СПОСОБЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способам определения сигнатур экспрессии генов для диагностики пациентов с раком предстательной железы, например, для установления прогноза для таких пациентов, для определения предрасположенности указанного пациента к развитию агрессивного или индолентного заболевания, например, после первичной терапии и/или для идентификации и стратификации пациентов на имеющиеся методы лечения. Изобретение также относится к продуктам, используемым в таких способах, например, наборам, программному обеспечению и тому подобное. Изобретение также относится к видам терапии для применения в лечении пациентов, которые были диагностированы, идентифицированы или стратифицированы в любом из способов, раскрытых здесь.

Уровень техники

Рак представляет класс заболеваний, при которых группа клеток проявляет неконтролируемый рост, инвазирование и иногда метастазирование. Данные три злокачественных свойства раковых заболеваний отличают их от доброкачественных опухолей, которые самоограничены, не инвазируют и не метастазируют.

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто встречающейся некожной злокачественной опухолью у мужчин, и в 2008 г. в мире было диагностировано 900000 новых случаев. В ближайшие годы за счет старения населения заболеваемость РПЖ резко возрастет. Обычная диагностика определением уровней простатспецифического антигена (ПСА) в крови, пальцевым ректальным исследованием (DRE) и трансректальным ультразвуковым исследованием (TRUS) приводит к существенной, излишне часто приеняемой диагностике первой линии незлокачественных доброкачественных состояний предстательной железы: примерно 1 милл. биопсий предстательной железы ежегодно проводится только в США для выявления примерно 250000 новых случаев, т.е. примерно 75% выполняются без особой необходимости, приводя как к существенным осложнениям у пациентов (уросепсис, кровотечения, задержка мочи), так и высоким общим затратам > 2 млрд. долл. США (~США 2100 долл. США на каждую процедуру биопсии). По меньшей мере, 4 из 100 мужчин с отрицательным результатом биопсии имеют вероятность госпитализации за счет побочных эффектов, и 9 из 10000, подвергшихся биопсии пациентов, находятся под угрозой летального исхода от применяемой в настоящее время процедуры.

Примерно из 250000 вновь выявленных случаев РПЖ в США в год около 200000 случаев изначально характеризуются как локализованные заболевания, т. е. как рак, ограниченный только самим органом предстательной железы. Данное состояние в определенной степени излечимо с использованием подходов первичной терапии, таких как лучевая терапия или, в частности, частичное или полное удаление предстательной железы хирургическим путем (простатэктомия). Однако такие хирургические вмешательства обычно имеют серьезные побочные эффекты, в частности, приводят к недержанию мочи и/или эректильной дисфункции, как очень частые последствия простатэктомии. У 50% мужчин, подвергшихся радикальной простатэктомии, развивается недержание мочи. Исследования показали, что через один год после операции 15-50% мужчин все еще сообщают о наличии таких проблем. Проблемы с эрекцией также являются серьезными побочными эффектами после радикальной простатэктомии (РП). Только примерно у половины оперированных мужчин может частично восстановиться способность к эрекции. Кроме того, все обычно применяемые методы лечения локализованного РПЖ являются дорогостоящими (как правило, порядка 20000-30000 долл. США), и в США каждый год прямые затраты составляют 5 млрд. долл. США.

Примерно у 200000 мужчин в Соединенных Штатах с диагнозом клинически локализованного заболевания в 50% случаев имеет место рак с очень низким или низким уровнем риска. Следовательно, NCCN (Национальная комплексная онкологическая сеть) недавно пересмотрела свои руководства для лечения РПЖ с целью увеличения применения активного наблюдения (AS) в качестве мягкой и удобной альтернативы лечения пациентов с заболеванием с таким низким уровнем риска. В результате отнесения соответствующих пациентов к AS, качество жизни таких пациентов значительно улучшается по сравнению с мужчинами, прошедшими первичное лечение, и 5-летняя стоимость AS составляет менее 10000 долл. США на каждого пациента.

Более того, в случае, если в качестве лечения выбора для данного пациента выбрано хирургическое вмешательство (в противоположность AS), то большое значение имеет стратификация объема хирургической операции в зависимости от потенциальной агрессивности опухоли пациента. Например, можно более широко использовать оперативные методики с сохранением чувствительности нервных окончаний для мужчин с заболеванием с прогнозируемым низким уровнем риска, чтобы минимизировать побочные эффекты радикальной простатэктомии, связанные с потенцией. Аналогично, согласно самым последним рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU) по профилактике рака простаты, расширенная диссекция лимфатических узлов рекомендуется в случае рака с прогнозируемым высоким риском, несмотря на то, что такая процедура является сложной, занимающей много времени и связанной с более высоким уровнем осложнений по сравнению с более ограниченными вмешательствами. Следовательно, несмотря на то, что было показано, что при менее ограниченной диссекции лимфатических узлов пропускается примерно 50% метастазов в лимфатических узлах, для контроля мужчин с локализованным раком предстательной железы требуется высокоточный дооперационный прогноз потенциала агрессивности каждой опухоли для обеспечения наиболее оптимального ухода за каждым пациентом.

В заявке на патент США 2013/196321 A1 описаны молекулярные тесты, которые включают измерение уровней экспрессии одного или нескольких генов в образце от пациента с раком предстательной железы для предоставления информации о вероятности клинического исхода, определения классификации риска и облегчения принятия решения о лечении. В данной ссылке раскрывается ряд генов, подлежащих анализу в таких тестах, которые нормализуются, например, к гену домашнего хозяйства. Кроме того, раскрываются наборы, содержащие генспецифические зонды и/или праймеры для выполнения анализов, и компьютерные системы, алгоритмы и компьютерные программные продукты для выполнения анализа уровней экспрессии.

В публикации «DYRK2 controls the epithelial-mesenchymal transition in breast cancer by degrading Snail» by Mimoto Rei et al. in Cancer Letters (2013), Volume 339, Number 2, pages 214-225, раскрывается, что DYRK2 подвергается отрицательной регуляции в ткани рака молочной железы человека, и что пациентки с опухолями с низкой экспрессией DYRK2, имеют более неблагоприятный исход, чем пациентки с опухолями с высокой экспрессией DYRK2. Авторы делают вывод о том, что DYRK2 является потенциальным прогностическим маркером рака молочной железы, и также было показано, что DYRK2 также подвергается отрицательной регуляции при раке легкого, ободочной кишки и предстательной железы.

Международная заявка WO 2010/131194 A1 относится к применению PDE4D7 в качестве маркера гормоночувствительной злокачественной опухоли, и раскрывает способ диагностики, обнаружения, мониторинга и прогнозирования гормоночувствительной злокачественной опухоли предстательной железы, который включает стадию определения уровня PDE4D7. Кроме того, описаны способы идентификации субъекта, подходящего для определенной терапии рака, а также композиция для осуществления способа, включающая олигонуклеотиды или зонды, специфические для продукта экспрессии PDE4D7.

