СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, лучевой терапии, химиотерапии и хирургии, и может быть применено при лечении местно-распространенного рака желудка.

Несмотря на снижение заболеваемости, рак желудка продолжает сохранять ведущие позиции в структуре онкологической патологии населения Российской Федерации. Ежегодно регистрируется около 40000 заболевших, большинство больных имеют местно-распространенные и распространенные формы рака желудка. В мире ежегодное количество заболевших приближается к 1 000 000 человек, а умерших - к 800000 человек. Основным методом лечения рака желудка является хирургический, а гастрэктомия/субтотальная резекция с лимфодиссекцией D2 признана «золотым стандартом» хирургического лечения. Однако несмотря на очевидное повышение радикальности оперативных вмешательств, влияние расширения их объема на отдаленные результаты лечения неоднозначно. Прогноз при хирургическом лечении местно-распространенного рака желудка остается неутешительным; 5-летняя выживаемость при прорастании опухолью всей стенки желудка (Т4) и наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы (N1-3) составляет 20-35%; при сочетании этих факторов (T4N1-3) не превышает 15%.

Эффективность химиолучевой терапии при местно-распространенном операбельном раке желудка была продемонстрирована в исследованиях SWOG Intergroup 0116 (Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med. 2001; 345:725-30) в адъювантном режиме и CROSS (van Hagen P, Hulshof MCCM, van Lanschot JJB, et al. for the CROSS Group.Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012; 366:2074-84) в неоадъювантном режиме.

Недостатками исследований являются плохая переносимость послеоперационного компонента лечения и низкий уровень хирургии (для исследования Intergroup 0116) и включение в исследование пациентов только с опухолью кардио-эзофагеального перехода и пищевода (исследование CROSS). Промежуточные результаты исследования TOPGEAR по предоперационной химиолучевой терапии операбельного рака желудка (2 цикла ECF с последующей химиолучевой терапией) продемонстрировали удовлетворительную переносимость (30% гастроинтестинальной токсичности 52% гематологической токсичности grade3 и более) и низкий процент послеоперационных осложнений (22%, прооперировано 85% пациентов) (Trevor Leong, В. Mark Smithers, Karin Haustermans et al. TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer: Interim Results from an International, Intergroup Trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG. Arm Surg Oncol (2017) 24:2252-2258 DOI 10.1245/s10434-017-5830-6).

Исследования неоадъюванной терапии местно-распространенного рака желудка показывают устойчивую корреляцию между степенью выраженности патоморфоза опухоли и отдаленными результатами лечения (Cho Н., Nakamura J., Asaumi Y., Yabusaki H., Sakon M., Takasu N., Kobayashi Т., Aoki Т., Shiraishi O., Kishimoto H., Nunobe S., Yanagisawa S., Suda Т., Ueshima S., Matono S., Maruyama H., Tatsumi M., Seya Т., Tanizawa Y., Yoshikawa T. Long-term survival outcomes of advanced gastric cancer patients who achieved a pathological complete response with neoadjuvant chemotherapy: a systematic review of the literature // Ann Surg Oncol. 2015. Vol.22, N 3. P. 787-792. Авторы проанализированы данные о 22 больных с полной морфологической регрессией первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов после неоадъювантной химиотерапии. Преобладали: клиническая III/IV стадия (86%; включая 32% больных с морфологически подтвержденной IV стадией, низкая степень дифференцировки (62%), инфильтративные формы (64%). Наиболее часто использовались режимы химиотерапии на основе препаратов Тегафур, Гимерацил, Отерацил (86%). Во всех случаях была выполнена радикальная операция с лимфаденэктомией D2/D3. При медиане наблюдения 76 мес., 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость составили 85 и 75%; а в случае III/IV стадии - 83 и 72%, соответственно. Авторы заключили, что в случае полной морфологической регрессии опухоли после неоадъювантной химиотерапии больные имеют очень высокие показатели выживаемости.

Tomasello G и соавторами (Tomasello G, Petrelli F, Ghidini M, Pezzica E, Passalacqua R, Steccanella F, Turati L, Sgroi G, Barni S. Tumor regression grade and survival after neoadjuvant treatment in gastro-esophageal cancer: A meta-analysis of 17 published studies. Eur J Surg Oncol. 2017 Sep; 43(9): 1607-1616. doi: 10.1016/j.ejso.2017.03.001. Epub 2017 Mar 18. Review. PMID: 28347525) в рамках проведенного метаанализа на основании анализа результатов лечения 3145 пациентов из 17 опубликованных клинических исследований, показали, что выраженный морфологический ответ опухоли (Gr 1a/1b) после неадъювантной терапии по поводу гастро-эзофагеального рака был связан с достоверным увеличением показателей общей и безрецидивной выживаемости (Р<001).

