Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ, СЦЕПЛЕННОЙ С ЛОМКОЙ ХРОМОСОМОЙ X (FXS), У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В ВОЗРАСТЕ ОТ 3 ДО 19 ЛЕТ ПО ДАННЫМ СПЕКТРАЛЬНОГО АНАЛИЗА ЭЭГ

Изобретение относится к медицине, а именно к диагностическим методам в психиатрии, и может быть использовано для диагностики детей и подростков с психической патологией на наличие у них синдромом умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (FXS).

Известен способ диагностики, состоящий в проведении компьютерного электроэнцефалографического исследования с использованием отведений «10-20» и ушных ипсилатеральных электродов в качестве референтных, с последующим спектральным и когерентным анализом [RU 2676657, С1, А61В 5/0476, 09.01.2019], согласно которому определяют показатели спектральной мощности в диапазоне частот 4-8 Гц и в диапазоне частот 0,5-30 Гц в отведении F3, показатель спектральной мощности в диапазоне 20-21,5 Гц в отведении F4; коэффициенты внутриполушарной когерентности в частотном диапазоне 12-13 Гц между отведениями Т3-O1, в частотном диапазоне 29-30,5 Гц между отведениями F3-C3 и в частотном диапазоне 5-6 Гц между отведениями Т4-С4, далее вычисляют показатель Υ по формуле Υ = -0,82 - А - 0,13 В - 0,39 С - 0,14 D - 0,73 Ε, где А = Ln(S/(100 - S)), где S - отношение мощности в диапазоне 4-8 Гц к суммарной мощности в диапазоне 0,5-30 Гц, в процентах, на отведении F3; В = Ln(K/(1 - K)), где K - квадрат модуля когерентности (КМК) между парой электродов Т3-O1 в частотном диапазоне 12-13 Гц; С = Ln(K/(1 - K)), где K - KMK между парой электродов F3-C3 в частотном диапазоне 29-30,5 Гц; D = Ln(K/(1- K)), где K отведении F4, и при значении показателя Υ меньше нуля у испытуемого диагностируют диагностируемое заболевание.

Недостатком этого технического решения является относительно узкая область применения, ограниченная возможностью диагностирования только шизофрении.

Известен также способ диагностики риска возникновения расстройств аутистического спектра у детей [RU 2655073, С2, А61В 5/00, 23.05.2018], согласно которому вывод о принадлежности обследуемого к какой-либо группе риска по возникновению РАС делается на основании анализа и оценки биометрических показателей обследуемого за период мониторинга, включающего в себя не менее одного цикла дневной активности в привычных условиях и под воздействием типичных нагрузок, на соответствие биометрическим показателям психофизиологических состояний, специфичным для РАС, и состоит в том, что осуществляют непрерывный съем и запись биометрической информации обследуемого в течение заданного периода времени (далее - период мониторинга), записанные данные мониторинга разбивают на равные интервалы по 5 минут, для каждого интервала рассчитывают по данным биометрической информации индикаторы, для которых зафиксирована и обобщена статистическая связь психофизиологических состояний, характеризуемых данными параметрами, с состояниями, специфическими для аутизма, не характерная для других состояний здоровья человека, на основании установленного соответствия между параметрами биометрической информации и психофизиологическим состоянием, каждому интервалу ставят в соответствие психофизиологическое состояние, на основании установленной степени характерности психофизиологического состояния для состояний, специфичных для аутизма, ставят в соответствие каждому психофизиологическому состоянию степень характерности и присваивают числовой коэффициент, зависящий от степени характерности, по обработанным данным рассчитывают коэффициент риска (Кр) как средневзвешенный по всем интервалам показатель числовых коэффициентов, на основе полученного числового значения коэффициента риска (Кр) делают вывод о принадлежности обследуемого к какой-либо группе риска по возникновению расстройств аутистического спектра (РАС).

Недостатком способа является относительно низкая точность диагностики, что обусловлено субъективным характером диагностики.

