Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ СТАБИЛИЗАЦИИ ГОМЕОСТАЗА ПАЦИЕНТА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКОМ ВМЕШАТЕЛЬСТВЕ В УСЛОВИЯХ ДЛИТЕЛЬНОГО ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Изобретение относится к медицине, в частности к перфузиологии, анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано у пациентов, в том числе, на фоне сопутствующей коморбидной патологии, при выполнении хирургических вмешательств на сердце с использованием длительного периода искусственного кровообращения.

Несмотря на внедрение в клиническую практику миниинвазивных кардиохирургических операций на работающем сердце с целью реваскуляризации миокарда, коррекции клапанных дисфункций и патологий аорты, выполнение значительного количества оперативных вмешательств не возможно без использования искусственного (экстракорпорального) кровообращения (ИК). В свою очередь, процедура искусственного кровообращения включает в себя множество факторов, которые являются нефизиологичными и могут инициировать запуск общей воспалительной реакции, развития синдрома системного воспалительного ответа (СВО) и полиорганной недостаточности [Sunit Ghosh Florian Falter David J. Cook, Cardiopulmonary Bypass, Cambridge University Press, 2009, pp 140-152].

Неблагоприятными факторами развития системного воспаления при оперативных вмешательствах с применением искусственного кровообращения является длительней период замещения функции сердца и легких [Murkin J.M, Etiologi and incidence of Brain dysfunction after cardiac surgery, Cardiothorac Vase Anesth. 1999 Aug; 13(4 Suppl 1):12-7;], ишемия и реперфузия жизненно важных органов, контакт клеток крови с инородными поверхностями контура аппарата ИК, механическое повреждение тканей, обусловленное оперативным вмешательством, использование большого количества токсичных препаратов для проведения длительного анестезиологического пособия, гипотермия и выброс эндотоксинов [Козлов В.К., 2002; Sablotzki А, 2002; Kats S., 2011]. В результате действия повреждающих факторов, происходит активация системы комплемента, коагуляции и фибринолиза, а так же тромбоцитов и нейтрофилов, которые выделяют медиаторы воспаления, играющие ключевую роль в развитии СВО [Шевченко, О.П., Молекулярные и клеточные механизмы развития осложнений после искусственного кровообращения / Шевченко О.П., Хубутия М.Ш., Чернова А.В., Чиликина Г.В., Матвеев Ю.Г. // Трансплантология и искусственные органы. - 1996. - №3. - С. 49-55].

В то же время, увеличение количества пациентов с органными дисфункциями, вследствие коморбидных заболеваний, повышение возрастного порога для хирургического лечения пациентов с кардиальной патологией, еще большее увеличение длительности ИК при технологически сложных вмешательствах, сохраняют актуальность разработки способов, направленных на минимизацию проявлений системного воспаления во время проведения ИК [Esper SA,Subramanian K, Tanaka KA, Pathophysiology of Cardiopulmonary Bypass: Current Strategies for the Preventionand Treatment of Anemia, Coagulopathy, and Organ Dysfunction SEMIN CARDIOTHORAC VASC ANESTH 2014 18: pp 161-163 DOI: 10.1177/1089253214532375].

Одним из приоритетов современных разработок, направленных на решение данной проблемы является - повышение биосовместимости контура аппарата ИК за счет применения новых материалов и внутреннего покрытия контактирующих с кровью элементов устройства. В частности, гепариновое покрытие приводит к снижению активации нейтрофилов, уменьшает повреждение миокарда и почек, снижает продолжительность искусственной вентиляции легких.

Известен способ снижения повреждающегося действия ИК на гомеостаз пациента при кардиохирургических вмешательствах за счет использования систем с минимальной экстракорпоральной циркуляцией, а так же повышение биосовместимости контура путем специализированного покрытия и использования центрифужных перфузионных насосов [Pillai J.B., Suri R.M. Coronary Artery Surgery and Extracorporeal Circulation: The Search for a New Standard. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 22 (4): 594-610, 2008; Чарная M.A., Морозов Ю.А., Гладышева В.Г., Крапивкин И.А. Влияние технических характеристик экстракорпоральных контуров на тромбоцитарное звено гемостаза, систему фибринолиза и развитие гемолиза. Вестн. РАМН 2005; 10: 12-15;], Суть способа заключается в уменьшении протяженности контура экстракорпорального кровообращения и удаление из него венозного резервуара. Однако, отсутствие венозного резервуара представляет потенциальный риск насыщения крови пузырьками воздуха и возможной сосудистой эмболии. Кроме того, использование в мембранном оксигенаторе поли-4-метил-1-пентеновую мембраны обеспечивает лучшую биосовместимость, но препятствует насыщению крови изофлюраном и как следствие ограничивает использование ингаляционных анестетиков с их лучшим протективным влиянием на миокард.

