СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫХ И ПОТЕНЦИАЛЬНО РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ КОЛОРЕКАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНИ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, лучевой терапии и хирургии, в частности при лечении метастатического колоректального рака в печени.

Колоректальный рак занимает одно из лидирующих мест в заболеваемости населения РФ злокачественными опухолями и значительную долю в структуре смертности от злокачественных новообразований. Около 50% больных колоректальным раком при первичной диагностике уже имеют отдаленные метастазы в подавляющем большинстве в печень. Среди всех больных метастатическим поражением печени на момент первичной диагностики всего 20% являются резектабельными или потенциально резектабельными.

Стандартным подходом к лечению метастатического рака ободочной и прямой кишки является полихимиотерапия в сочетании с хирургическими вмешательствами как на первичном очаге, так и на печени. Ее применение позволяет достичь пятилетней выживаемости на уровне 5%, а в сочетании с операциями до 40%.

С развитием и внедрением многоэтапного комбинированного лечения с применением двухэтапных резекций, современной химиотерапии и таргетной терапии понятия резектабельности постоянно расширяются. На сегодняшний день критериями нерезектабельности являются: недостаточный функциональный объем остаточной паренхимы печени; противопоказания к резекции в связи с сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации; отказ пациента от операции.

При нерезектабельных метастазах в печень традиционно применяется:

- паллиативная полихимиотерапия ± таргетная терапия (медиана выживаемости 8-12 месяцев);

- селективная трансартериальная химиоэмболизация (медиана выживаемости 10-22 мес.);

- абляционные технологии (РЧА - радиочастотная абляция, HIFU - высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, Криоабляция) (Медиана выживаемости 16,8 мес.).

- методики лучевой терапии опухолей печени:

а) радиоэмболизация (Селективная трансартериальная радиоэмболизация SIRT Иттрий-90) (медиана выживаемости 10 мес.);

б) стеротаксическая/конформная лучевая терапия SBRT (медиана выживаемости 28 мес.).

Ограничение метода:

- размер очагов не более 4 см;

- сложно нивелировать естественное движение органа;

- невозможно при остаточном объеме печени без признаков цирроза менее 25% и при циррозе менее 40%;

- высокий риск развития лучевого повреждения у больных с хроническими заболеваниями печени.

Одной из новых лечебных опций при нерезектабельных опухолевых поражениях печени является применение интерстициальной высокомощностной брахитерапии (ВМБТ), которая позволяет обеспечить однолетний локальный контроль опухоли на уровне 90-100%.

Высокомощностная брахитерапия опухолевых поражений печени является новым методом в лечении метастатического колоректального рака и имеет несомненные преимущества перед другими видами лечения. В отличие от конкурирующих технологий данная методика не имеет ограничений по размеру очага поражения, может применяться в непосредственной близости от крупных сосудов, нивелирует погрешности от естественного движения органов пациента и дыхательной экскурсии, так как источник внедрен непосредственно в опухолевый очаг. Анализ мировой литературы последних лет показывает перспективность данного направления (Intraoperative High-Dose Rate Interstitial irradiation of Hepatic Metastases from Colorectal Carcinoma Results of a Phase 1-11 Trial David S. Thomas, M.D., Russell J. Naufa, M.D.,t James E. Rodgers, Ph.D., George F. Popescu, Ph.D., Huy Nguyen, B.S., Thomas C. Lee, M.D.,t Peter E. Petrucci, M.D., K. William Hurter, M.D., Richard W. Holf, M.D.,t and Anatoly Dritschilo, M.D. CANCER March 25, 1993, Volume 71, No. 6 p.p.1977-1981; Ricke J, Wust P, Stohlmann A et al. CT-guided interstitial brachytherapy of liver malignancies alone or in combination with thermal ablation: phase I-II results of a novel technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 1496-1505; Ricke J, Wust P, Wieners G et al. Liver malignancies: CT-guided interstitial brachytherapy in patients with unfavorable lesions for thermal ablation. J Vase Interv Radiol 2004; 15: 1279-1286).