Наиболее близким по технической сущности к предложенному является способ диагностики расстройств аутистического спектра у детей [RU 2687580, C1, А61В 5/16, 05.05.2019], включающий определение нейрофизиологического маркера РАС, в качестве которого определяют усредненный уровень постоянных потенциалов (УПП) головного мозга, для чего выполняют регистрацию УПП в монополярном отведении от пяти областей - лобной (Fz), центральной (Cz), затылочной (Oz), правой (Td) и левой (Ts) височных, определяют средний уровень УПП мозга путем деления суммы УПП от пяти отведений на их количество, за нормативный показатель усредненного УПП головного мозга принимают 10,68÷11,5 mV, причем, наличие РАС у ребенка определяют при наличии двух или более перечисленных ниже показателей изменений, а именно, повышение интенсивности энергообмена в лобном отделе, определяемое по отклонению показателя УПП на одно или более стандартных отклонений, где стандартное отклонение равно квадратному корню из среднего арифметического всех квадратов разностей между данными величинами и их средним арифметическим, отклонение УПП в правом височном отведении на одно или более стандартных отклонений, отклонение показателей интенсивности энергообмена в центральном отделе, определяемое по отклонению показателя УПП на одно или более стандартных отклонений, отклонение усредненного показателя УПП на одно или более стандартных отклонений, нарушение межполушарных отношений с преобладанием левого полушария, определяемое по отклонению показателя УПП на одно или более стандартных отклонений.

Недостатком наиболее близкого технического решения является относительно низкая точность диагностики, поскольку существенное искажение, например, одного из потенциалов может существенно недостоверно исказить значение усредненного уровня, а также относительно узкая область применения, не позволяющая использовать его для диагностики детей и подростков с психической патологией на наличие у них синдромом умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (FXS).

Решаемой технической задачей является расширение арсенала технических средств, которые могут быть использованы для диагностики детей и подростков с психической патологией на наличие у них синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (FXS) с одновременным повышением точности диагностики.

Требуемый технический результат заключатся в повышении точности диагностики детей и подростков с психической патологией с одновременным расширением арсенала технических средств, которые могут быть использованы для диагностики детей и подростков с психической патологией на наличие у них синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (FXS).

Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что, у пациента (возраст 3-19 лет) регистрируют электроэнцефалограмму с использованием международной схемы расположения электродов 10-20% с объединенным ушным электродом, определяют значения нормализованной относительной спектральной мощности в альфа- стандартной полосе (8-13 Гц) в отведении Т5 и натурального логарифма спектральной мощности в альфа- стандартной полосе (8-13 Гц) в отведении Ο1, нормализованную когерентность в альфа-стандартной полосе (8-13 Гц) между отведениями Cz и С3, нормализованную когерентность в тета-стандартной полосе (4-8 Гц) между отведениями O2 и Ο1, натуральный логарифм отношения спектральной мощности в альфа-стандартной полосе (8-13 Гц) к спектральной мощности в стандартной бета-2 полосе (20-30 Гц) в отведении Pz, затем рассчитывают показатель Υ = -2,9 * (LRP (Т5) 8-13) - 1,0 * (LnP (Ο1) 8-13) - 2,0 * (LCoh (Cz-C3) 8-13) + 3,0 * (LCoh (O2-O1) 4-8) - 2,1 * (Ln (Ρ (8-13) / Ρ (20-30)) _ Pz) + 6,9 и при значении показателя Υ больше или равного 0 пациента относят к группе пациентов с синдромом умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X(FXS), при Υ<0 - к группе типичного развития.

Предложенный способ диагностики детей и подростков с психической патологией на наличие у них синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (FXS), и его сравнительная эффективность реализуются следующим образом.

Для проведения исследования была выбрана группа детей и подростков с синдромом умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (FXS) человек в возрасте от 3-х до 19 лет. Клинический диагноз был поставлен на основании генетического исследования, подтвердившего наличие увеличенного количества CGG повторов (более 200) в промоторе гена FMR1 у всех испытуемых.

Дети и подростки типичного развития (НТ) были набраны из детских садов и массовых школ. У них не было истории неврологических или психических заболеваний. Они все обучались в массовых школах или посещали детские сады. ЭЭГ нормотипичных детей были случайным образом выбраны из 700 ЭЭГ-исследований нормативной базы данных ЭЭГ. ЭЭГ-исследования.

Всем испытуемым производили запись ЭЭГ в состоянии покоя (с закрытыми глазами) от 16 электродов, расположенных по системе 10-20% в следующих зонах коры головного мозга: F3, F4, F7, F8, С3, Cz, С4, Р3, Pz, Р4, Ο1, O2, Т3, Т4, Т5, Т6 с объединенным ушным электродом (Α1+А2) с помощью Комплекса аппаратно-программного для топографического картирования электрической активности мозга Нейро-КМ EEG производства Научно-медицинской фирмы «Статокин», г. Москва.