Известен способ уменьшения выраженности системного воспалительного ответа у кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях ИК, за счет применения в интраоперационном и раннем постперфузионном периодах модифицированной ультрафильтрации крови [Хубулава, Г.Г. Роль модифицированной ультрафильтрации в уменьшении системных проявлений воспаления в кардиохирургии / Г.Г. Хубулава, С.П. Марченко, Е.В. Дубова, В.В. Суворов // Педиатр. - 2016. Том VII, вып. 1. - С. 106-110]. Способ позволяет эффективно контролировать объем циркулирующей крови, за счет удаления избыточной жидкости, а так же обеспечивает элиминацию из кровотока биологически активных молекул определенной величины (массы). Для осуществления способа используют артериовенозный доступ к кровотоку, для этого после окончания проведения ИК канюля в аорте остается на месте и используется для направления крови в гемофильтр. Таким образом, кровь удаляется из корня аорты, проходит через гемофильтр, а затем возвращается в правое предсердие через венозный катетер. Такое направленное движение крови имеет логическое обоснование, поскольку при кардиохирургических операциях большинство провоспалительных медиаторов и цитокинов высвобождается в кровоток в легких и сердце. Таким образом, в корне аорты наблюдается наибольшая концентрация этих молекул, большее их количество поступает в гемофильтр, что делает фильтрацию более эффективной.

Недостатком способа является возможность удаления незначительных объемов жидкости, что не позволяет осуществить клинически и лабораторно значимый перенос медиаторов системного воспаления через полупроницаемую мембрану гемофильтра, а значит и снижает эффективность представленного способа.

Известен способ профилактики и ранней терапии синдрома полиорганной недостаточности у больных, оперированных на сердце и аорте в условиях длительного или повторного искусственного кровообращения (Соловьева, И.Н. Высокообъемный плазмаферез в хирургии сердца и аорты / И.Н. Соловьева, Ю.В. Белов // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2018 - Том 15. - №2. с, 25-31). Способ включает удаление медиаторов системного воспаления и эндотоксикоза после операции на сердце и аорте, за счет проведения в первые 6 часов после вмешательства процедуры высокообъемного плазмафереза с минимальным объемом однократной элиминации плазмы - 50-70% от общего объема циркулирующей плазмы. Элиминированный объем плазмы замещали на 80-100%: 20-25% вводимого объема составляли синтетические коллоиды, 60-70% - свежезамороженная донорская плазма и 10% альбумин.

Недостатками способа является то, что экстракорпоральные мероприятия начинают после хирургического вмешательства, когда системная воспалительная реакция уже развернута, а воспаление эксфузированной плазмы осуществляется препаратами, инфузия которых сама по себе способствует прогрессу воспалительного ответа и провоцирует органные дисфункции по типу трансфузионных осложнений (TRALI).

Наиболее близким к заявляемому является способ предупреждения развития системного воспалительного ответа у кардиохирургических пациентов после искусственного кровообращения (Пат. 2641173 Российская Федерация, МПК А61М 1/34, B01D 71/38). Способ предупреждения развития системного воспалительного ответа у кардиохирургических пациентов после искусственного кровообращения / Е.В. Григорьев, Г.П. Плотников, В.Г. Матвеева А.С. Радивилко и др.; заявитель и патентообладатель Фед. гос. бюдж. научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» (RU). - №2016142860; заявл. 31.10.16; опубл. 16.01.18, Бюл. №2.). Способ включает предоперационную оценку у пациента наличия следующих факторов риска: предполагаемая длительность ИК более 80 минут, операции «redo» (репротезирования клапанов сердца или повторное аорто-коронарное шунтирование (реАКШ)), а так же наличие инфекционного очага. И при сочетании двух или более факторов риска в контур аппарата ИК, через роликовый насос, работающий со скоростью 300 мл/мин, устанавливают гемофильтр с полиметилметакрилатовой мембраной. Таким образом, осуществляется сорбция провоспалительных цитокинов: интерлейкина 6 (IL-6) и интерлейкина 8 (IL-8), а также противовоспалительного цитокина - интерлейкина 10 (IL-10) без снижения перфузионной скорости ИК и необходимости подключения дополнительного контура гемофильтрации. Кроме того, при необходимости снижения объема в кардиотомном резервуаре и/или снижения степени инфузионной гемодилюции открывают порт гемофильтра и осуществляют спонтанную ультрафильтрацию с коэффициентом, соответствующим техническим характеристикам гемофильтра.