Известен способ внутритканевой лучевой терапии рака предстательной железы источником высокой мощности дозы Ir¹⁹² с использованием медицинского коллагена (RU 2016103343 А). Брахитерапию проводят источником высокой мощности дозы Ir¹⁹² с одновременным введением медицинского коллагена в клетчатку между прямой кишкой и предстательной железой под визуальным ультразвуковым контролем для уменьшения лучевой нагрузки на прямую кишку.

Однако данный способ применялся только при лечении рака предстательной железы.

В качестве прототипа предлагаемого изобретения принят способ стереотаксической дистанционной лучевой терапии опухолевых поражений печени (Herfarth K, Debus J, Lohr F et al. Stereotactic single-dose radiation therapy of liver tumors: results of a phase I/II trial. J Clin Oncol 2001; 19: 164-170). Способ лечения представлен курсом дистанционной лучевой терапии в разовой очаговой дозе 14-26 Гр.

Недостатком способа является ограничение метода при опухолевых очагах более 4 см в диаметре, наличие печеночной недостаточности по Ch-P - А, невозможность нивелировать естественное движение пациента при дыхании.

Техническим результатом заявленного способа является облучение метастатических очагов в печени изнутри, за счет чего увеличивается процент частичной и полной регрессии метастатических очагов.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что также как и в известном способе проводят высокомощностную брахитерапию источником излучения Ir¹⁹² на системе афтерлоудинга.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что под СКТ навигацией с предварительным внутривенным введением йодсодержащего контраста в объеме 50-100 мл, или под УЗ-навигацией в метастатический очаг имплантируют через каждые 5-8 мм интродьюсеры для высокомощностной брахитерапии диаметром 6Fr, контроль производят при помощи спиральной компьютерной томографии с толщиной срезов в 5 мм, после чего интродьюсеры фиксируют к коже пациента, причем позицию интродьюсеров принимают за систему координат x, y, z и кодируют при помощи программного обеспечения BrachyVision, как систему референсных точек, далее проводят высокомощную брахитерапию источником излучения Ir¹⁹² активностью 10 Ки, причем за один сеанс на метастатический очаг подводят дозу 20 Гр, после чего интродьюссеры удаляют, а пункционные каналы пломбируют гемостатическим клеем, с дальнейшем контролем через 6 недель и далее каждые 3 месяца в течение последующих 3 лет.

Изобретение поясняется подробным описанием, клиническим примером, таблицами и иллюстрациями, на которых изображено:

Фиг. 1 - СКТ больной П. до проведения брахитерапии.

Фиг. 2 - Разметка поля облучения для проведения сеанса высокомощностной брахитерапии метастаза в печени.

Фиг. 3 - СКТ после проведенной брахитерапии.

Способ осуществляют следующим образом.

Проводят СКТ (спиральная компьютерная томография) грудной и брюшной полостей с целью определения количества, размеров и денситомтрических характеристик метастатических очагов, а также исключения внепеченочного поражения. При необходимости проводят ПЭТ/КТ для уточнения распространенности метастатического поражения.

ВМБТ опухолевых поражений печени осуществляют в несколько этапов:

- проводят имплантацию интродьюсеров в метастатические очаги в печени по методике Зельдингера под КТ-навигацией или под УЗ-навигацией,

- делают разметку поля облучения при помощи рентгенконтрастных маркеров,

- планируют брахитерапию высокой мощности на специализированном программном обеспечении BrachyVision,

- проводят сеанс ВМБТ в разовой очаговой дозе 20 Гр на системе афтерлоудинга (GammaMed 12i, Varian, Charlottesville, VA), после чего удаляют интродьюссеры с пломбированием пункционных каналов гемостатическим клеем.