Преобразование Фурье было проведено на отрезках ЭЭГ не менее 20 с. с целью определения спектральной мощности и других спектральных характеристик для стандартных полос частот (дельта 1-4 Гц, тета 4-7 Гц, альфа 8-13 Гц, бета-1 13-20 Гц и бета-2 (20-30 Гц) и узких частотных полос 1, 1,5 и 2 Гц - полосы частот.

Значения сравнивались с нормативной базой данных 700 записей ЭЭГ нормотипичных детей, разделенных в возрастные группы по 1 году.

Спектральный и когерентный анализ ЭЭГ проводили при помощи Программного комплекса для анализа и топографического картирования электрической активности мозга с нейрометрическим банком ЭЭГ-данных «Brainsys» (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2019666977), далее «программа «Brainsys». Всем испытуемым для каждого из стандартных отведений системы 10-20% с шагом 1, 1,5 и 2 Гц и для стандартных частотных диапазонов (дельта, тета, альфа, бета1 и бета2) рассчитали следующие параметры ЭЭГ, имеющие приблизительно нормальное распределение [1]:

- натуральный логарифм от мощности Ln(P), где Ρ - спектральная мощность в определенной частотной полосе;

- нормализованная когерентность LCoh в заданной полосе между заданными отведениями (по формуле LCoh = Ln(C² /(1 - С²)), где С² - квадрат модуля когерентности между отведениями в указанной полосе),

- нормализованная (приведенная к нормальному распределению) относительная мощность LRP, вычисляемая по формуле: LRP = Ln(P(%)/(100 - Р(%),

- и другие.

В таблице 1 представлены в качестве примера данные различий значений спектральной мощности в стандартных диапазонах частот с помощью критерия Mann-Whitney пациентов с FXS и нормотипичных (НТ.) испытуемых.

Значимые различия между выборками были обнаружены во всех полосах частот для многих спектральных характеристик. В частности, в дельта, тета, и бета-2 диапазонах во всех областях коры головного мозга (за исключением затылочных) значения спектральной мощности были выше у пациентов с синдромом FX, а в альфа полосе частот во всех отведениях ниже, чем у нормотипичных детей и подростков. В бета-1 полосе частот в височных и лобно-центральных отведениях они были выше у испытуемых с FXS и ниже - в затылочных, чем у норомотипичных детей.

Выраженные различия спектральных характеристик ЭЭГ этих двух выборок испытуемых дали основания для использования дискриминантного анализа для получения дискриминантной функции их различения с высокой чувствительностью и специфичностью.

Результаты дискриминантного анализа ЭЭГ при разделении в два класса: «норма» и «FXS», выполненного с использованием пакета дискриминантного анализа программы «Brainsys», позволили получить уравнение регрессии линейной дискриминантной функции с пятью предикторами и описать параметры ЭЭГ, которые вносят наибольший вклад в различие классов.

Согласно рекомендациям [3], исходные данные были разделены на три набора: обучающий (50%), подтверждающий (25%) и тестирующий (25%), причем, тестирующий набор использовался для оценки обобщающей способности (т.е. способности к различению новых независимых выборок) только в самом конце анализа.

В результате дискриминантного анализа методом пошагового включения предикторов была найдена линейная дискриминантная функция (ЛДФ) с чувствительностью 93% и специфичностью 89% для пяти предикторов со следующими коэффициентами:

Υ = -2,9 * (LRP (Т5) 8-13) - 1,0 * (LnP (O1) 8-13) - 2,0 * (LCoh (Cz-C3) 8-13) + 3,0* (LCoh (O2-O1)4-8) - 2,1 * (Ln (Ρ (8-13) / Ρ (20-30)) _ Pz) + 6,9,

(LRP (T5) 8-13) - нормализованная относительная мощность в альфа-стандартной полосе (8-13 Гц) в отведении Т5;

(Ln (Ρ) (Ο1) 8-13) - натуральный логарифм спектральной мощности в альфа-стандартной полосе (8-13 Гц) в отведении Ο1;

(LCoh (Cz-C3)8-13) - нормализованная когерентность в альфа-стандартной полосе (8-13 Гц) между отведениями Cz и С3;

(LCoh (O2-O1)4-8) - нормализованная когерентность в тета-стандартной полосе (4-8 Гц) между отведениями O2 и Ο1;

(Ln (Р(8-13)/Р(20-30))_O1) - натуральный логарифм отношения спектральной мощности в альфа-стандартной полосе (8-13 Гц) к спектральной мощности в стандартной бета-2 полосе (20-30 Гц) в отведении Pz.