Недостатками способа являются: развитие гипоальбуминемии и элиминация лекарственных препаратов (анестетики, антибиотики и др.) из кровеносного русла, за счет удаление белковых молекул до 160000 Да, а так же отрицательное влияние на состояние иммунитета непосредственно после операции, за счет снижения уровня Т-лимфоцитов (на 20-30%), тромбоцитов (10-15%) и иммунокомпетентных глобулинов (А, М, G). А снижение концентрация катехоламинов и кислорода крови приводит к снижению АД и усугублению гипоксии. Кроме того, используемый в способе роликовый насос сам является источником инициации воспалительной реакции и дополнительно травмирует форменные элементы крови.

Техническим результатом предполагаемого изобретения является повышение эффективности экстракорпоральных методов стабилизации гомеостаза у кардиохирургических пациентов, оперируемых в условиях длительного искусственного кровообращения, в том числе при наличии неблагоприятного коморбидного фона, за счет элиминации медиаторов системного воспаления из циркулирующего кровотока.

Технический результат достигается тем, что перед началом экстракорпорального кровообращения в артериальный и венозный сегмент контура аппарата ИК интегрируют гемофильтр, с определенными техническими характеристиками, а элиминацию медиаторов воспаления осуществляют во время хирургического вмешательства за счет высокообъемной гемофильтрации полиионным буферным раствором, содержащим К⁺ в концентрации 4 ммоль/л, рассчитывая скорость его подачи как отношение общего объема раствора, в мл (V) к прогнозируемому времени перфузии, в минутах (t).

В предложенном способе процедуру экстракорпорального очищения крови осуществляют без роликового насоса, предназначенного для перекачивания крови из кровеносного русла пациента и далее по контуру аппарата ИК, оказывающего дополнительное негативное травмирующее действие на форменные элементы крови, при этом процесс фильтрации, сорбции и конвекции происходит за счет градиента давления.

Сущность способа заключается в следующем: у пациента в предоперационном периоде кардиохирургического вмешательства с использованием искусственного кровообращения оценивают наличие следующих неблагоприятных факторов риска:

- предполагаемая длительность ИК более 60 мин;

- возраст пациента более 65 лет;

- наличие у пациента коморбидной патологии со стороны дыхательной, почечно-выделительной, эндокринной систем.

- прогнозируемая гипотермия тела пациента≤34°С.

В случае наличия у пациента двух и более факторов риска, при выполнении кардиохирургического вмешательства на фоне ИК осуществляют процедуру высокообъемной гемофильтрации, для чего перед началом экстракорпорального кровообращения в контура аппарата ИК интегрируют гемофильтр, со следующими техническими параметрами: площадь фильтрующей вводится поверхности фильтра - 0,71 см², первичный объем заполнения - 58 мл, фильтрационная способность - 39 мл/мин, а диаметр пор - 17000 Да. А кардиотомный резервуар заполняют полиионным бикарбонатным буферным раствором, содержащим К⁺ в концентрации 4 ммоль/л, в объеме 5000 мл. При этом, в случае наличия у пациента коморбидной патологии и/или прогнозируемой гипотремии, подачу раствора начинают одномоментно с началом ИК, а в случае благоприятного коморбидного фона, начиная лишь с 60 минуты ИК при прогнозируемом продолжении перфузии. Процесс гемофильтрации инициируют посредством открытия артериального и венозного сегментов гемофильтра, рассчитывая скорость подачи полиионного бикарбонатного буферного раствора, исходя из прогнозируемого времени ИК, как отношение общего объема раствора, в мл (V) к прогнозируемому времени перфузии, в минутах (t).

В случае, если суммарная волемическая нагрузка на пациента превышает значения 10 мл/кг выполняют процедуру гемоконцентрации путем создания на гемофильтре, вакуумного разряжения (-)80 см вод. ст.

Для оценки эффективности стабилизации гомеостаза с использованием предлагаемого. способа было проведено сравнительное исследование в двух группах пациентов мужского пола, оперированных по поводу приобретенных пороков сердца в сочетании с нарушениями ритма, с прогнозируемой длительностью ИК более 60 мин, в возрасте более 65 лет при стандартизированном анестезиологическом обеспечении.

В первой исследуемой группе пациентов (ИГ, n=20) при выполнении ИК был использован предлагаемый способ высокообъемной гемофильтрации, а в группе сравнения (ГС, n=18), кардиохирургическое вмешательство проводилось без использования предлагаемого способа коррекции гомеостаза.