При помощи СКТ на столе для разметки полей облучения под местной анестезией с предварительной премедикацией по методике Зелдингера в метастатический очаг по короткому пути имплантируют ангиографические интродьюсеры. Для лучшей визуализации очагов в нашем центре применяется внутривенное введение йодсодержащего контраста в объеме 50-100 мл. В связи с чем повышается точность имплантации интродьюсеров. Через них в опухолевый очаг заводят специальные интродьюсеры для высокомощностной брахитерапии диаметром 6Fr. Количество интродьюсеров подбирают индивидуально с учетом размера и формы очага с целью перекрыть весь объем метастаза с частотой позиционирования каждые 5-8 мм. Пространственное расположение интродьюсеров в метастазе контролируют СКТ с контрастом на основании йода с толщиной срезов в 5 мм. Процедуру имплантации проводят без задержки дыхания в положении на спине. После установки интродьюсеры фиксируют к коже пациента швами. Пациента перемещают в каньен для проведения брахитерапии и проводят оконтуривание мишени и планирование поля облучения на рабочей станции (BrachyVision, Varian Medical Systems, Charlottesville, VA, USA) с учетом размера, локализации метастатического очага и органов риска. Позицию интродьюсеров принимают за систему координат (x, y, z). Для каждого интродьюсера в пределах границ опухоли кодируется система референсных точек. Высокомощную брахитерапию проводят источником излучения Ir¹⁹² активностью 10 Ки. Экспозицию источника излучения могут проводить вдоль всего интродьюсера в необходимом временном интервале с учетом планирования.

При планировании высокомощностной брахитерапии учитывают рекомендации для лучевой терапии QUANTEC (Таблица 1).

За один сеанс высокомощностной брахитерапии печени на метастатический очаг подводят дозу 20 Гр. Такая высокая доза обоснована различием в скорости восстановления сублетальных повреждений опухолевых и нормальных клеток, нивелировании кислородного эффекта, что создает возможность усиления повреждающего действия излучения на опухоль при одновременном уменьшении повреждения здоровых тканей.

Таким образом, предложенный способ позволяет за один сеанс подвести высокую очаговую дозу с максимальным повреждением опухоли и сохранением интактных тканей, что принципиально важно, учитывая необходимость максимального сохранения непораженной опухолью паренхимы печени и соседних органов.

Клинический пример

Больная П., 1959 г.р., поступила с диагнозом: Рак ректосигмоидного отдела ободочной кишки ypT3N1aM1a (hep) IVст.

На первом этапе проведено 4 курса ПХТ в режиме FOLFOX.

В мае 2018 года проведена передняя резекция прямой кишки.

По данным СКТ: В 7 и частично 8 сегментах печени определяются образование округлой формы с неровными четкими контурами, размерами 7,0*5,8 см. (Фиг. 1).

В июле 2018 г. проведен сеанс высокомощностной брахитерапии метастаза в печени (Фиг. 2). Больная наблюдается в течение 4 месяцев без признаков прогрессирования опухолевого процесса. Через 5 месяцев отмечается частичная регрессия метастатического очага (Фиг. 3).

Положительный эффект при достижении технического результата.

Высокомощностная брахитерапия при метастатическом поражении печени не вызывает развитие печеночной недостаточности, не увеличивает числа осложнений и летальности. Клиническая и морфологическая оценка ответа опухоли показали, что у всех больных имела место регрессия или стабилизация метастазов, подвергшихся лучевому воздействию.

Для изучения токсических реакций использовались средства объективного контроля, такие, как показатели периферической крови, биохимические показатели, оценка влияния лечения на другие органы и системы (шкалы RTOG/EORTC). Преобладала желудочно-кишечная токсичность 1-2 степени. Тошнота, рвота 1 ст. имел место у 90% больных, незначительная гипертрансаминазэмия в 100%, которая нормализовалась в течение 1-2 недель на фоне приема пероральных гепатопротекторов. Токсических реакций 3-4 степени мы не наблюдали. Следует отметить и положительные эффекты проведенной терапии у 45% больных, которая проявлялась в виде уменьшения болевого синдрома, улучшения аппетита, общего самочувствия, прибавке в весе. В целом, переносимость терапии была вполне удовлетворительной.

Клиническую оценку регрессии опухоли проводили через 6 недель после завершения брахитерапии по системе RECIST 1.1 и Choi. Применялись следующие исследования: спиральная компьютерная томография брюшной полости, ЭКГ, коагулограмма, биохимический и общий анализы крови (Таблица 2).

Предложенное изобретение позволяет рассматривать высокомощностную брахитерапию при метастатическом поражении печени у больных колоректальным раком обоснованным и перспективным методом лечения. Способ безопасен, позволяет у большинства больных получить выраженный терапевтический эффект со стороны метастазов. Первые результаты предложенного способа лечения метастатического колоректального рака показали хорошую его переносимость и высокую степень противоопухолевого воздействия.