×
26.07.2020
220.018.384d

СПОСОБ ПРЕПАРАТИВНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО САЛЬБУТАМОЛА ОСНОВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ СВЕРХКРИТИЧЕСКОЙ ФЛЮИДНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Раскрыт способ препаративного хроматографического разделения рацемического сальбутамола основания с применением хиральной сверхкритической флюидной хроматографии, отличающийся тем, что для осуществления процесса хроматографического разделения рацемического сальбутамола основания используется высокопроизводительная препаративная сверхкритическая флюидная хроматографическая система Prep 200 Q SFS, производства компании Waters Corp, США, с препаративной хиральной хроматографической колонкой CHIRALPAK IG с сорбентом, модифицированным хиральным селектором на основе иммобилизованной трис-(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозы; в качестве подвижной фазы используется смесь сверхкритического СO, метанола с массовой долей в подвижной фазе 18% и триэтиламина в количестве 0,5 об.% по отношению к метанолу в качестве динамического модификатора; при этом разделение проводится при массовом расходе СО 140-200 г/мин, объеме вводимой пробы 0,85 мл раствора рацемического сальбутамола основания в метаноле с концентрацией 86,8 г/л, температуре 23°С и длине волны детектирования 225 нм. Изобретение позволяет получать R-сальбутамол основание в препаративном масштабе с высокой энантиомерной чистотой, которая составляет не менее 90%. 8 ил., 8 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам разделения рацемических смесей физиологически активных соединений, конкретно к способу препаративного хроматографического разделения рацемического сальбутамола основания с применением хиральной сверхкритической флюидной хроматографии с получением R-энантиомера сальбутамола основания, который используется в качестве полупродукта для получения фармацевтических солей R-сальбутамола перспективных для создания на их основе современных высокоэффективных и безопасных противоастматических препаратов.

Эффективным лекарственным препаратом для терапии бронхиальной астмы является агонист β2-адренорецепторов (β2-адреномиметик) сальбутамол, который впервые был синтезирован в 1968 году британской фармацевтической компанией «Glaxo» [Brittain R. Т, Farmer J.В, Jack D, Martin L.E, Simpson W.T. Alpha-[(t-Butylamino)methyl]-4-hydroxy-m-xylene-alpha 1, alpha 3-diol (AH3365): a selective beta-adrenergic stimulant. Nature. 1968. Vol. 219, P. 862-863].

К основным достоинствам лекарственного препарата «Сальбутамол», обусловливающим его эффективное терапевтическое применение следует отнести, небольшое количество побочных эффектов, оптимальную продолжительность действия, низкую токсичность, высокую селективность и эффективность [Cullum V.A, Farmer J.В, Jack D, Levy G.P. Salbutamol: a new, selective beta-adrenoceptive receptor stimulant. Br. J. Pharmacol. 1969. Vol. 35, P. 141-151].

Несмотря на преимущества препарата «Сальбутамол», значительным недостатком является то, что он представляет собой рацемическую смесь R-и S-энантиомеров, причем β2-адренергетической активностью обладает только R-энантиомер [Dhand R, Goode М, Reid R. Preferential pulmonary retention of (S) - albuterol after inhalation of racemic albuterol. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999. Vol. 160, P. 1136-1141].

В результате проведенных клинических исследований установлено, что R-энантиомер сальбутамола обладает в 4 раза более высокой физиологической активностью, чем рацемический сальбутамол. Кроме того, терапия энантиомерно чистым препаратом снижает количество побочных эффектов, которое обусловлено уменьшением дозировки и общетоксической нагрузки на организм [Dhand R, Goode М, Reid R. Preferential pulmonary retention of (S) - albuterol after inhalation of racemic albuterol. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999. Vol. 160, P. 1136-1141; Handley D. The asthma-like pharmacology and toxicology of (S) - isomers of beta agonists. J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 104, P. 69-76].

Наиболее близкими заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату являются представленные ниже способы разделения рацемического сальбутамола.

В патентах US 7247750 и US 7049469, описаны способы стереоселективного химического синтеза R-энантиомера сальбутамола. Данные способы (прототипы) заключаются в асимметрическом гидрировании прохирального левосальбутамола в присутствии катализатора-родия и хирального бидентантного фосфинового лиганда или (2R, 4R)-4-(дициклогексилфосфино)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидина.