Все операции выполняли в условиях многокомпонентной сбалансированной анестезии. После поступления в операционную всем пациентам проводили катетеризация периферической вены и начинали инфузию раствора Стерофундина, раствора Рингера со скоростью 8-10 мл/кг/час. Введение в анестезию осуществляли болюсным введением пропофола 2-4 мг/кг, фентанила 2-5 мкг/кг. В качестве миорелаксанта у всех пациентов применялся пипекурния бромид 0,1 мг /кг. Поддержание анестезии обеспечивали инфузией фентанила 3-5 мкг/кг/час через шприцевые насосы, а также дополнительной ингаляцией севофлюрана в концентрации 1,4 об/%. ИК осуществляли аппаратами Stockert с мембранными оксигенаторами в непульсирующем режиме с перфузионным индексом 2,4 л/мин/м², АДср 50-80 мм рт.ст. в условиях нормотермии либо умеренной гипотермии 32-34°С. При достижении уровня гемоглобина менее 110 г/л использовали донорская кровь. Для защиты миокарда от аноксического повреждения применяли фармакохолодовую кардиоплегию препаратом «Кустодиол» в стандартной дозировке. Всем пациентам проводили рутинный мониторинг гемодинамики, включающий инвазивное измерение АД и ЦВД, контроль за функцией системы дыхания осуществляли на основе, проводимого в течение всей операции, газоанализа. Антикоагуляцию осуществляли введением гепарина перед началом ИК в дозе 300 ЕД/кг, дополнительные дозы гепарина во время ИК вводили при времени активного свертывания (ABC)<450 сек. После окончания ИК нейтрализацию гепарина достигали протамином в дозе 1 мг на 1 мг гепарина.

Анализируемые группы были сопоставимы по основным клинико-антропометрическим данным (таблица 1).

Примечание: ИГ - исследуема группа с гемофильтрацией, ГС - группа сравнения с классическим искусственным кровообращением (ИК). Для всех параметров р>0,05. НК -недостаточность кровообращения по New York Heart Association Functional Classification. ПН - почечная недостаточность, классификация ADQI. ДН - дыхательная недостаточность, классификация степеней хронической дыхательной недостаточности (А.Г. Дембо, Л.Д. Шик, 1964).

Непосредственный эффект предложенного способа оценивали в ближайшем (24 ч) послеоперационном периоде по клиническим и биохимическим критериям выраженности системного воспалительного ответа.

Статистическую обработка проведена с использованием программы СТАТИСТИКА 6.0 и пакета Microsoft EXEL. Все результаты выражены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение (σ). Для оценки достоверности различий между показателями использовали t-критерий Стьюдента при нормальном распределении и величину χ2 для дискретных величин. Достоверным считали различия при р<0,05 (таблица 2).

Примечание. * - для всех параметров р>0,05. **р - при межгрупповом сравнении через 24 после операции. ИГ - исследуема группа с гемофильтрацией, ГС - группа сравнения с классическим искусственным кровообращением (ИК). ACT - аспартатаминотрансфераза. АЛТ - аланинаминотрансфераза. АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время. ИВЛ п/о - искусственная вентиляция легких после операции.

Ниже приведены примеры реализации предлагаемого способа.

Пример 1. Пациент К., 64 л., диагноз: ППС: аортальный стеноз 1 ст.Недостаточность митрального клапана 1.5-2 степени. ХСН I. II ФК. Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4. Частая суправентрикулярная ЭС. Желудочковая ЭС. Хроническая болезнь почек 3 ст. Выполнено протезирование аортального клапана биологическим протезом Trifecta 25 mm, РЧА кавотрикуспидального истмуса. Длительность ИК 240 мин, время пережатия аорты - 180 мин. Стандартная анестезия, перфузия с индексом 2,4 л/мин/м2, защита кустадиолом. Суммарный гидробаланс 20 мл/кг. Кровопотеря 900 мл, трансфузия 2-х дох СЗП, 1-й дозы Эр. массы. В постперфузионном периоде - кардиотропная поддержка Допамином 4 мкг/кг/мин. На 2 сутки послеоперационного периода по данным лабораторного обследования выявлены проявления развернутого СВО (ацидоз, гипергликемия, гипертермия, лейкоцитоз), почечная дисфункция (снижение темпа диуреза при нарастающих дозах стимуляции).