Известен способ комбинированного лечения рака желудка [Rohatgi P.R., Mansfield P.F., Crane С.H. et al. Surgical pathology stage by American Joint Commission on Cancer criteria p redicts patient survival after preoperative chemoradiation for localized gastric carcinoma // Cancer. - 2006. - Vol. 107. - P. 1475-1482], включающий в себя проведение 2 курсов индукционной химиотерапии 5-ФУ и цисплатина с последующей предоперационной лучевой терапии в СОД 45 Гр за 25 фракций, РОД 1,8 Гр, на фоне пролонгированной химиотерапии 5-фторурацилом в низких дозах (200 мг/м /день).

Недостатками способа является недостаточный лекарственный компонент лечения, сложность проведения пролонгированной химиотерапии и связанные с ней опасности катетеризации центральных вен.

Известен способ комбинированного лечения рака желудка включающий в себя предоперационную лучевую терапию в СОД 45 Гр за 25 фракций на фоне химиотерапии паклитакселом в дозе 50 мг/м раз в неделю в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й и 29-й дни лучевой терапии (Safran Н., Wanebo H.J., Hesketh P.J. et al. Paclitaxel and concurrent radiation for gastric cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2000. - Vol.46. - P. 889-894).

Однако отсутствуют достоверных данных об эффективности паклитаксела в лечении рака желудка, высокая токсичность метода (15% больных с 3 степенью токсичности, 11% - с 4 степенью токсичности).

Известен способ комбинированного лечения рака желудка с использованием предоперационной лучевой терапии в СОД 45 Гр за 25 фракций и химиотерапии длительной инфузией 5-ФУ 300 мг/м²/сутки 5 дней в неделю в течение лучевой терапии и паклитакселом в дозе 45 мг/м 1 раз в неделю в течение всей лучевой терапии (Ajani J.A., Winter K., Okawara G.S. et al. Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma (RTOG 9904): quality of combined modality therapy and pathologic response // J Clin Oncol.- 2006.- Vol.24. - P. 3953-3958).

Недостатком способа является отсутствие достоверных данных об эффективности паклитаксела в лечении рака желудка, сложность проведения пролонгированной химиотерапии и связанные с ней опасности катетеризации центральных вен, высокая токсичность метода (21% больных с 4 степенью токсичности).

Известен способ предоперационной химиолучевой терапии рака желудка, включающий 2 цикла ECF с последующей химиолучевой терапией (Trevor Leong, В. Mark Smithers, Karin Haustermans et al. TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer: Interim Results from an International, Intergroup Trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG. Ann Surg Oncol (2017) 24:2252-2258 DOI 10.1245/s10434-017-5830-6).

Однако в настоящий момент опубликованы только предварительные результаты исследования, свидетельствующие об удовлетворительной переносимости метода. Окончательные результаты эффективности предложенного метода будут опубликованы позже.

Предлагаемый нами способ комбинированного лечения сочетает в себе преимущества неоадъювантной ПХТ Flot (раннее начало системного лечения, удовлетворительная переносимость лечения, высокая в сравнении с предыдущими схемами эффективность у больных с местно-распространенным раком) и неоадъювантной ХЛТ (низкая токсичность, высокий уровень эффективности, в том числе по критерию морфологического ответа опухоли).

В качестве прототипа принят способ комбинированного лечения больных местно-распространенным раком желудка (RU 2478407 С1). Способ лечения представлен сочетанием лучевой терапии - суммарная очаговая доза от 40 Гр до 45 Гр в режиме фракционирования методикой дневного дробления дозы по схеме 1,0 Гр + 1,5 Гр с химиотерапией: Капецитабин в дозе 1850±10% мг/м²/сутки ежедневно + Элоксатин дозе 85±10% мг/м - в/в капельно в 1-й и 21-й дни лучевой терапии.

Недостатком способа является использование субоптимальных доз лекарственных препаратов, используемом схеме химиолучевого лечения конкурентном режим, и, как следствие недостаточное системное воздействие на опухоль при оптимальном локорегионарном воздействии.

Техническим результатом изобретения является уменьшение количества микрометастазов циркулирующих в крови и лимфе опухолевых клеток путем сочетания современной высокоэффективной ПХТ Flot, пролонгированного курса лучевой терапии и системной химиотерапии в неоадъювантном режиме.

Указанный технический результат достигается тем, что так же как и в известном способе используется схема химиотерапии: Капецитабин в дозе 1850±10% мг/м²/сутки, ежедневно + Элоксатин дозе 85±10% мг/м² - в/в капельно в 1-й и 21-й дни лучевой терапии.