В международной заявке WO 2014/153442 A2 раскрыты способы диагностики, прогнозирования и лечения рака яичников, которые включают определение уровней экспрессии некоторых маркерных генов. Уровни экспрессии преобразуются в показатель, где гены одинаково анализируются с уровнями экспрессии генов, подвергшихся отрицательной регуляции, за вычетом положительно регулируемых генов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к идентификации и применению профилей экспрессии генов, сигнатур или паттернов представляющих интерес биомаркерных генов (также называемых маркерными генами) с клинической значимостью для рака предстательной железы. В частности, изобретение основано на анализе экспрессии генов нуклеиновых кислот, предпочтительно транскриптов биомаркерных генов, полученных из биологических образцов, и идентификации биомаркерных генов, которые коррелируют с агрессивным и индолентным заболеванием, выживаемостью пациентов и рецидивированием рака предстательной железы. Анализ экспрессии этих маркерных генов может быть использован для обеспечения индекса прогрессирования рака простаты (PCPI), который может быть использован в классификации пациентов на пациентов с агрессивным и индолентным заболеванием и с соответствующим неблагоприятным или благоприятным прогнозом.

Кроме того, PCPI можно также использовать для прогноза прогрессирования заболевания у пациентов, ранее подвергшихся клиническому диагностированию и лечению, и для стратификации пациентов согласно их индивидуальному значению PCPI. Следовательно, PCPI обеспечивает очень полезный показатель для персонализированной медицины, связанный с диагнозом, прогнозом и лечением пациентов с раком предстательной железы. PCPI может использоваться самостоятельно или в комбинации с другими средствами и методами, которые предоставляют информацию об индивидуальном статусе болезни или стадии заболевания у пациентов.

Врачи и/или патологи могут преимущественно использовать PCPI для подтверждения результатов, полученных другими способами диагностики, идентификации, прогнозирования, классификации и/или стратификации пациентов, например, пациентов с предрасположенностью к развитию агрессивных и индолентных форм рака предстательной железы. Таким образом, способы и средства, обеспеченные изобретением, помогают провести лучшую диагностику, прогнозирование и т. д. для того, чтобы найти наилучшее лечение для пациента и избежать ненужной хирургической операции или других методов лечения, которые опасны за счет побочных эффектов, иногда сильно выраженных, и приводят к большим расходам в системе здравоохранения.

Один аспект изобретения относится к способу, включающему:

определение уровня генной экспрессии для сигнатурных генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2, и необязательно изоформ PDE4, включающих PDE4D5 и/ил PDE4D7, для получения субъективного профиля экспрессии для субъекта,и

классификацию субъекта как имеющего благоприятный прогноз или неблагоприятный прогноз рака предстательной железы на основе субъективного профиля экспрессии, где благоприятный прогноз предполагает повышенную вероятность выживаемости в течение предопределенного периода после постановки первоначального диагноза и/или отсутствие прогрессирования заболевания после первоначального лечения, и неблагоприятный прогноз предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза; и/или

классификацию субъекта как имеющего или не имеющего предрасположенность к развитию рака предстательной железы, т.е. склонного к прогрессированию заболевания, на основе субъективного профиля экспрессии, где предрасположенность предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза.

В одном варианте осуществления способ дополнительно включает:

классификацию субъекта как имеющего благоприятный прогноз или неблагоприятный прогноз рака предстательной железы на основе субъективного профиля экспрессии, где благоприятный прогноз предполагает повышенную вероятность выживаемости в течение предопределенного периода после постановки первоначального диагноза и/или отсутствие прогрессирования заболевания после первоначального лечения, и неблагоприятный прогноз предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза; или

классификацию субъекта как имеющего или не имеющего предрасположенность к развитию рака предстательной железы, т.е. склонного к прогрессированию заболевания, на основе субъективного профиля экспрессии, где предрасположенность предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза.

В одном варианте осуществления способ дополнительно включает:

классификацию субъекта как имеющего благоприятный прогноз или неблагоприятный прогноз рака предстательной железы на основе субъективного профиля экспрессии, где благоприятный прогноз предполагает повышенную вероятность выживаемости в течение предопределенного периода после постановки первоначального диагноза и/или отсутствие прогрессирования заболевания после первоначального лечения, и неблагоприятный прогноз предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза; и

классификацию субъекта как имеющего или не имеющего предрасположенность к развитию рака предстательной железы, т.е. склонного к прогрессированию заболевания, на основе субъективного профиля экспрессии, где предрасположенность предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза.

В одном варианте осуществления способ дополнительно включает:

классификацию субъекта как имеющего благоприятный прогноз или неблагоприятный прогноз рака предстательной железы на основе субъективного профиля экспрессии, где благоприятный прогноз предполагает повышенную вероятность выживаемости в течение предопределенного периода после постановки первоначального диагноза и/или отсутствие прогрессирования заболевания после первоначального лечения, и неблагоприятный прогноз предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза; или

классификацию субъекта как имеющего или не имеющего предрасположенность к развитию рака предстательной железы, т.е. склонного к прогрессированию заболевания, на основе субъективного профиля экспрессии, где предрасположенность предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза.

В одном варианте осуществления способ дополнительно включает:

классификацию субъекта как имеющего благоприятный прогноз или неблагоприятный прогноз рака предстательной железы, на основе субъективного профиля экспрессии, где благоприятный прогноз предполагает повышенную вероятность выживаемости в течение предопределенного периода после постановки первоначального диагноза и/или отсутствие прогрессирования заболевания после первоначального лечения, и неблагоприятный прогноз предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза; и

классификацию субъекта как имеющего или не имеющего предрасположенность к развитию рака предстательной железы, т.е. склонного к прогрессированию заболевания, на основе субъективного профиля экспрессии, где предрасположенность предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза.

Еще один аспект изобретения относится к способу, включающему:

классификацию субъекта как имеющего благоприятный прогноз или неблагоприятный прогноз рака предстательной железы, на основе субъективного профиля экспрессии для субъекта, где субъективный профиль экспрессии включает уровень генной экспрессии сигнатурных генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2, и необязательно изоформ PDE4, включающих PDE4D5 и/или PDE4D7; и где благоприятный прогноз предполагает повышенную вероятность выживаемости в течение предопределенного периода после постановки первоначального диагноза и/или отсутствие прогрессирования заболевания после первоначального лечения, и неблагоприятный прогноз предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза; и/или

классификацию субъекта как имеющего или не имеющего предрасположенность к развитию рака предстательной железы, т.е. склонного к прогрессированию заболевания, на основе субъективного профиля экспрессии для субъекта, где субъективный профиль экспрессии включает уровень генной экспрессии сигнатурных генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2, и необязательно изоформ PDE4, включающих PDE4D5 и/или PDE4D7; где предрасположенность предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива, и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза.

