующие агенты, инкапсулирующие агенты/материалы, материалы стенок/оболочек, матричные соединения, покрытия, эмульгаторы, поверхностно-активные агенты, солюбилизирующие агенты (масла, жиры, воски, лецитины и т.п.), адсорбенты, носители, наполнители, вспомогательные соединения, диспергирующие агенты, увлажняющие агенты, технологические добавки (растворители), антислеживающие агенты, маскирующие вкус агенты, утяжеляющие агенты, желирующие агенты и гелеобразующие агенты. Добавка также может содержать традиционные фармацевтические добавки и адъюванты, вспомогательные вещества и разбавители, в том числе, без ограничений, воду, желатин любого происхождения, растительные камеди, лигнинсульфонат, тальк, сахара, крахмал, гуммиарабик, растительные масла, полиалкиленгликоли, ароматизирующие агенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгирующие агенты, буферы, смазывающие вещества, красители, увлажняющие агенты, наполнители и т.п.

Добавку можно вводить в приемлемый для потребителя (представляющего собой младенца) продукт, например, в съедобный носитель или основу, соответственно. Примерами таких носителей или основ является фармацевтическая композиция или пищевая композиция. Примерами таких композиций являются детские смеси, включающие смеси для недоношенных детей.

Дополнительно, добавка может содержать органический или неорганический материал-носитель, подходящий для энтерального или парентерального введения, а также витамины, минеральные вещества, микроэлементы и другие питательные микроэлементы в соответствии с рекомендациями государственных органов, таких как Директива Европейской комиссии 2006/141/EC от 22 декабря 2006 г. о детских смесях и смесях для прикармливаемых детей.

Режим дозирования

Питательную композицию для применения согласно настоящему изобретению можно давать в любой период во время младенчества и младшего возраста. Возраст для введения (или применения, или скармливания) питательной композиции, а также продолжительность такого введения зависят от возможностей и потребностей.

В одном варианте осуществления данного аспекта настоящего изобретения питательную композицию для применения согласно настоящему изобретению вводят, когда младенец или ребенок младшего возраста имеет возраст от рождения до 3 лет, например от 6 месяцев до 3 лет, от 7 месяцев до 3 лет, от 8 месяцев до 3 лет, от 9 месяцев до 3 лет, от 10 месяцев до 3 лет, от 12 месяцев до 3 лет или, например, от 1 года до 3 лет или от 2 лет до 3 лет. Конкретные варианты осуществления относятся к случаю, когда младенец или ребенок младшего возраста имеет возраст от 8 месяцев до 3 лет.

Поскольку питательную композицию преимущественно применяют с целью профилактики (избежания избыточного накопления массы жировой ткани, профилактики расстройства здоровья в дальнейшей жизни, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани, подобного ожирению в дальнейшей жизни), ее можно давать, например, сразу после рождения младенцев. Композицию согласно настоящему изобретению также можно давать в течение первой недели жизни младенца или в течение первых 2 недель жизни, или в течение первых 3 недель жизни, или в течение первого месяца жизни, или в течение первых 2 месяцев жизни, или в течение первых 3 месяцев жизни, или в течение первых 4 месяцев жизни, или в течение первых 6 месяцев жизни, или в течение первых 8 месяцев жизни, или в течение первых 10 месяцев жизни, или в течение первого года жизни, или в течение первых двух лет жизни или даже дольше. В некоторых особенно преимущественных вариантах осуществления настоящего изобретения питательную композицию дают (или вводят) младенцу в течение первых 4 или 6 месяцев после рождения указанного младенца.

В некоторых других вариантах осуществления питательную композицию согласно настоящему изобретению дают несколько дней (например, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20...) или несколько недель (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ,7, 8, 9, 10...), или несколько месяцев (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10...) после рождения. В первую очередь это может быть актуально, но не обязательно, в том случае, когда младенец родился преждевременно.

В одном варианте осуществления композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве композиции, дополнительной к материнскому молоку. В некоторых вариантах осуществления младенец или ребенок младшего возраста получает материнское молоко в течение по меньшей мере первых 2 недель, первых 1, 2, 4 или 6 месяцев. В одном варианте осуществления питательную композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста после такого периода питания материнским молоком или дают во время такого периода питания материнским молоком. В другом варианте осуществления композицию дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве единственной или основной питательной композиции в течение по меньшей мере одного периода времени, например после 1-го, 2-го или 4-го месяца жизни, в течение по меньшей мере 1, 2, 4 или 6 месяцев.

Применение при избыточном весе

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению питательной композиции, которая определена в данном документе в контексте аспекта питательной композиции для применения, для снижения риска развития избыточного веса в дальнейшей жизни у младенца или ребенка младшего возраста посредством профилактики раннего жирового рикошета.