Особенностью заявляемого способа является то, что лечение проводят в три этапа с добавлением индукционной химиотерапии по схеме Flot:

- I этап: два курса неоадъювантной индукционной ПХТ по схеме Flot: оксалиплатин 85 мг/м, доцетаксел 50 мг/м, лейковорин 200 мг/м и 5-фторурацил 2600 мг/м в течение 48 часов с интервалом между курсами 14 календарных дней;

- II этап через 2 недели, после проведения второго курса ПХТ Flot: проводят в течение 23 рабочих дней лучевую терапию до СОД 44-46 Гр при фракционировании дозы с РОД 2 Гр и одновременно химиотерапию: капецитабин в дозе 1850±10%мг/м² per os проводят за 1 час до первого сеанса облучения в два приема с интервалом 12 часов в течение всего курса лучевой терапии, включая выходные дни и элоксатин в дозе 85±10% мг/м² вводят внутривенно капельно за 2 часа однократно в 1-й и 21-й дни лечения;

- III этап: через 4-6 недель после завершения химиолучевого лечения проводят хирургическое лечение в объеме гастрэктомия D2/субтотальная резекция желудка D2.

Технический результат, достигаемый при использовании предложенного способа, приведет к существенному повреждению первичной опухоли и регионарных метастазов ("downstaging", "downsizing"), увеличит процент выполнения радикальных операций (R0), а также в максимально ранние сроки воздействовать на микрометастазы и циркулирующие опухолевые комплексы.

Поскольку ранняя рТ-стадия (T1, Т2) и интактные регионарные лимфатические узлы (pN0), как и выраженная регрессия опухоли в ответ на проведение предоперационной терапии признаны основными факторами благоприятного прогноза, при успешной реализации разработанной программы лечения ожидается существенное улучшение отдаленных результатов.

Сущность изобретения заключается в комбинированном лечении местно-распространенного рака желудка в сочетании с радикальной хирургической операцией целого комплекса неоадъювантной терапии, включающей с себя индукционную ПХТ Flot с последующей неоадъювантной химиолучевой терапией, т.е. вначале больному проводят 2 курса индукционной ПХТ по схеме Flot с интервалом в 2 недели, затем в течение 23 рабочих дней проводят трехпольную лучевую терапию тормозным излучением до СОД 44-46 Гр, воздействуя на область первичной опухоли и регионарного лимфатического коллектора. Параллельно с лучевой терапией проводят полихимиотерапию препаратами капецитабин и элоксатин. За основу химиотерапевтического компонента лечения взята схема Xelox, которая в настоящее время является стандартом лекарственного лечения местно-распространенного и распространенного рака желудка. Капецитабин принимают с интервалом 12 часов в течение всего курса лучевой терапии, включая выходные дни в дозе 1850±10% мг/м²/сутки. Элоксатин вводят в дозе 85±10% мг/м² - в/в капельно в 1-й и 21-й дни лучевой терапии. Через 4-6 недель после окончания химиолучевого лечения, необходимых для купирования местных и системных лучевых реакций и восстановления лабораторных показателей, выполняют оперативное вмешательство в объеме гастрэктомии, дистальной либо проксимальной субтотальной резекции желудка с лимфодиссекцией D2 в соответствии с Японской классификацией [Japanese classification of gastric carcinoma - 2^nd English edition. Japanese gastric cancer association. Gastric Cancer. 1998- Vol.1. - P. 10-24].

Операция предусматривает удаление как перигастральных лимфатических узлов, так и клетчатки с лимфоузлами вдоль чревного ствола, общей печеночной и селезеночной артерии. Лимфодиссекцию производят острым путем одним блоком вместе с удаляемым желудком.

Изобретение поясняется подробным описанием, клиническим примером и иллюстрациями, на которых изображено:

Фиг. 1 - Схема комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка.

Фиг. 2 - Дозное распределение при проведении конформной ДЛТ: а) диаграмма PTV mean dose, красная линия - 47.6 Гр, liver mean dose, фиолетовая линия - 22.2 Гр, kidney r-mean dose, голубая линия - 8.2 Гр, kidney 1 mean dose, зеленая линия - 24 Гр, spinal cord mean dose, синяя линия - 14,3 Гр); б, в, г) показано дозное распределение полей облучения.

Фиг. 3 - показаны поля облучения при проведении конформной ДЛТ. Фиг. 4 - СКТ органов грудной клетки и брюшной полости пациента К., до лечения. Фиг. 5 - СКТ органов грудной клетки и брюшной полости пациента К., после лечения.