В одном варианте осуществления способ включает:

классификацию субъекта как имеющего благоприятный прогноз или неблагоприятный прогноз рака предстательной железы на основе субъективного профиля экспрессии для субъекта, где субъективный профиль экспрессии включает уровень генной экспрессии сигнатурных генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2, и необязательно изоформ PDE4, включающих PDE4D5 и/или PDE4D7; и где благоприятный прогноз предполагает повышенную вероятность выживаемости в течение предопределенного периода после постановки первоначального диагноза и/или отсутствие прогрессирования заболевания после первоначального лечения, и неблагоприятный прогноз предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза; или

классификацию субъекта как имеющего или не имеющего предрасположенность к развитию рака предстательной железы, т.е. склонного к прогрессированию заболевания, на основе субъективного профиля экспрессии для субъекта, где субъективный профиль экспрессии включает уровень генной экспрессии сигнатурных генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2, и необязательно изоформ PDE4, включающих PDE4D5 и/или PDE4D7; где предрасположенность предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива, и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза.

В еще одном варианте осуществления способ включает:

классификацию субъекта как имеющего благоприятный прогноз или неблагоприятный прогноз рака предстательной железы на основе субъективного профиля экспрессии для субъекта, где субъективный профиль экспрессии включает уровень генной экспрессии сигнатурных генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2, и необязательно изоформ PDE4, включающих PDE4D5 и/или PDE4D7; и где благоприятный прогноз предполагает повышенную вероятность выживаемости в течение предопределенного периода после постановки первоначального диагноза и/или отсутствие прогрессирования заболевания после первоначального лечения, и неблагоприятный прогноз предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза; и

классификацию субъекта как имеющего или не имеющего предрасположенность к развитию рака предстательной железы, т.е. склонного к прогрессированию заболевания, на основе субъективного профиля экспрессии для субъекта, где субъективный профиль экспрессии включает уровень генной экспрессии сигнатурных генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2, и необязательно изоформ PDE4, включающих PDE4D5 и/или PDE4D7; где предрасположенность предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива, и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза.

В одном варианте осуществления способ включает:

классификацию субъекта как имеющего благоприятный прогноз или неблагоприятный прогноз рака предстательной железы на основе субъективного профиля экспрессии для субъекта, где субъективный профиль экспрессии включает уровень генной экспрессии сигнатурных генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2, и необязательно изоформ PDE4, включающих PDE4D5 и/или PDE4D7; и где благоприятный прогноз предполагает повышенную вероятность выживаемости в течение предопределенного периода после постановки первоначального диагноза и/или отсутствие прогрессирования заболевания после первоначального лечения, и неблагоприятный прогноз предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза; или

классификацию субъекта как имеющего или не имеющего предрасположенность к развитию рака предстательной железы, т.е. склонного к прогрессированию заболевания, на основе субъективного профиля экспрессии для субъекта, где субъективный профиль экспрессии включает уровень генной экспрессии сигнатурных генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2, и необязательно изоформ PDE4, включающих PDE4D5 и/или PDE4D7; где предрасположенность предполагает агрессивное заболевание, пониженную вероятность выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива, и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза.

В одном варианте осуществления способ включает:

классификацию субъекта как имеющего благоприятный прогноз или неблагоприятный прогноз рака предстательной железы на основе субъективного профиля экспрессии для субъекта, где субъективный профиль экспрессии включает уровень генной экспрессии сигнатурных генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2, и необязательно изоформ PDE4, включающих PDE4D5 и/или PDE4D7; и где благоприятный прогноз предполагает повышенную вероятность выживаемости в течение предопределенного периода после постановки первоначального диагноза и/или отсутствие прогрессирования заболевания после первоначального лечения, и неблагоприятный прогноз предполагает агрессивное заболевание, снижение вероятности выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза; и

классификацию субъекта как имеющего или не имеющего предрасположенность к раку предстательной железы, т.е. склонного к прогрессированию заболевания, на основе субъективного профиля экспрессии для субъекта, где субъективный профиль экспрессии включает уровень генной экспрессии сигнатурных генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2, и необязательно изоформ PDE4, включающих PDE4D5 и/или PDE4D7; и где предрасположенность предполагает агрессивное заболевание, снижение вероятности выживаемости, повышенную вероятность биохимического рецидива, клинического рецидива, и/или наличия локальных или отдаленных метастазов в течение предопределенного периода времени после постановки первоначального диагноза.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения субъектом является пациент с диагнозом рака предстательной железы.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения субъективный профиль экспрессии получают из образца от субъекта.

В конкретном варианте осуществления различных аспектов изобретения образец представляет собой клеточные линии.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения пациент выбран из группы, включающей (а) пациентов с вновь диагностированным раком предстательной железы, (b) пациентов, которые подверглись первичной терапии рака предстательной железы.

В варианте осуществления различных аспектов изобретения у пациента ранее был диагностирован клинически локализованный рак предстательной железы.

В варианте осуществления различных аспектов изобретения первоначальное лечение выбрано из группы, состоящей из хирургической операции на предстательной железе, удаления предстательной железы, лучевой терапии, химиотерапии, ограниченного или расширенного удаления лимфатических узлов.

В варианте осуществления различных аспектов изобретения пациенты в группе (а) дополнительно выбраны из пациентов с вновь диагностированным раком предстательной железы, которые были подвергнуты, по меньшей мере, одному из следующих методов обследования: определению уровней простатспецифического антигена в крови (ПСА), пальцевому ректальному исследованию (DRE) и трансректальному ультразвуковому исследованию (TRUS) и биопсии предстательной железы.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения предопределенный период составляет, по меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 1 год, по меньшей мере, 2 года, по меньшей мере, 3 года, по меньшей мере, 4 года, по меньшей мере, 5 лет, по меньшей мере, 10 лет или, по меньшей мере, 15 лет.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения уровень экспрессии гена определяется измерением экспрессии мРНК с использованием одного или нескольких зондов и/или одного или нескольких наборов зондов.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения уровень экспрессии генов определяется методом на основе амплификации и/или анализом с применением микрочипов.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения уровень экспрессии гена определяется секвенированием РНК, ПЦР, кПЦР или мультиплексной ПЦР.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения профиль экспрессии у пациента преобразуется в индекс прогрессирования рака предстательной железы (PCPI).