Недостатками предложенных способов (прототипов) являются в первую очередь высокая опасность проведения процесса, обусловленная применением взрывоопасного водорода и проведение процесса под высоким давлением. Кроме того, данные способы получения R-изомера сальбутамола являются достаточно сложными в аппаратурно-техническом исполнении и требуют применения дорогостоящих реагентов и редкоземельных металлов.

В патентах (прототипах) US 8063251; US 0054215; US 6365756; US 6995286; US 8063251 приведены способы, основанные на разделении рацемического сальбутамола либо его предшественника 4-бензилальбутерола или метил-5-[2-[(1,1-диметилэтил)амино]-1-гидроксиэтил]-2-(фенилметокси)-бензоата через диастереомерные соли L-винной кислоты или (+) 4-нитротартра-ниловой кислоты.

Процесс получения R-сальбутамола основания данными способами состоит из растворения рацемического сальбутамола, 4-бензилалбутерола или метил-5-[2-[(1,1-диметилэтил)амино]-1-гидроксиэтил]-2-(фенилметокси)-бензоата в растворителе с последующим введением избытка L-винной кислоты или (+) 4-нитротартраниловой кислоты; охлаждения раствора до кристаллизации виннокислой соли одного из энантиомеров; фильтрование от раствора; выделение R-сальбутамола основания из соли действием основания. В случае использования в качестве исходных веществ 4-бензилальбутерола или метил-5-[2-[(1,1-диметилэтил)амино]-1-гидроксиэтил]-2-(фенилметокси)-бензоата, требуется дополнительное проведение восстановительного дебензилирования, которое приводит к R-сальбутамолу основанию. Полученный таким образом R-сальбутамол основание в дальнейшем переводится в требуемую фармацевтическую соль.

Недостатками получения R-сальбутамола основания методом селективной кристаллизации являются высокая продолжительность процесса; многостадийность; низкий выход целевого продукта, обусловленный большими потерями, так как получение R-сальбутамола основания с приемлемой энантиомерной чистотой требует многократного повторения процесса селективной кристаллизации.

Наиболее близкие технические решения, выбранные в качестве прототипов, изложены в патенте RU 2667002 и статье [М. Garzotti, М. Hamdan. J. Chromatogr. В. 2002. Vol. 770. P. 53].

Разделение рацемического сальбутамола как в виде основания, так и в виде его соли-сульфата проводилось с помощью сверхкритической флюидной хроматографии на хиральных аналитических хроматографических колонках с полисахаридными хиральными селекторами на основе целлюлозы, такими как трис[3,5-диметилфенилкарбамат]целлюлозы, трис[4-метилбензо-ат]целлюлозы, трис[3,5-диметилфенилкарбамат]амилозы и гликопептидным хиральным селектором эремомицином. В качестве подвижной фазы использовалась смесь сверхкритического СО2, метанола и динамического модификатора в концентрации 10÷200 мМ по отношению к спирту. В качестве динамического модификатора использовалась смесь изопропиламина или его смеси с трифторуксусной кислотой в мольном соотношении 1:1÷3:1 или ацетатом аммония в мольном соотношении 1:1÷5:1. Необходимо отметить, что изопропиламин и трифторуксусная кислота являются довольно дорогостоящими компонентами. Разделение проводилось в интервале температуре 18÷25°С.

Несмотря на то, что приведенные в данных прототипах аналитические способы разделения характеризуются высокой эффективностью и экспрессностью, они не позволяют проводить хроматографическое разделение рацемического сальбутамола в препаративном масштабе. Таким образом, целевой R-сальбутамол не может быть препаративно выделен в каких-либо количествах.

Настоящее изобретение направлено на разработку препаративного способа хирального хроматографического разделения рацемического сальбутамола основания, повышение универсальности, производительности и экономичности процесса хроматографического разделения рацемического сальбутамола основания путем снижения его продолжительности и трудоемкости за счет использования высокопроизводительной препаративной сверхкритической флюидной хроматографической системы, а также полным исключением дорогостоящих компонентов из процесса.