Питательная композиция для применения для содействия нормальному росту

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к питательной композиции, содержащей по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид, для применения с целью содействия нормальному росту посредством профилактики раннего жирового рикошета.

Один вариант осуществления относится к питательной композиции согласно настоящему изобретению, содержащей один или более из фукозилированного олигосахарида, имеющего по меньшей мере одну фукозную группу, прикрепленную посредством альфа-1,3-связи, посредством альфа-1,4-связи и/или посредством альфа-1,2- или альфа-2-связи.

Один вариант осуществления относится к питательной композиции согласно настоящему изобретению, имеющей по меньшей мере одну фукозную группу, прикрепленную посредством альфа-1,3-связи, по меньшей мере одну фукозную группу, прикрепленную посредством альфа-1,4-связи, или их комбинации, для применения с целью содействия нормальному росту у младенца или ребенка младшего возраста.

Выражение «рост» относится к приросту массы, длины тела, окружности головы и/или живота у младенца или ребенка младшего возраста. В конкретном варианте осуществления оно относится к массе. Рост следует понимать как процесс изменения массы, длины тела, окружности головы и/или живота в ходе взросления младенца или ребенка младшего возраста. Следовательно, выражения «скорость роста» и «темп роста» можно использовать в качестве альтернативы термину «рост». В процессе развития младенца эти параметры не только увеличиваются. Как показывают опубликованные ВОЗ стандартные кривые роста, масса младенца может уменьшиться в первые дни жизни младенца. Таким образом, рост следует понимать как общий рост младенца за первые месяцы жизни, например, в частности, от рождения до 8 месяцев, от рождения до 10 месяцев, от рождения до 12 месяцев, или от рождения до 24 месяцев, или от рождения до 36 месяцев.

Выражения «содействие нормальному росту» и «содействие оптимальному росту» можно использовать взаимозаменяемо. Они охватывают содействие темпу роста, который приближается или приблизительно соответствует темпу роста младенца, находящегося на грудном вскармливании. Они охватывают содействие росту, который определяется педиатрами как нормальный при условии, что он не ассоциирован с проблемами со здоровьем. Эти выражения также охватывают профилактику избыточного роста или избыточного набора массы тела, который может возникать у младенцев, вскармливаемых смесью, в особенности, в первые несколько месяцев жизни. Выражение «содействие нормальному росту» также может охватывать лечение для контроля массы и/или избежание набора массы, в особенности, избыточного набора массы, и/или содействие увеличению безжировой массы, в особенности, по сравнению с увеличением общей массы или массы жировой ткани.

Один вариант осуществления этого аспекта относится к питательной композиции, содержащей по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид, который фукозилирован с помощью FUT3, для применения с целью содействия нормальному росту у младенца или ребенка младшего возраста посредством профилактики раннего жирового рикошета.

В конкретных вариантах осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения с целью содействия нормальному росту у младенца или ребенка младшего возраста, причем младенец или ребенок младшего возраста может быть таким, как описано в данном документе под заголовком Целевые группы.

В дополнительных вариантах осуществления питательная композиция для применения согласно данному аспекту может быть такой, как описано в выше в данном документе применительно к предшествующим аспектам настоящего изобретения.

Способы идентификации целевых групп

Наличие полиморфизма FUT3, который нарушает экспрессию FUT3, ведет к пониженным количествам фукозилированного олигосахарида, имеющего по меньшей мере одну фукозную группу, прикрепленную посредством 1,3-связи, и/или по меньшей мере одну фукозную группу, прикрепленную посредством 1,4-связи. На основании выявленной связи между окружностью живота и этим полиморфизмом FUT3 такие младенцы могут быть идентифицированы как имеющие риск раннего жирового рикошета и/или избыточного накопления массы жировой ткани.

Соответственно, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу идентификации того, имеет ли младенец или ребенок младшего возраста риск избыточного накопления массы жировой ткани и/или одного или более расстройств здоровья, таких как расстройство здоровья, связанное с избыточным накоплением жира, либо в младенчестве/в младшем возрасте, либо в дальнейшей жизни; причем указанный способ предусматривает определение наличия следующего однонуклеотидного полиморфизма в гене FUT3 у матери младенца:

a) rs3894326 (номер записи в базе данных SNP, MCBI),

при этом наличие указанного полиморфизма ассоциировано с повышенным риском раннего жирового рикошета, избыточного накопления массы жировой ткани и одного или более расстройств здоровья, таких как расстройство здоровья, связанное с избыточным накоплением жира, в младенчестве и/или в дальнейшей жизни младенца.

Номер полиморфизма относится к номеру записи в базе данных однонуклеотидных полиморфизмов при NCBI и доступен через Интернет.