В одном варианте осуществления индекс прогрессирования рака предстательной железы рассчитывается согласно следующему уравнению:

PCPI=(GEV_av_GOI_up) - (GEV_av_GOI_down)

где GEV_av_GOI_up представляет среднее значение генной экспрессии генов с положительной регуляцией, и где GEV_av_GOI_down представляет среднее значение генной экспрессии генов с отрицательной регуляцией, и где значения определены на основе нормализованных данных экспрессии генов по каждому образцу субъекта. Расчет PCPI может обеспечить хорошее предсказание прогноза или хорошую эффективность в различных клинических применениях, как здесь описано.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения уровень экспрессии ряда сигнатурных генов нормализуется к экспрессии референсного гена, где предпочтительно референсный ген является геном домашнего хозяйства, и где более предпочтительно ген домашнего хозяйства представляет TBP, HPRT1, ACTB, RPLP0, PUM1, POLR2A или B2M.

Описанное здесь также представляет способ, где субъект классифицируется как положительный на рак предстательной железы, когда экспрессия любого одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5, DYRK2, подвергается положительной регуляции по сравнению с соответствующими уровнями экспрессии генов в контрольном образце, и где экспрессия любого одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2 и, необязательно PDE4D5 и/или PDE4D7, подвергается отрицательной регуляции по сравнению с соответствующими уровнями экспрессии генов в контрольном образце; или субъект классифицируется как отрицательный на рак предстательной железы, когда экспрессия любого одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5, DYRK2, подвергается отрицательной регуляции по сравнению с соответствующими уровнями экспрессии генов в контрольном образце, и где экспрессия любого одного или нескольких генов, выбранных из группы, состоящей из AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2 и необязательно PDE4D5 и/или PDE4D7, подвергается положительной регуляции по сравнению с соответствующими уровнями экспрессии генов в контрольном образце. Выбранные гены могут обеспечить хорошую эффективность в классификации.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения субъект классифицируется как имеющий благоприятный прогноз, если индекс прогрессирования рака предстательной железы ниже выбранного порогового значения, или имеет неблагоприятный прогноз, если индекс прогрессирования рака предстательной железы выше выбранного порогового значения; и/или субъект классифицируется как имеющий предрасположенность к развитию рака предстательной железы, т.е. склонный к прогрессированию заболевания, если индекс прогрессирования рака предстательной железы выше выбранного порогового значения, или как не имеющий предрасположенности к развитию рака предстательной железы, т.е. несклонный к прогрессированию заболевания, если индекс прогрессирования рака предстательной железы ниже выбранного порогового значения.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения способ дополнительно включает стратификацию субъекта на риск агрессивного течения заболевания по сравнению с неагрессивным течением заболевания согласно определенному прогнозу или определенной предрасположенности; и/или обеспечение подходящей терапии рака для субъекта, нуждающегося в этом, согласно определенному прогнозу или определенной предрасположенности.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения лечение рака выбрано из хирургической операции на предстательной железе, удаления предстательной железы, лучевой терапии, химиотерапии, ограниченного или расширенного удаления лимфатических узлов, предпочтительно комбинации гормональной терапии и лучевой терапии.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения неблагоприятный прогноз или предрасположенность к раку предстательной железы, т.е. склонность к прогрессированию заболевания, указывает на пригодность субъекта для лечения одним или несколькими способами лечения, выбранными из группы, состоящей из хирургической операции на предстательной железе, удаления предстательной железы, химиотерапии, лучевой терапии, ограниченной или расширенной диссекции лимфатических узлов.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения предрасположенность к агрессивному течению рака предстательной железы указывает на пригодность для лечения, выбранного из группы, состоящей из повторной биопсии, хирургической операции на предстательной железе, удаления предстательной железы, химиотерапии, лучевой терапии, гормональной терапии, ограниченной или расширенной диссекции лимфатических узлов или их комбинаций, предпочтительно комбинации гормональной терапии и лучевой терапии.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения способ дополнительно включает расположение или помещение результата одной из стадий в устройство пользовательского интерфейса, считываемый компьютером носитель данных, монитор или компьютер, который является частью сети.

Еще один аспект относится к применению продукта, содержащего:

праймеры и/или зонды для определения уровня генной экспрессии сигнатурных генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2, и необязательно изоформ PDE4, включающих PDE4D5 и/или PDE4D7;

необязательно дополнительно содержащего праймеры и/или зонды для определения уровней экспрессии ряда генов, приведенных на фиг. 1 или 2, отличных от вышеуказанных генов; и/или

необязательно дополнительно содержащего праймеры и/или зонды для определения уровня генной экспрессии референсного гена, где предпочтительно референсный ген является геном домашнего хозяйства, и где более предпочтительно ген домашнего хозяйства представляет TBP, HPRT1, ACTB, RPLP0, PUM1, POLR2A или B2M

для установления прогноза для пациента с диагнозом рака предстательной железы, для стратификации пациента с диагнозом рака предстательной железы, для определения предрасположенности к развитию агрессивного или индолентного рака предстательной железы у пациента, имеющего рак предстательной железы.

В некоторых вариантах осуществления продукт представляет собой набор, включающий, например, набор для постановки ПЦР, набор для секвенирования РНК или набор микрочипов, предпочтительно набор ДНК-микрочипов. В еще одном варианте осуществления продукт представляет микрочип. Продукт может обеспечить эффективный способ определения уровней, как здесь описано, и, таким образом, может обеспечить хорошую эффективность в клинических применениях, как здесь описано.

В некоторых вариантах осуществления продукт представляет собой продукт для осуществления способа по изобретению, или продукт является продуктом для диагностики рака предстательной железы, для установления прогноза для пациента с диагнозом рака предстательной железы, для стратификации пациента с диагнозом рака предстательной железы, для определения предрасположенности к развитию агрессивного или индолентного рака предстательной железы у пациента, имеющего рак предстательной железы.

В некоторых вариантах осуществления продукт представляет собой композицию, содержащую набор молекул нуклеиновых кислот, каждая из которых содержит, по меньшей мере, последовательность одного полинуклеотидного зонда в анализе генной экспрессии генов, представленных на любой из фиг. 1 или 2, или генов, описанных выше.

В некоторых вариантах осуществления продукт представляет собой нуклеиновокислотный чип, содержащий для каждого гена в наборе генов, набор генов, включающий гены, приведенные на фиг.1 или 2, или гены, описанные выше, один или несколько полинуклеотидных зондов, комплементарных и гибридизуемых с кодирующей последовательностью в гене, для определения профиля экспрессии и/или PCPI в предстательной железе, как определено выше.

В некоторых вариантах осуществления продукт представляет набор для установления прогноза для пациента с диагнозом рака предстательной железы, для стратификации пациента с диагнозом рака предстательной железы, для определения предрасположенности к развитию агрессивного или индолентного рака предстательной железы у пациента, имеющего рак предстательной железы, согласно любому из описанных здесь способов, включающий: а) чип, как здесь определено, b) контрольный набор; и c) необязательно инструкции по применению.