Указанная цель достигается тем, что предложен способ препаративного хирального хроматографического разделения рацемического сальбутамола основания методом хиральной препаративной сверхкритической флюидной хроматографии. Разделение проводится при массовом расходе СО2 от 140 г/мин до 200 г/мин; массовой доле сорастворителя (метанола) в подвижной фазе 18%. Объем вводимой пробы раствора рацемического сальбутамола основания в метаноле (концентрация раствора 86.8 г/л) составляет от 0.85 до 1.0 мл за одиночный цикл. Температура разделения 23°С. Длина волны детектирования 225 нм. Остальные условия хроматографического разделения указаны в примерах.

Заявляемый способ отличается от прототипов тем, что для осуществления процесса хроматографического разделения рацемического сальбутамола основания используется высокопроизводительная препаративная сверхкритическая флюидная хроматографическая система с препаративной хиральной хроматографической колонкой с сорбентом, модифицированным хиральным селектором на основе иммобилизованной трис-(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозы (IG); в качестве подвижной фазы используется смесь сверхкритического СО2, метанола и триэтиламина (0.5% объемных по отношению к метанолу) в качестве динамического модификатора. Заявляемый способ позволяет получать R-сальбутамол основание в препаративном масштабе с высокой селективностью разделения, при этом оптическая чистота целевого продукта составляет не менее 90%. Способ не требует применения таких дорогостоящих компонентов как изопропиламин и трифторуксусная кислота.

Интервал массового расхода СО2 определен на основании того, что при значении массового расхода ≤140 г/мин происходит резкое увеличение времени удерживания R-сальбутамола основания, что приводит к значительному снижению производительности хроматографической системы и перерасходу СО2 и сорастворителя (метанола), а использование массового расхода СО2 более 200 г/мин невозможно вследствие конструктивных и технических особенностей препаративной сверхкритической флюидной хроматографической системы.

Диапазон объема вводимой за одиночный цикл пробы раствора рацемического сальбутамола основания в метаноле обусловлен тем что введение пробы объемом менее 0.85 мл нецелесообразно так как это приводит к снижению производительности хроматографической системы, перерасходу СО2 и сорастворителя (метанола) и как следствие уменьшению выхода целевого R-сальбутамола основания. Увеличение объема вводимой пробы за одиночный цикл более 0.9 мл резко ухудшает качество разделения по причине перегрузки препаративной хиральной хроматографической колонки, что снижает селективность разделения и снижает энантиомерную чистоту целевого R-сальбутамола основания.

Применение метанола в качестве сорастворителя в составе подвижной фазы обосновывается тем, что рацемический сальбутамол основание обладает в нем максимальной растворимостью по сравнению с другими приемлемыми для сверхкритической флюидной хроматографии растворителями, а также его минимальной стоимостью по сравнению с другими растворителями в частности спиртами.

Сущность изобретения заключается в том, что процесс хроматографического разделения рацемического сальбутамола основания проводится с помощью высокопроизводительной препаративной сверхкритической флюидной хроматографической системы с препаративной хиральной хроматографической колонкой с сорбентом, модифицированным хиральным селектором на основе иммобилизованной трис-(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозы (IG) с применением подвижной фазы, состоящей из сверхкритического СО2, метанола в качестве сорастворителя и триэтиламина в качестве динамического модификатора.

Изобретение проиллюстрировано следующими рисунками.

Рис.1. Хроматограмма, иллюстрирующая разделение рацемического сальбутамола по Примеру 1.

Рис. 2. Хроматограмма, иллюстрирующая разделение рацемического сальбутамола по Примеру 2.

Рис. 3. Хроматограмма, иллюстрирующая разделение рацемического сальбутамола по Примеру 3.

Рис. 4. Хроматограмма, иллюстрирующая разделение рацемического сальбутамола по Примеру 4.

Рис. 5. Хроматограмма, иллюстрирующая разделение рацемического сальбутамола по Примеру 5.

Рис. 6. Хроматограмма, иллюстрирующая разделение рацемического сальбутамола по Примеру 6.

Рис. 7. Хроматограмма, иллюстрирующая разделение рацемического сальбутамола по Примеру 7.