С учетом тяжести состояния, пациенту, при продолжающейся ИВЛ и стандартной интенсивной терапии, инициировано проведение продолженной гемодиафильтрации. По истечению 60 часов процедуры состояние пациента стабилизировано при инотропной поддержке в терапевтическом диапазоне Допамином 5 мкг/кг/мин, добутамин 5 мкг/кг мин. Индекс оксигенации 266, переведен на вспомогательные режимы ИВЛ. Восстановление темпа диуреза при стимуляции 200 мг фуросемида/сутки, при снижающейся азотемии. На 6-е сутки послеоперационного периода переведен на самостоятельное дыхание и экстубирован, еще через сутки - перевод в кардиохирургическое отделение с последующей выпиской на амбулаторное лечение. Суммарно длительность ИВЛ 112 ч, пребывание в реанимационной палате 8 суток, госпитальный период - 21 день.

Пример 2. Пациент Б., 68 л., диагноз: ИБС. Стенокардия II ФК. НРС. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Подострый инфекционный эндокардит с поражением аортального клапана. ППС: Недостаточность аортального клапана 2 ст. ХСН I. II ФК. Хронический вирусный гепатит С, фаза репликации, минимальная активность. Язвенная болезнь ДНК, ремиссия. Выполнено РЧА устьев легочных вен, протезирование аортального клапана механическим протезом SJM Regent 23 мм.

Для осуществления предложенного способа стабилизации гомеостаза у кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях длительного ИК, в предоперационном периоде у пациента выявлено наличие трех факторов риска развития системной воспалительной реакции: предположительное время экстракорпорального кровообращения более 60 минут, возраст старше 65 лет, прогнозируемая гипотермия во время операции.

Перед началом экстракорпорального кровообращения в контур аппарата ИК интегрирован гемофильтр. Во время хирургической коррекции клапанного порока с 60 минуты ИК инициирована процедура высокообъемной гемофильтрации. Предварительно была рассчитана скорость подачи раствора из кардиотомного резервуара, которая составила - 50 мл/мин, расчет был осуществлен, исходя из предполагаемого времени продолжающегося периода ИК: V - общий объем раствора 5000 мл / t 100 мин.

Общая длительность ИК 180 мин, пережатия аорты 110 мин. Стандартная анестезия, перфузия с индексом 2,4 л/мин/м2, гипотермия 32 С°, защита кустодиолом. Суммарный гидробаланс 10 мл/кг. Кровопотеря 500 мл, трансфузия 3-х доз эр. массы, экстубация через 2 ч после окончания операции. В постперфузионном периоде - без инотропной поддержки. Послеоперационный период без особенностей, по результатам анализов достигнута стабилизация гомеостаза. На 2-е сутки перевод из реанимационного отделения, госпитальный период 12 дней, выписан на амбулаторное лечение.

Пример 3. (с применением предлагаемого способа)

Пациент Е., 74 г., диагноз: НРС: Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. ППС. Стеноз аортального клапана. ИБС. Стенокардия напряжения II ФК. Атеросклероз коронарных артерий. ХСН I, II ФК. Артериальная гипертензия I ст., 2 ст., риск 3.

Сопутствующий диагноз: ХОБЛ, преимущественно бронхитический тип, стадия II, крайне тяжелое течение, обострение, хронический гнойный бронхит, ремиссия. ДН I.

У пациента в предоперационном периоде выявлено наличие трех факторов риска развития системной воспалительной реакции: предположительное время экстракорпорального кровообращения более 60 минут, возраст старше 65 лет, наличие сопутствующей коморбидной патологии.

Во время хирургической коррекции клапанного порока одновременно с началом ИК инициирована процедура высокообъемной гемодиафильтрации с расчетной скоростью подачи полиионного буферного раствора, которая составила, исходя из предполагаемого времени продолжающегося периода ИК: V - общий объем раствора 5000 мл /1180 мин = 30 мл/мин.

Выполнено РЧА устьев легочных вен, протезирование аортального клапана механическим протезом St. Jude Medical Regent 21 mm. МКШ ВТК1, АКШ ПКА. Общая длительность ИК 200 мин, пережатия аорты 145 мин. Стандартная анестезия, перфузия с индексом 2,4 л/мин/м2, защита кустодиолом. Суммарный гидробаланс 13 мл/кг, учитывая суммарную волемическую нагрузку более 10 мл/кг, была выполнена гемоконцентрация с удалением 800 мл. Кровопотеря 500 мл, трансфузия 2-х доз эр. массы, экстубация через 2 ч после окончания операции. В постперфузионном периоде - без инотропной поддержки. Послеоперационный период без особенностей, по результатам анализов достигнута стабилизация гомеостаза. Через сутки переведен из реанимации, выписан на амбулаторное лечение на 13-е сутки после операции.

Таким образом, данный способ используется в клинике ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, г. Москва и позволяет предупреждать осложнения периоперационного периода, связанные с искусственным кровообращением у пациентов высокого риска с коморбидной патологией.