Способ лечения

У матерей, у которых проявлялся разрушенный ген FUT3, будет вырабатываться меньше фукозилированного олигосахарида с по меньшей мере одной фукозой, прикрепленной посредством альфа-1,3- и/или альфа-1,4-связей. С целью компенсации этой недостаточности будет предпочтительно идентифицировать матерей, у которых присутствует эта недостаточность, и дополнить рацион их потомков по меньшей мере одним таким фукозилированным олигосахаридом.

Таким образом, дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу профилактики раннего жирового рикошета, избыточного накопления жира и/или расстройства здоровья, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани в дальнейшей жизни, у младенца или ребенка младшего возраста, предусматривающему стадии:

i. Определения того, имеет ли мать функциональный фермент FUT3 или нет,

и

ii. Введения указанному младенцу или ребенку младшего возраста питательной композиции, которая определена выше в контексте питательной композиции согласно настоящему изобретению, например, питательной композиции, содержащий по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид, причем указанный фукозилированный олигосахарид имеет по меньшей мере одну фукозную группу, прикрепленную посредством альфа-1,3-связи, по меньшей мере одну фукозную группу, прикрепленную посредством альфа-1,4-связи, или их комбинации, тем самым осуществляя профилактику раннего жирового рикошета.

Фермент FUT3 является функциональным, если он обеспечивает в результате альфа-1,3- и/или альфа-1,4-фукозилирование его субстратов. Способы определения того, имеет ли мать функциональный фермент FUT3 или нет, известны из уровня техники. Например, ген может быть выявлен посредством ПЦР, или функциональный белок может быть подвергнут анализу с помощью иммунологических методов, таких как вестерн-блоттинг.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится ко способу профилактики раннего жирового рикошета, избыточного накопления жира и/или расстройства здоровья, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани в дальнейшей жизни, у младенца или ребенка младшего возраста, предусматривающему стадии

i. Определения того, имеет ли мать следующий однонуклеотидный полиморфизм в гене FUT3:

a) rs3894326

и

ii. Введения указанному младенцу или ребенку младшего возраста питательной композиции, которая определена выше в контексте питательной композиции согласно настоящему изобретению, например, питательной композиции, содержащей по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид, причем указанный фукозилированный олигосахарид имеет по меньшей мере одну фукозную группу, прикрепленную посредством альфа-1,3-связи, по меньшей мере одну фукозную группу, прикрепленную посредством альфа-1,4-связи, или их комбинации, тем самым осуществляя профилактику раннего жирового рикошета.

Для применения в производстве

Аспект настоящего изобретения, относящийся к питательной композиции для применения согласно настоящему изобретению, в качестве альтернативы, может быть описан как применение фукозилированного олигосахарида для производства питательной композиции для введения младенцу или ребенку младшего возраста для снижения и/или избежания избыточного накопления массы жировой ткани в дальнейшей жизни; и/или для профилактики расстройства здоровья в дальнейшей жизни, такого как расстройство здоровья, связанное с накоплением жира, посредством профилактики раннего жирового рикошета и/или посредством регуляции времени возникновения жирового рикошета.

Дополнительный вариант осуществления относится к применению фукозилированного олигосахарида, который фукозилирован с помощью FUT3, для производства питательной композиции для введения младенцу или ребенку младшего возраста для снижения и/или избежания избыточного накопления массы жировой ткани в дальнейшей жизни; и/или для профилактики расстройства здоровья в дальнейшей жизни, такого как расстройство здоровья в дальнейшей жизни, связанное с накоплением жира, посредством профилактики раннего жирового рикошета.

Дополнительный вариант осуществления относится к применению фукозилированного олигосахарида, который фукозилирован с помощью FUT3, для производства питательной композиции для снижения и/или профилактики избыточного накопления массы жировой ткани у младенца или ребенка младшего возраста; и/или для профилактики расстройства здоровья в дальнейшей жизни, связанного с накоплением жира у младенца или ребенка младшего возраста, посредством профилактики раннего жирового рикошета.

Дополнительные варианты осуществления относятся к указанному применению фукозилированного олигосахарида, причем питательная композиция определена, как описано выше в данном документе применительно к питательной композиции для применения согласно настоящему изобретению.

Следует отметить, что варианты осуществления и элементы, описанные в контексте одного из аспектов настоящего изобретения, также применимы к другим аспектам изобретения.

Все патентные и непатентные ссылки, цитируемые в настоящей заявке, настоящим полностью включены путем ссылки.

Настоящее изобретение будет дополнительно подробно описано в представленных ниже примерах, не имеющих ограничительного характера.

Примеры

Пример 1

Ниже в таблице 2 приведен пример состава питательной композиции (например, детской смеси) в соответствии с настоящим изобретением. Эта композиция приведена исключительно в качестве иллюстрации.