Рис. 8. Хроматограмма, иллюстрирующая разделение рацемического сальбутамола по Примеру 8.

Хроматограммы получены на препаративной сверхкритической флюидной хроматографической системе Prep 200 Q SFS, производства компании Waters Corp, США.

Далее настоящее изобретение подробно описано в примерах.

Примеры конкретного осуществления заявляемого способа на практике

Препаративное хроматографическое разделение рацемического сальбутамола основания проводили на препаративной сверхкритической флюидной хроматографической системе с ультрафиолетовым детектированием Prep 200 Q SFS, производства компании Waters Corp, США с препаративной хиральной хроматографической колонкой с сорбентом, модифицированным хиральным селектором на основе иммобилизованной трис-(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозы (IG) CHIRALPACK IG; 5 мкм, 30×250 мм. Контроль энантиомерной чистоты полученного R-сальбутамола основания осуществляли на аналитическом сверхкритическом флюидном хроматографе, модель Investigator SFC System производства компании Waters Corp, США с хиральной аналитической колонкой с сорбентом, модифицированным хиральным селектором на основе иммобилизованной трис-(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозы (IG) Chiralpak IG 150×4.6; 5 мкм. Использовали рацемический сальбутамол основание фармакопейной чистоты, ЛСР-010823/08-291208; метанол марки «ХЧ», ТУ 2636-081-29483781-2015; CO2 марки «пищевой» ГОСТ 8050-85; триэтиламин марки «ХЧ» ГОСТ 8050-85.

Пример 1

Хроматографическое разделение рацемического сальбутамола основания проводили при следующих параметрах:

- массовый расход подвижной фазы - 140 г/мин;

- объем вводимой пробы рацемического сальбутамола основания за одиночный цикл - 0.85 мл;

- содержание сорастворителя (метанола) в подвижной фазе - 18.0%;

- Давление - 120.0 бар.

Результат хроматографического разделения показан на рисунке 1.

Время удерживания S-энантиомера сальбутамола основания составило 3.4 мин, время удерживания R-энантиомера сальбутамола основания -3.8 мин.

Выход R-энантиомера сальбутамола основания составил 32.8% с энантиомерной чистотой 91.60%.

Пример 2

Хроматографическое разделение рацемического сальбутамола основания проводили аналогично примеру 1 при массовом расходе подвижной фазы 160 г/мин.

Результат хроматографического разделения показан на рисунке 2.

Время удерживания S-энантиомера сальбутамола основания составило 3.0 мин, время удерживания R-энантиомера сальбутамола основания -3.3 мин.

Выход R-энантиомера сальбутамола основания составил 33.2% с энантиомерной чистотой 91.47%.

Пример 3

Хроматографическое разделение рацемического сальбутамола основания проводили аналогично примеру 1 при массовом расходе подвижной фазы 180 г/мин.

Результат хроматографического разделения показан на рисунке 3.

Время удерживания S-энантиомера сальбутамола основания составило 2.6 мин, время удерживания R-энантиомера сальбутамола основания -2.9 мин.

Выход R-энантиомера сальбутамола основания составил 33.5% с энантиомерной чистотой 90.80%.

Пример 4

Хроматографическое разделение рацемического сальбутамола основания проводили аналогично примеру 1 при массовом расходе подвижной фазы 200 г/мин.

Результат хроматографического разделения показан на рисунке 4.

Время удерживания S-энантиомера сальбутамола основания составило 2.3 мин, время удерживания R-энантиомера сальбутамола основания -2.6 мин.

Выход R-энантиомера сальбутамола основания составил 33.7% с энантиомерной чистотой 91.26%.

Пример 5

Хроматографическое разделение рацемического сальбутамола основания проводили при следующих параметрах:

- массовый расход подвижной фазы - 200 г/мин;

- объем вводимой пробы рацемического сальбутамола основания за одиночный цикл - 0.80 мл;

- содержание сорастворителя (метанола) в подвижной фазе - 18.0%;

- Давление - 120.0 бар.

Результат хроматографического разделения показан на рисунке 5.

Время удерживания S-энантиомера сальбутамола основания составило 2.3 мин, время удерживания R-энантиомера сальбутамола основания -2.6 мин.