В некоторых вариантах осуществления продукт представляет нуклеиновокислотный чип для анализа экспрессии нуклеиновых кислот, полученных из биологического образца, где указанный чип включает подложку, содержащую зонды, подходящие для специфического связывания нуклеиновых кислот или их фрагментов, кодированных генами, приведенными на фиг.1 или 2, или генами, описанными выше.

В некоторых вариантах осуществления продукт представляет изделие для постановки ПЦР, содержащее реагенты для специфической амплификации и детектирования нуклеиновых кислот или их фрагментов, кодированных генами, приведенными на фиг.1 или 2, или генами, описанными выше.

Еще один аспект изобретения относится к терапии, выбранной из хирургической операции на предстательной железе, удаления предстательной железы, лучевой терапии, гормональной терапии, химиотерапии, ограниченного или расширенного удаления лимфатических узлов или их комбинаций, для применения в лечении пациентов, идентифицированных в качестве подходящих, где у указанных пациентов диагностирована предрасположенность к агрессивному раку предстательной железы, что определено способами по изобретению.

Еще один аспект изобретения относится к компьютерному программному продукту, содержащему считываемый компьютером код, хранящийся на машиночитаемом носителе или загружаемый из сети связи, который при запуске на компьютере реализует одну или более стадий или все стадии любого описанных здесь способов.

Еще один аспект изобретения относится к непередаваемому считываемому компьютером носителю для хранения с исполняемой программой, хранящейся на нем, где программа дает команды микропроцессору выполнять одну или несколько стадий любого из способов изобретения.

Еще один аспект изобретения относится к устройству для анализа генной экспрессии нуклеиновых кислот (или их фрагментов), кодированных генами, приведенными на фиг.1 или 2, или генами, описанными выше, где устройство предпочтительно содержит:

а) базу данных, включающую записи, содержащие значения экспрессии референсных генов, ассоциированных с клиническими исходами, где каждый референсный профиль включает уровни экспрессии набора генов, приведенных на фиг.1 или 2, или генов, описанных выше, и/или

b) пользовательский интерфейс, способный принимать и/или вводить выбранные значения генной экспрессии ряда генов, где набор включает гены, приведенные на фиг.1 или 2, или гены, описанные выше, для применения в сравнении с референсными профилями экспрессии генов в базе данных;

c) выход, который отображает предсказание клинического прогноза в соответствии с уровнями экспрессии набора генов.

Еще один аспект изобретения относится к устройству для осуществления способа по изобретению.

Еще один аспект изобретения относится к системе, содержащей продукт, описанный выше, и компьютерный программный продукт, или непередаваемый считываемый компьютером носитель для хранения по изобретению, или устройство для анализа генной экспрессии нуклеиновых кислот по изобретению, или устройство для осуществления способа по изобретению.

Краткое описание фигур

На фиг.1 представлена таблица, содержащая анализированные гены-кандидаты, которые получены из общедоступных данных исследований.

На фиг.2 представлена таблица, содержащая 57 генов-кандидатов, анализированных для создания PCPI.

На фиг.3 представлен обзор эффективности PCPI_18 или PCPI_17 в прогнозировании развития отдаленных метастазов в качестве первичной конечной точки в течение 10-15 лет после первичного лечения (хирургической операции на предстательной железе) для рядов данных GSE21032, GSE41408, GSE25136, GSE16560, GSE10645.

На фиг.4 показана эффективность PCPI_18 в прогнозировании развития отдаленных метастазов в качестве первичной конечной точки в течение 10-15 лет после первичного лечения для рядов данных GSE46691.

На фиг.5 показана эффективность PCPI_18 или PCPI_17 в прогнозировании развития отдаленных метастазов в качестве первичной конечной точки в течение 10-15 лет после первичного лечения (в общем хирургической операции на предстательной железе) для рядов данных GSE21032, GSE41408, GSE16560, GSE10645 в многофакторном регрессионном анализе Кокса по сравнению со стандартными клиническими показателями, такими как уровень ПСА до проведения лечения, биопсия или балл патологии по шкале Глисона, или клиническая/патологическая стадия заболевания. Критерий хи-квадрат, а также отношение рисков для PCPI и отдельные клинические параметры показаны для каждого отдельного ряда данных.

На фиг. 6 представлен обзор эффективности PCPI_18 в прогнозировании развития биохимического рецидива заболевания (БХР) в качестве первичной конечной точки в течение 10-15 лет после первичного лечения (в общем хирургической операции на предстательной железе) для рядов данных GSE21032, GSE41408, GSE25136.

На фиг. 7 показана эффективность PCPI_18 в прогнозировании развития биохимического рецидива заболевания (БХР) в качестве первичной конечной точки в течение 10-15 лет после первичного лечения (в общем хирургической операции на предстательной железе) для рядов данных GSE21032, GSE41408, GSE25136 в многофакторном регрессионном анализе Кокса по сравнению со стандартными клиническими показателями, такими как уровень ПСА до проведения лечения, биопсия или балл патологии по шкале Глисона, или клиническая/патологическая стадия заболевания.

На фиг.8 показан анализ ROC-кривой с пороговым значением для PCPI_18 для поддержания принятия клинических решений, например, стратификации пациентов для активного наблюдения (AS) или активного лечения (например, простатэктомии, лучевой терапии и гормональной терапии).

На фиг.9 приведены интересующие гены, указанные в настоящей заявке, с их идентификатором транскрипта, идентификатором белка, а также последовательностями праймеров и зондов, специфичных для генов, представляющих интерес.

На фиг.10 приведены референсные гены, указанные в настоящей заявке, с их идентификатором транскрипта, идентификатором белка, а также последовательностями праймеров и зондов, специфичных для референсных генов.

На фиг.11 показан анализ рисков различных рецидивов в течение 5-10 лет для 422 пациентов, сгруппированных в соответствии с PCPI_19 и клиническими характеристиками рисков по NCCN, которые могут быть выведены из рекомендаций на веб-странице Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) (https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp).

На фиг.12 показан анализ рисков различных рецидивов в течение 5-10 лет для 407 пациентов, сгруппированных в соответствии с оценкой GPSu и клиническими характеристиками рисков по NCCN, которые могут быть выведены из рекомендаций на веб-странице Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp).

На фиг.13 показан анализ рисков различных рецидивов в течение 5-10 лет для 407 пациентов, сгруппированных в соответствии с оценкой CCP и клиническими характеристиками рисков по NCCN, которые могут быть выведены из рекомендаций на веб-странице Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp).

Подробное описание изобретения

Несмотря на то, что настоящее изобретение будет описано при обращении к конкретным вариантам осуществления, данное описание не должно истолковываться в ограничивающем смысле.

Перед подробным описанием примерных вариантов осуществления настоящего изобретения, приводятся определения, важные для понимания настоящего изобретения.

Как используется в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения, единственные формы «a» и «an» также включают соответствующие множественные формы, если контекст явно не диктует иное.