Квадрат расстояния Махаланобиса между центрами обучающих выборок составил 13,2, что дает оценку теоретическая ошибка классификации около 4% [2].

Если Y>=0, то пациент относят к FXS, если Υ<0, то к НТ.

Прогностическая валидность разделения FXS и НТ представлена в таблице 2.

Способ диагностики у детей и подростков синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (FXS) реализуется следующим образом:

У пациента регистрируют электроэнцефалограмму с использованием международной схемы расположения электродов 10-20% с объединенным ушным электродом.

Определяют:

нормализованную относительную мощность в альфа-стандартной полосе (8-13 Гц) в отведении Т5;

натуральный логарифм спектральной мощности в альфа-стандартной полосе (8-13 Гц) в отведении Ο1;

нормализованную когерентность в альфа-стандартной полосе (8-13 Гц) между отведениями Cz и С3;

нормализованную когерентность в тета-стандартной полосе (4-8 Гц) между отведениями O2 и Ο1;

натуральный логарифм отношения спектральной мощности в альфа-стандартной полосе (8-13 Гц) к спектральной мощности в стандартной бета-2 полосе (20 -30 Гц) в отведении Pz.

Это позволяет рассчитать показатель:

Υ = -2,9 * (LRP (Т5) 8-13) - 1,0 * (LnP (O1)8-13) - 2,0 * (LCoh (Cz-C3) 8-13) + 3,0 * (LCoh (O2-O1) 4-8) - 2,1 * (Ln (P (8-13) / Ρ (20-30)) _ Pz) + 6,9.

При значении показателя Y>=0 пациента относят к группе FXS, а при значении показателя Υ<0, испытуемого относят к группе нормотипичного развития.

Таким образом, в предложенном способе достигается требуемый: технический результат, заключающийся в повышении точности и: достоверности диагностики синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X при использовании средств объективного контроля (ЭЭГ) с одновременном расширением арсенала технических средств, которые могут быть использованы для диагностики этого расстройства.

Достижение технического результата подтверждается приведенными клиническими примерами

Пример 1. Испытуемый В-в, м, 13 лет

Исходные данные для диагностики приведены в таблице:

Полученные данные подставляем в формулу дискриминантной функции:

Υ = 6.9 - 2,90 * (-2,11) - (3,40) - 2,00 * (0,58) + 3,00 * (-0,15) - 2,10 * (1,81) = 4,19 > 0

Вывод. У испытуемого В-ва диагностируется синдромом умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (FXS).

Пример 2. Испытуемая С-в, м, 17 лет

Исходные данные для диагностики приведены в таблице:

Полученные данные подставляем в формулу дискриминантной функции:

Υ = 6.9 - 2,90 * (-2,05) - (4,24) - 2,00 * (1,64) + 3,00 * (0,60) - 2,10 * (2,74) = 1,41 > 0

Вывод. У испытуемого С-ва диагностируется синдромом умственно] отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (FXS).

Пример 3. Испытуемая К-а, ж, 7 лет

Исходные данные для диагностики приведены в таблице:

Полученные данные подставляем в формулу дискриминантной функции:

Υ = 6.9 - 2,90 * (-1,43) - (4,23) - 2,00 * (1,87) + 3,00 * (0,13) - 2,10 * (2,75) = -2,30 < 0

Вывод. У испытуемой К-ой не диагностируется синдромом умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (FXS).

Литература

1. HANDBOOK OF ELECTROENCEPHALOGRAPHY AND CLINICAL NEUROPHYSIOLOGY. Methods of Analysis of Brain Electrical and Magnetic Signals. Edited by A.S. Gevins, A.Remond. ELSEVIER SCINCE PUBLISHERS B.V. (BIOMEDICAL DIVISION) 1987.

2. Введение в многомерный статистический анализ. Т. Андерсон. Государственное издательство физико-математической литературы, М., 1963 г. (англ. Anderson, T.W. (1958).

3. Trevor Hastie, Robert Tibshirani, Jerome Friedman. The Elements of Statistical Learning. Data Mining, Inference, and Prediction. Second Edition. Springer. 2009.