Фиг. 6 - Гистограмма слизистой оболочки желудка: а) инфильтративный рост умереннодифференцированной аденокарциномы; Гематоксилин и эозин, х50; б) опухоль на большем увеличении; Гематоксилин и эозин, х200.

Фиг. 7 - Гистограмма: а) фиброз и «озера» слизи в подслизистом слое стенки желудка - лечебный патоморфоз Gla по K. Becker; Гематоксилин и эозин, х50; б) изъязвление слизистой оболочки с фиброзом и лимфоидной инфильтрацией подслизистого слоя - лечебный патоморфоз Gla по K. Becker; Гематоксилин и эозин, х50.

Способ осуществляют следующим образом.

Лечение проводят в три этапа (Фиг. 1).

На первом этапе проводят 2 курса неоадъювантной индукционной ПХТ по схеме Flot: оксалиплатин 85 мг/м², доцетаксел 50 мг/м², лейковорин 200 мг/м² и 5-фторурацил 2600 мг/м² в течение 48 часов с интервалом между курсами 14 календарных дней.

На втором этапе через 2 недели, после проведения второго курса ПХТ Flot, начинают лучевую терапию до СОД 44-46 Гр при фракционировании дозы с РОД 2 Гр. Топометрическая подготовка к лучевому лечению предусматривает выполнение спиральной компьютерной томографии органов брюшной полости в положении «лежа на спине» с поднятыми за голову руками. Так как желудок является подвижным органом, то поле облучения зоны мишени увеличивают в объеме на 2-3 см в трех измерениях и на 4-5 см от видимых краев опухоли при ее локализации в кардиальном отделе желудка или распространении на пищевод. Размеры каждого из полей облучения варьируются в зависимости от локализации опухоли и ее размеров от 12×14 см до 14×16 см. Трехпольное облучение проводят с углами наклона к центрации оси справа - 30°-60°, слева - 10°-40° и слева сзади - 90°-160°. Облучение осуществляют высокоэнергетическими фотонами на ускорителе электронов "Philips SL 20" (Фиг. 2 и 3). Продолжительность курса облучения составляет 23 рабочих дня с учетом перерывов в облучении на выходные дни.

Химиотерапия, проводимая с лучевой терапией в конкурентном режиме, заключается в следующем:

1) капецитабин в дозе 1850±10% мг/м per os за два приема с интервалом 12 часов в течение всего курса лучевой терапии, включая выходные дни. Первый прием препарата - за 1 час до первого сеанса облучения;

2) элоксатин в дозе 85±10% мг/м вводят внутривенно капельно за 2 часа однократно в 1-й и 21-й дни лечения.

Объем оперативного вмешательства и выбор доступа осуществляют в зависимости от локализации и размеров опухоли; объем лимфодиссекции соответствовал D2.

На третьем этапе, через 4-6 недель после завершения химиолучевого лечения проводят хирургическое лечение в объеме гастрэктомия D2/субтотальная резекция желудка D2.

В работе применяют классификацию TNM [Brierley, J.D.; Gospodarowicz, М.К.; Wittekind, Ch., eds. (2017). TNM classification of malignant tumors (8th ed.). Chichester, West Sussex, UK: Wiley-Blackwell. ISBN 978-1-4443-3241-4.]) и Японскую классификацию (первое английское издание, 1998 г., (Japanese classification of gastric carcinoma - 2^nd English edition. Japanese gastric cancer association. Gastric Cancer. 1998- Vol.1.- P. 10-24).

Клинический пример.

Пациент К., 65 лет, поступил в отделение лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области 08/02/2019 года с диагнозом: Рак кардиального отдела желудка с переходом на абдоминальный сегмент пищевода cT3N0M0, стадия ПВ, (гистологическое заключение: умеренно дифференцированная аденокарцинома G2) (Фиг. 6) Статус по ECOG-0-1. По результатам ФЭГДС от 07/02/2019 по задней стенке в области кардии изъязвление около 10×4 мм, контактная кровоточивость повышена, утрачена нормальная архитектоника слизистой. Стенки в зоне инфильтрации несколько уплотнены. По данным компьютерной томографии органов грудной клетки и органов брюшной полости от 13.02.2019 отмечается неравномерное утолщение стенок пищеводно-желудочного перехода, субкардиального отдела и тела желудка по малой кривизне до 15 мм (Фиг. 4). Контуры желудка в зоне опухолевого поражения неровные, достаточно четкие. Визуализируются лимфатические узлы следующими размерами: кардиальные - 5 мм, в гепато-гастральной связке - 9 мм, подпилорические - 5 мм, брыжеечные - 5 мм; данных за метастатическое поражение органов грудной клетки и брюшной полости нет.19.02.2019 Выполнена диагностическая лапароскопия - данных за канцероматоз брюшины (PCI 0) и отдаленные метастазы нет.