В контексте настоящего изобретения термины «примерно» и «приблизительно» означают диапазон точности, который, как это ясно специалисту в данной области, все еще гарантирует получение технического эффекта рассматриваемого признака. Этот термин обычно указывает на отклонение от указанного числового значения на величину ±20%, предпочтительно ±15%, более предпочтительно ±10% и еще более предпочтительно ±5%.

Следует иметь в виду, что термин «содержащий» не является ограничивающим. В целях настоящего изобретения считается, что термин «состоящий из» является предпочтительным вариантом по отношению к термину «содержащий». Если в дальнейшем группа определена как содержащая, по меньшей мере, определенное число вариантов осуществления, то это также означает, что охвачена группа, которая предпочтительно состоит только из этих вариантов осуществления.

Кроме того, термины «первый», «второй», «третий» или «(а)», «(b)», «(с)», «(d)» и т. д. и тому подобное в описании и в формуле изобретения, используются для различения похожих элементов и не обязательно для описания последовательного или хронологического порядка. Следует понимать, что используемые таким образом термины взаимозаменяемы при соответствующих обстоятельствах и что варианты осуществления изобретения, описанные здесь, способны функционировать в других последовательностях, чем описанные или иллюстрированные здесь.

В случае, если термины «первый», «второй», «третий» или «(a)», «(b)», «(c)», «(d)» и т. д. относятся к стадиям способа или используются там, где нет временной согласованности или промежутка времени между стадиями, т. е. стадии могут осуществляться одновременно или могут быть промежутки времени в секундах, минутах, часах, сутках, неделях, месяцах или даже годах между такими стадиями, если в заявке не указано иное, как показано здесь выше или ниже. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретной методологией, протоколами, белками, бактериями, векторами, реагентами и т. д., описанными здесь, поскольку они могут отличаться. Также следует понимать, что используемая здесь терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения. Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые здесь, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в данной области техники.

Термины «сигнатурный ген(ы)», «маркерный ген(ы)» или «представляющий интерес ген (GOI)» в контексте настоящего изобретения могут использоваться взаимозаменяемо и обозначают биомаркеры, уровень экспрессии которых определяется в способах по настоящему изобретению. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения эти гены приведены на фиг.2 настоящего раскрытия и четко указаны ниже, а также в формуле изобретения. Следовательно, настоящее изобретение относится к маркерному гену(ам), экспрессия которого подвергается положительной регуляции или отрицательной регуляции при сравнении экспрессии в ткани злокачественной опухоли предстательной железы, полученной после первичного лечения или после постановки первоначального диагноза рака предстательной железы, с экспрессией в ткани злокачественной опухоли предстательной железы, полученной до постановки первоначального диагноза рака предстательной железы и/или до первоначального лечения рака предстательной железы. Экспрессию маркерного гена в тканях, полученных после первичного лечения или после постановки первоначального диагноза рака предстательной железы, можно сопоставить с параметрами исхода у пациента, например, биохимическим рецидивом, развитием метастазов, раком кости и/или смертью.

Когда показатели экспрессии определяются в контексте способов по настоящему изобретению, то получают персонализированный «профиль экспрессии генов», который отражает показатели экспрессии генов GOI в образце или у субъекта. В последнем случае показатели экспрессии также относятся к «субъективному профилю экспрессии». Следует отметить, что профиль экспрессии в образце и/или субъективный профиль экспрессии могут изменяться в зависимости от времени. Например, профили экспрессии генов до или после терапевтического лечения пациента с диагностированным раком предстательной железы могут быть различными. Аналогично, профили экспрессии генов, установленные в образце, содержащем клетки злокачественной опухоли предстательной железы, будут отличаться от тех, которые обнаружены в образце, который не содержит клеток злокачественной опухоли предстательной железы.

Как здесь используется, термин «маркерный ген(ы)» или «ген(ы), представляющий интерес», относится к гену(ам), генетическому элементу(ам) или последовательности(ям) (нуклеотидной последовательности(ям)), как здесь определено выше, уровень экспрессии которых подвергается положительной регуляции или отрицательной регуляции в клетке или ткани злокачественной опухоли предстательной железы или в любом типе образца, содержащего такие клетки или ткани, или их части или фрагменты, по сравнению с контрольным уровнем, предпочтительно, по сравнению с экспрессией в ткани предстательной железы, полученной на другой временной точке, например, на время постановки первоначального диагноза, непосредственно после первичного лечения или позднее, т. е. через несколько месяцев или лет после постановки первоначального диагноза или первичного лечения. Термин относится к любому продукту экспрессии указанного генетического элемента или последовательности, в частности, к транскрипту мРНК. Когда маркерные гены или гены, представляющие интерес, исследуются впервые, т. е. когда у пациента впервые подозревается рак предстательной железы, то также предполагается использовать дополнительный контрольный материал, который получен из нормальной ткани или ткани доброкачественной опухоли предстательной железы.

Как здесь используется, термин «уровень экспрессии» относится к количеству транскрипта(ов) маркерного гена, полученному из определенного количества клеток или определенной порции ткани, предпочтительно к количеству транскрипта, полученного в стандартной процедуре экстракции нуклеиновой кислоты (например, РНК). Специалистам в данной области известны подходящие способы экстракции.

Как здесь используется, термин «контрольный уровень» (или «контрольное состояние»), относится к уровню экспрессии, который может быть определен одновременно и/или в аналогичных или сопоставимых условиях, например, для тестируемого образца, при использовании (а) образца(в), ранее отобранного у пациента/пациентов и находящегося на хранении, о которых известно, что их состояние или болезненное состояние, например, не является злокачественной опухолью, является нормальным или является доброкачественной опухолью предстательной железы, распространенным раком предстательной железы и т. д. Для определения предрасположенности к развитию агрессивного рака против индолентного рака, предпочтительно определяют контрольный уровень в ткани злокачественной опухоли, полученной на время установления первоначального диагноза, который затем сравнивается с экспрессией GOI, который определен на более поздней стадии, например, после первичного лечения. Термины «болезненное состояние» или «злокачественное болезненное состояние» относятся к любому состоянию или типу клеточного или молекулярного состояния между незлокачественным состоянием клетки и (включая) терминальным злокачественным состоянием клетки. Предпочтительно данный термин включает различные стадии пролиферации/развития злокачественной опухоли или уровни развития опухоли в организме между (и исключая) незлокачественным состоянием клетки и (включая) терминальным злокачественным состоянием клетки. Такие стадии развития могут включать все стадии согласно классификационной системе злокачественных опухолей TNM (опухоль, узел, метастаз), согласно классификации Международного Союза по борьбе с раком, UICC, например, стадии 0 и от I до IV. Указанный термин включает также стадии до TNM-стадии 0, например, стадии развития, при которых биомаркеры злокачественной опухоли, известные специалистам в данной области, проявляют модифицированную экспрессию или модифицированный паттерн экспрессии.