Таблица 2. Пример состава питательной композиции (например, детской смеси) в соответствии с настоящим изобретением

Пример 2. Связь SNP с ростом

Олигосахаридный профиль у грудного молока зависит от генетических вариаций, например, ферментов, вовлеченных в гликозилирование. Авторы настоящего изобретения изучили, оказывает ли вариация в олигосахариде влияние на здоровье ребенка. Осуществляли исследование связи между SNP FUT3 и результатами, касающимися здоровья ребенка. Осуществляли анализ SNP в материнских образцах от когорты популяции и логистический регрессионный анализ использовали для определения связей между SNP FUT3 и результатами, касающимися здоровья ребенка. Была раскрыта значимая связь между оценками роста LMS и SNP FUT3. Метод LMS для оценки роста известен из уровня техники (см. Eur J Clin Nutr. 1990 Jan;44(1):45-60, The LMS method for constructing normalized growth standards, Cole TJ). Несмотря на то, что LMS, как правило, рассматривают как метод поперечных срезов, его можно применять к данным длительного наблюдения.

Связь между оценками роста методом LMS и SNP FUT3 исследовали в отношении роста окружности живота в течение периодов времени, и результаты показаны в таблице 3 ниже.

В случае когда считали, что SNP значимо связан с результатами, регрессионные модели дополнительно корректировали (см. таблицу 3) с учетом количества родов в анамнезе, способа доставки и грудного вскармливания.

Существует связь между оценками роста окружности живота методом LMS с 6 до 12 месяцев и SNP FUT3 rs3894326 (p=0,043). Эта связь остается значимой при коррекции с учетом грудного вскармливания, количества родов в анамнезе и способа доставки; причем длительность грудного вскармливания (0, <= 3m, >3m) также показывает значимую связь с измеренным методом LMS ростом AC.

Рост окружности живота с 2 до 3 лет также значимо связан с SNP FUT3 rs3894326 (p=0,018), и эта связь остается значимой при коррекции с учетом длительности грудного вскармливания, количества родов в анамнезе и способа доставки. Результаты показывают, что наличие формы SNP FUT3 rs3894326, разрушающей ген FUT3 (несущий мутацию), связано с уменьшенной окружностью живота в 6 месяцев и повышенной окружностью живота в возрасте от 2 до 3 лет по сравнению с формой SNP, не оказывающей воздействие на ген FUT3 (дикий тип). Это означает, что отсутствие функционального фермента FUT3 и, как результат, отсутствие выработки альфа-1,3- и -1,4-фукозилированных ОГМ связано с большей окружностью живота, мерой жировых отложений, в 2-3 года. Ранний высокий жировой рикошет в 2-3 года в случае группы младенцев, которых кормили грудным молоком с уменьшенным количеством альфа-1,3- и -1,4-фукозилированных ОГМ (нефункциональный фермент FUT3), предрасполагает к будущим расстройствам, связанным с накоплением жира; таким образом, можно сделать вывод, что альфа-1,3- и -1,4-фукозилированные ОГМ являются необходимыми для оптимального роста младенцев, и что их присутствие приводит к профилактике раннего жирового рикошета.

На фиг. 1 показана условная z-оценка окружности живота в возрасте 6-12 месяцев у младенцев, матери которых несут полностью функциональную форму FUT3 (SNP rs3894326: AA, дикий тип), и младенцев, несущих измененную форму FUT3 (SNP rs3894326: TA, несущие мутацию). На фиг. 2 показаны условные z-оценки окружности живота для тех же групп младенцев в возрасте 2-3 лет. Понятно, что в случае младенцев, рожденных матерями с FUT3, не являющейся полностью функциональной, и, следовательно, уменьшенным количеством 1,3- и альфа-1,4-фукозилированных ОГМ в молоке, может нарушаться нормальный рост младенца.

В качестве условной z-оценки для результатов роста или размера, например размера жировых отложений на животе, определяется этот размер, подставленный в уравнение регрессионной зависимости от общего размера тела, как описано (Keijzer-Veen et al., 2005).

В таблице 3 показаны данные как для нескорректированной, так и для скорректированной модели.

Сокращения и комментарии:

Оценка роста методом LMS представляет собой меру окружности живота (AC), как определено выше.

SNP означает однонуклеотидный полиморфизм, в данном случае он представляет собой rs3894326.

N представляет собой количество участников в исследовании.

Бета представляет собой значение бета-коэффициента в модели регрессии, используемой в анализе. Отрицательное значение бета для AC в 6-12 месяцев показывает, что группа младенцев, матери которых несут мутацию типа SNP, связана с более низким AC по сравнению с теми младенцами, матери которых несут SNP дикого типа, в то время как положительное значение бета для AC в 2-3 года показывает, что группа младенцев, матери которых несут мутацию типа SNP, связана с более высоким AC по сравнению с теми младенцами, матери которых несут SNP дикого типа, как изображено на фиг. 1 и 2.

AC = окружность живота; м = месяцы; лет = годы. Скорректированное = см. описание из Примера выше.

Таблица 3