Выход R-энантиомера сальбутамола основания составил 31.3% с энантиомерной чистотой 91.73%.

Пример 6

Хроматографическое разделение рацемического сальбутамола основания проводили аналогично примеру 5 при объеме вводимой пробы рацемического сальбутамола основания за одиночный цикл - 0.85 мл.

Результат хроматографического разделения показан на рисунке 6.

Время удерживания S-энантиомера сальбутамола основания составило 2.3 мин, время удерживания R-энантиомера сальбутамола основания -2.6 мин.

Выход R-энантиомера сальбутамола основания составил 32.9% с энантиомерной чистотой 91.08%.

Пример 7

Хроматографическое разделение рацемического сальбутамола основания проводили аналогично примеру 5 при объеме вводимой пробы рацемического сальбутамола основания за одиночный цикл - 0.90 мл.

Результат хроматографического разделения показан на рисунке 7.

Время удерживания S-энантиомера сальбутамола основания составило 2.3 мин, время удерживания R-энантиомера сальбутамола основания -2.6 мин.

Выход R-энантиомера сальбутамола основания составил 29.8% с энантиомерной чистотой 87.76%.

Пример 8

Хроматографическое разделение рацемического сальбутамола основания проводили аналогично примеру 5 при объеме вводимой пробы рацемического сальбутамола основания за одиночный цикл - 1.0 мл.

Результат хроматографического разделения показан на рисунке 8.

Время удерживания S-энантиомера сальбутамола основания составило 2.3 мин, время удерживания R-энантиомера сальбутамола основания -2.6 мин.

Выход R-энантиомера сальбутамола основания составил 21.6% с энантиомерной чистотой 78.77%.

Таким образом, приведенными примерами показано, что заявляемый способ позволяет осуществлять эффективное препаративное разделение рацемического сальбутамола основания и выделять целевой R-энантиомер сальбутамола основания с высокой степенью энантиомерной чистоты, который в дальнейшем может быть использован для создания высокоэффективных и безопасных фармацевтических препаратов на его основе.

Способ препаративного хроматографического разделения рацемического сальбутамола основания с применением хиральной сверхкритической флюидной хроматографии, отличающийся тем, что для осуществления процесса хроматографического разделения рацемического сальбутамола основания используется высокопроизводительная препаративная сверхкритическая флюидная хроматографическая система Prep 200 Q SFS, производства компании Waters Corp, США, с препаративной хиральной хроматографической колонкой CHIRALPAK IG с сорбентом, модифицированным хиральным селектором на основе иммобилизованной трис-(3-хлор-5-метилфенилкарбамат)амилозы; в качестве подвижной фазы используется смесь сверхкритического СO, метанола с массовой долей в подвижной фазе 18% и триэтиламина в количестве 0,5 об.% по отношению к метанолу в качестве динамического модификатора; при этом разделение проводится при массовом расходе СО 140-200 г/мин, объеме вводимой пробы 0,85 мл раствора рацемического сальбутамола основания в метаноле с концентрацией 86,8 г/л, температуре 23°С и длине волны детектирования 225 нм.
СПОСОБ ПРЕПАРАТИВНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО САЛЬБУТАМОЛА ОСНОВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ СВЕРХКРИТИЧЕСКОЙ ФЛЮИДНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ
СПОСОБ ПРЕПАРАТИВНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО САЛЬБУТАМОЛА ОСНОВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ СВЕРХКРИТИЧЕСКОЙ ФЛЮИДНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ
СПОСОБ ПРЕПАРАТИВНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО САЛЬБУТАМОЛА ОСНОВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ СВЕРХКРИТИЧЕСКОЙ ФЛЮИДНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ
СПОСОБ ПРЕПАРАТИВНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО САЛЬБУТАМОЛА ОСНОВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ СВЕРХКРИТИЧЕСКОЙ ФЛЮИДНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 12 items.
20.07.2015
№216.013.632a

Способ карбоксиметилирования лигноуглеводных материалов

Изобретение относится к химической модификации лигноуглеводных материалов (ЛУМ) и предназначено для получения карбоксиметиловых эфиров лигноуглеводных материалов в виде калиевых солей. Лигноуглеводный материал в водной среде обрабатывают гидроксидом калия (КОН) при температуре 30-80°C в течение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002556933
Дата охранного документа: 20.07.2015
20.10.2015
№216.013.834d