14.02.2019 проведен консилиум, в результате которого выработана тактика комплексного лечения. Согласно выбранной тактике на первом этапе лечения пациенту была проведена индукционная неоадъювантная противоопухолевая терапия по схеме Flot (2 цикла) (Оксалиплатин 85 мг/м².+лейковорин 200 мг/м²+доцетаксел 50 мг/м²+5-фторурацил (далее 5-ФУ) 2600 мг/м² в течение 48 часов).

На втором этапе лечения, согласно решению консилиума, проводился пролонгированный курс химиолучевой терапии (3D-конформная лучевая терапия РОД 2,0 Гр - СОД 46 Гр в течении 23 рабочих дней) на фоне противоопухолевой терапии по схеме XELOX (оксалиплатин 85 мг/м в 1-й и 21-й дни лучевой терапии+Капецитабин 1850 мг/м на весь период лучевой терапии)). За период лечения нежелательные побочные явления не отмечались (СТСАЕ Grade 0).

После комплексного лечения, согласно протоколу консилиума, выполнено контрольное обследование.

При контрольном обследовании по данным компьютерной томографии органов грудной клетки и органов брюшной полости от 27.06.2019 у больного данных за метастатическое поражение органов грудной клетки не выявлено (Фиг. 5); при сравнении с данными исследования от 13.02.2019, сохраняется неравномерное утолщение стенок пищеводно-желудочного перехода, субкардиального отдела и тела желудка по малой кривизне до 10 мм (как и ранее); появилась слоистостость стенки желудка в зоне поражения за счет интенсивного накопления слизистой оболочки. В брюшной полости сохраняются лимфатические узлы размерами: в гепато-гастральной связке - до 8 мм (ранее до 9 мм), брыжеечные - до 5 мм (без динамики); данных за метастатическое поражение органов брюшной полости нет.

Статус по ECOG-0.

01.07.2019 пациенту выполнено хирургическое лечение в объеме Расширенно-комбинированной проксимальной резекции желудка с резекцией нижней трети пищевода с лимфодиссекцией и с формированием эзофаго-гастро анастомоза по Ру-Давыдову. Послеоперационный период протекал без осложнений.

Результаты морфологического исследования удаленного препарата от 17.07.2019 на фоне CIS определяется инвазивный рост умеренно дифференцированной аденокарциномы в пределах слизистой оболочки желудка (Фиг. 7). В подслизистом слое пищевода определяется фокус слизистых желез с выраженными реактивными изменениями на фоне очаговой воспалительной инфильтрации. Фрагменты стенки желудка вне опухоли обычного строения. 1 лимфатический узел, фрагмент жировой ткани 1 группы, 7 лимфатических узлов 3 группы, фрагмент жировой ткани 2 группы, фрагменты жировой ткани и 1 лимфатический узел - без признаков опухолевого роста; проксимальная и дистальная границы резекции без признаков опухолевого роста. Данная морфологическая картина соответствует лечебному патоморфозу Ib степени по Becker, что позволяет судить о хорошем терапевтическом эффекте проведенного комплексного лечения.

Во всех случаях объем оперативного вмешательства соответствовал гастрэктомии, лимфодиссекции D2. Каких-либо особенностей, связанных с предшествовавшей химио- и химиолучевой терапией, в процессе выполнения операции, а также интраоперационных и послеоперационных осложнений не выявлено.

Предложенный способ лечения является легко воспроизводимым методом, удовлетворительно переносится больными, сопровождается умеренными, купируемыми токсическими реакциями. Предоперационное лекарственное и химиолучевое воздействие не усложняет выполнения оперативного вмешательства, не увеличивает числа послеоперационных осложнений и летальности. Клиническая и морфологическая оценка ответа опухоли увеличит процент выраженных и полных регрессий, как первичной опухоли, так и регионарных метастазов.

Представленный способ позволяет рассматривать неоадъювантную полихимиотерапию Flot и пролонгированную химиолучевую терапию с последующей гастрэктомией D2 у больных местно-распространенным раком желудка обоснованным и перспективным методом лечения. Способ предоперационного воздействия безопасен, не усложняет последующее оперативное вмешательство, позволяет у большинства больных получить выраженный терапевтический эффект со стороны первичной опухоли и отдаленных и регионарных метастазов. Первые результаты предложенного способа лечения местно-распространенного рака желудка показали его удовлетворительную переносимость и высокую степень противоопухолевого воздействия.