Уровень экспрессии, как указано выше, может предпочтительно представлять собой уровень экспрессии маркерного гена(ов) или GOI, как здесь определено.

Термин «злокачественное» в контексте настоящего изобретения относится к злокачественному болезненному состоянию, как здесь определено выше.

Термин «незлокачественное» в контексте настоящего изобретения относится к состоянию, при котором не может обнаруживаться ни доброкачественная, ни злокачественная пролиферация. Подходящие средства для указанного детектирования известны в данной области техники.

Контрольный уровень экспрессии можно определить статистическим методом на основе результатов, полученных путем анализа ранее определенного уровня(ов) экспрессии маркерного гена(ов) по настоящему изобретению в образцах от субъектов, статус заболевания которых известен. Кроме того, контрольный уровень может быть получен из базы данных паттернов экспрессии или уровней экспрессии для ранее тестированных пациентов, тканей или клеток. Контрольный уровень можно определить в референсном образце, полученном от пациента, у которого был диагностирован рак предстательной железы, например, гормононезависимый или гормонорезистентный рак предстательной железы. Кроме того, уровень экспрессии маркерных генов по настоящему изобретению в тестируемом биологическом образце можно сравнить с многочисленными контрольными уровнями, где контрольные уровни определены во многих референсных образцах. Предполагается использовать контрольный уровень, определенный в референсном образце, полученным из типа ткани, аналогичного типу биологического образца, полученного от субъекта. В данном случае, особенно предпочтительно использовать образец(ы), полученный от пациента, у которого заболевание является злокачественным, как здесь определено выше.

В общих диагностических способах для рака предстательной железы с использованием описанных здесь маркерных генов также можно определить контрольный уровень в тканях субъектов, имеющих состояние здоровья, при котором невозможно обнаружить доброкачественную или злокачественную пролиферацию. Также предполагается использовать образец(ы), полученный от пациента/пациентов, имеющих доброкачественную опухоль предстательной железы, как здесь определено выше, т. е., которые имеют состояние здоровья, при котором можно обнаружить доброкачественную пролиферацию.

Как здесь используется, термин «доброкачественная опухоль предстательной железы», относится к опухоли предстательной железы, которая не обладает всеми тремя свойствами злокачественного новообразования, т. е. не имеет неограниченного, агрессивного характера роста, не проникает в окружающие ткани и не метастазирует. Как правило, доброкачественная опухоль предстательной железы подразумевает умеренное и непрогрессирующее неопластическое или вызывающе отек заболевание предстательной железы, не обладающее инвазивными свойствами злокачественной опухоли. Кроме того, доброкачественные опухоли предстательной железы обычно инкапсулированы и, таким образом, ограничены в их способности вести себя злокачественным образом. Доброкачественную опухоль или здоровое состояние можно определить любым подходящим, независимым молекулярным, гистологическим или физиологическим методом, известным специалисту в данной области.

Альтернативно, референсные образцы могут содержать материал, полученный из клеточных линий, например, иммортализованных линий злокачественных клеток. Предпочтительно, чтобы материал, полученный из клеточных линий злокачественной опухоли предстательной железы, мог содержаться в референсном образце по настоящему изобретению. Примеры предпочтительных злокачественных клеточных линий включают линии клеток PC346P, PC346B, LNCaP, VCaP, DuCaP, PC346C, PC3, DU145, PC346CDD, PC346Flul, PC346Flu2.

В еще одной предпочтительной альтернативе референсные образцы могут быть получены из тканей субъекта/пациента, или панелей тканей или коллекций тканей, полученных в клинических условиях. Образцы могут быть получены, например, от пациентов-мужчин, перенесших операцию. Образцы могут быть получены из любого подходящего типа ткани, например, из ткани предстательной железы или лимфатических узлов. Предпочтительными примерами коллекций тканей пациента являются ткани, полученные после хирургических вмешательств (например, простатэктомии).

Кроме того, предполагается использовать стандартное значение уровней экспрессии маркерного гена(ов) по настоящему изобретению в популяции с известным статусом заболевания, например, популяции субъектов, имеющих доброкачественную опухоль предстательной железы, или здоровой популяции. Стандартное значение может быть получено любым способом, известным в данной области техники. Например, в качестве стандартного значения может использоваться среднее значение ±2 SD (стандартное отклонение) или среднее значение ±3 SD.

Кроме того, контрольный уровень также можно определить одновременно и/или в аналогичных или сопоставимых условиях для тестируемого образца, используя (а) образец(ы), ранее отобранный у пациента/пациентов и находящий на хранении, о которых известно, что их болезненное состояние является злокачественным, т.е. тем, у которых был независимо диагностирован рак предстательной железы, в частности, рак предстательной железы с агрессивным течением.

В контексте настоящего изобретения контрольный уровень, определяемый на основе биологического образца, о котором известно, что он не является злокачественным, например, является образцом здоровой ткани или образцом доброкачественной опухоли предстательной железы, называется «нормальным контрольным уровнем».

Если контрольный уровень определяется на основе биологического образца злокачественной опухоли, в частности, образца от пациента, которому был независимо поставлен диагноз рака предстательной железы, то его можно назвать «злокачественным контрольным уровнем».

Термин «рак предстательной железы» относится к злокачественной опухоли предстательной железы в мужской репродуктивной системе, которая возникает, когда клетки предстательной железы мутируют и начинают бесконтрольно размножаться. Как правило, рак предстательной железы связан с повышенным уровнем простатспецифического антигена (ПСА). В одном варианте осуществления настоящего изобретения термин «рак предстательной железы» относится к раку, при котором уровни ПСА выше 4,0. В другом варианте осуществления этот термин относится к раку, при котором уровни ПСА выше 2,0. Термин «уровень ПСА» относится к концентрации ПСА в крови в нг/мл.

Термин «рак предстательной железы» также включает злокачественную опухоль предстательной железы или клеточные линии злокачественной опухоли предстательной железы, которые чувствительны к стимуляции мужским половым гормоном в отношении их роста или пролиферации. Термин «чувствительный» относится к ситуациям, когда злокачественная опухоль предстательной железы или клеточная линия злокачественной опухоли предстательной железы проявляют характерную биохимическую или клеточную реакцию в присутствии мужских половых гормонов, и при этом мужской половой гормон необходим для роста и/или пролиферации. Таким образом, гормоночувствительный рак предстательной железы понимается как злокачественная опухоль предстательной железы, которая развилась из предзлокачественных форм, таких как ПИН (простатическая интраэпителиальная неоплазия) и характеризуется тем, что ее рост также зависит от наличия мужских половых гормонов андрогенов. В отличие от этого, когда такие опухоли поддаются лечению с помощью терапевтических методов истощения гормонов, то эти злокачественные опухоли обычно переходят в гормонорезистентную форму, рост которой не зависит от присутствия андрогенов.