Способ карбоксиметилирования целлюлозы в гомогенной среде под воздействием микроволнового излучения

Изобретение относится к химическому модифицированию целлюлозы и предназначено для получения натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы. Порошковую целлюлозу растворяют в расплаве соли LiClO·3HO под воздействием микроволнового излучения мощностью 560-700 Вт с получением раствора концентрации от 1,6...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002565216
Дата охранного документа: 20.10.2015
10.12.2015
№216.013.963b

Способ карбоксиметилирования целлюлозы в среде n,n-диметилацетамид - licl под воздействием микроволнового излучения

Изобретение относится к химическому модифицированию целлюлозы и предназначено для получения карбоксиметилцеллюлозы, может быть использовано в качестве реагентов для бурения нефтяных и газовых скважин, в строительной индустрии, в качестве химических реагентов при флотации, в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002570079
Дата охранного документа: 10.12.2015
10.12.2015
№216.013.985b

Способ получения лекарственного растительного сырья лапчатки белой (potentilla alba l.) в условиях гидропоники

Изобретение относится к биотехнологии. Изобретение представляет собой способ получения растений-регенерантов лапчатки белой (Potentilla alba L.) в условиях гидропоники, включающий использование черенков материнских растений, размножение и выращивание, где в качестве эксплантов используются...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002570623
Дата охранного документа: 10.12.2015
29.05.2018
№218.016.57b4

Способ получения диалкилацеталей аминоацетальдегида восстановлением диалкилацеталей азидоацетальдегида трифенилфосфином

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно к способу получения диметил-, диэтил-, дипропил- и дибутилацеталей аминоацетальдегида, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных соединений. Способ характеризуется тем, что диметил-,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002654853
Дата охранного документа: 23.05.2018
28.09.2018
№218.016.8c64

Питательная среда для культивирования bacillus subtilis вкпм в-12079

Изобретение относится к биотехнологии и микробиологии. Питательная среда для культивирования бактерий Bacillus subtilis ВКПМ В-12079 содержит пептон ферментативный, дрожжевой экстракт, натрий хлористый, 96%-ный спиртовой экстракт кофе арабика и дистиллированную воду при заданном соотношении...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002668173
Дата охранного документа: 26.09.2018
28.09.2018
№218.016.8c9f

Питательная среда для культивирования bacillus subtilis

Изобретение относится к биотехнологии и микробиологии. Питательная среда для культивирования бактерий Bacillus subtilis содержит пептон ферментативный, дрожжевой экстракт, натрий хлористый, 40%-ный спиртовой экстракт кровохлебки лекарственной (Sanguisorba officinalis L.) и дистиллированную воду...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002668178
Дата охранного документа: 26.09.2018
24.01.2019
№219.016.b31e

Способ получения растительного сырья ириса сибирского (iris sibirica l.) методами биотехнологии

Изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение представляет собой способ получения растительного сырья ириса сибирского (Iris sibirica L.) клональным микроразмножением и выращиванием в условиях гидропоники, включающий введение эксплантов в культуру in vitro, культивирование на...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002677921
Дата охранного документа: 22.01.2019
19.04.2019
№219.017.3307

Способ получения сшитого карбоксиметилированного лигноуглеводного материала

Изобретение относится к химической модификации лигноуглеводного материала и предназначено для получения карбоксиметилового эфира лигноуглеводного материала. Лигноуглеводный материал обрабатывают гидроксидом натрия (NaOH) в мольном соотношении ОН-группы ЛУМ : NaOH, равном 1:1, при температуре...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002436797
Дата охранного документа: 20.12.2011
19.04.2019
№219.017.33c6

Способ карбоксиметилирования лигноуглеводных материалов

Изобретение относится к способу получения карбоксиметиловых эфиров лигноуглеводных материалов для использования в качестве реагентов для бурения нефтяных и газовых скважин, в строительной индустрии, в качестве химических реагентов при флотации, в горноперерабатывающей промышленности....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002442794
Дата охранного документа: 20.02.2012
+ добавить свой РИД