Термин «гормонорезистентный рак предстательной железы» означает, что рост и пролиферация клеток злокачественной опухоли предстательной железы или клеточных линий злокачественной опухоли предстательной железы резистентны к стимуляции мужским половым гормоном. Данный термин также относится к поздней стадии развития злокачественной опухоли предстательной железы, которая больше не поддается лечению назначением антигормонов, предпочтительно антиандрогенов, как здесь определено выше.

Как здесь используется, термин «мужской половой гормон» относится к андрогену, предпочтительно к тестостерону, андростендиону, дигидротестостерону, дегидроэпиандростерону, андростендиолу или андростерону.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к использованию маркерного гена(ов) или GOI в качестве маркера для диагностики, обнаружения, мониторинга или прогнозирования злокачественного, гормоночувствительного рака предстательной железы или прогрессирования к раку предстательной железы.

Термины «подвергшийся положительной регуляции» или «повышенный уровень экспрессии» или «повышение уровня экспрессии» (которые можно использовать синонимично) в контексте настоящего изобретения, таким образом, означают повышение уровня экспрессии между анализируемой ситуацией, например, ситуацией, когда образец получен от пациента, и контрольной точкой, которая может представлять нормальный контрольный уровень или злокачественный контрольный уровень, полученный из любой подходящей опухоли предстательной железы или на любой стадии развития злокачественной опухоли, известной специалисту в данной области. Уровни экспрессии считаются «положительно регулированными», когда экспрессия гена, например, в образце, подлежащем анализу, отличается тем, что увеличивается, например, на 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% или более 50% по сравнению с контрольным уровнем или, по меньшей мере, в 0,1 раза, по меньшей мере, в 0,2 раза, по меньшей мере, в 1 раз, по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере, в 5 раз или, по меньшей мере, в 10 раз или более по сравнению с контрольным уровнем. Контрольный уровень может представлять нормальный контрольный уровень или злокачественный контрольный уровень, как определено выше. Если необходимо провести сравнение со злокачественным контрольным уровнем, то предпочтительным является дополнительное сравнение с нормальным контрольным уровнем. Такое дополнительное сравнение позволяет определить тенденцию к модификации, например, может наблюдаться величина увеличения уровня экспрессии и/или можно сделать соответствующие заключения. Предпочтительным является сравнение с доброкачественной опухолью предстательной железы или со здоровой тканью или образцом, полученным от здорового субъекта.

Термин «подвергшийся отрицательной регуляции» или «пониженный уровень экспрессии» или «понижение уровня экспрессии» (которые можно использовать синонимично) в контексте настоящего изобретения, таким образом, означают снижение уровня экспрессии между анализируемой ситуацией, например, ситуацией, когда образец получен от пациента, и контрольной точкой, которая может представлять нормальный контрольный уровень или злокачественный контрольный уровень, полученный из любой подходящей опухоли предстательной железы или на любой стадии развития злокачественной опухоли, известной специалисту в данной области. Уровни экспрессии считаются «отрицательно регулированными», когда экспрессия гена, например, в образце, подлежащем анализу, отличается тем, что уменьшается, например, на 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% или более 50% по сравнению с контрольным уровнем или, по меньшей мере, в 0,1 раза, по меньшей мере, в 0,2 раза, по меньшей мере, в 1 раз, по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере, в 5 раз или, по меньшей мере, в 10 раз или более по сравнению с контрольным уровнем. Контрольный уровень может представлять нормальный контрольный уровень или злокачественный контрольный уровень, как определено выше. Если необходимо провести сравнение со злокачественным контрольным уровнем, то предпочтительным является дополнительное сравнение с нормальным контрольным уровнем. Такое дополнительное сравнение позволяет определить тенденцию к модификации, например, может наблюдаться величина снижения уровня экспрессии и/или можно сделать соответствующие заключения. Предпочтительным является сравнение с доброкачественной опухолью предстательной железы или со здоровой тканью или образцом, полученным от здорового человека.

Значения экспрессии интересующего гена(ов), упомянутого здесь, могут быть использованы для установления «индекса прогрессирования рака простаты» (PCPI) с использованием следующего уравнения:

PCPI=(GEV_av_GOI_up) - (GEV_av_GOI_down), где GOI относится к выбранным генам, представляющим интерес, например, (био-)маркерным генам, которые сгруппированы в гены с отрицательной регуляцией между группами пациентов с и без прогрессирования после первичного лечения по сравнению с генами с положительной регуляцией между группами пациентов с прогрессированием и без прогрессирования после первичного лечения. Рассчитывается среднее значение генной экспрессии для отрицательно регулированных генов (GEV_av_GOI_down), а также среднее значение генной экспрессии для положительно регулированных генов (GEV_av_GOI_up).

Конкретный вариант осуществления показателя прогрессирования рака предстательной железы для конкретного образца рассчитывается согласно следующему уравнению:

PCPI=(GEV_av_GOI_up) - (GEV_av_GOI_down),

где GEV_av_GOI_up представляет среднее значение генной экспрессии генов с положительной регуляцией, и где GEV_av_GOI_down представляет среднее значение генной экспрессии генов с отрицательной регуляцией, где значения определяются на основе нормализованных данных по экспрессии генов на каждый образец пациента и где «положительно регулированные гены» относятся к генам с положительной регуляцией между группами пациентов с и без прогрессирования после первичного лечения, и «отрицательно регулированные гены» относятся к генам с отрицательной регуляцией между группами пациентов с и без прогрессирования после первичного лечения.

Выбор генов, потенциально имеющих отношение к стратификации пациентов при раке предстательной железы или определению предрасположенности к развитию агрессивного рака предстательной железы после первичного лечения, показан, например, на фиг. 2. На фиг. 2 представлен обзор 57 выбранных генов, для которых была обнаружена достоверно различающаяся экспрессия (p <0,05), и которые подверглись регуляции между группами пациентов в одном и том же направлении (т. е., как с положительной регуляцией, так и с отрицательной регуляцией). Данные 57 генов могут использоваться в качестве GOI согласно одному аспекту изобретения. Также возможно использовать выбранные гены из вышеуказанных 57 генов, например, по меньшей мере, 17 генов, по меньшей мере, 18 генов, по меньшей мере, 19 генов, по меньшей мере, 20 генов, по меньшей мере, 21 гена, по меньшей мере, 22 гена, по меньшей мере, 23 генов, по меньшей мере, 24 генов, по меньшей мере, 25 генов, по меньшей мере, 26 генов, по меньшей мере, 27 генов, по меньшей мере, 28 генов, по меньшей мере, 29 генов, по меньшей мере, 30 генов, по меньшей мере, 31 гена, по меньшей мере, 32 генов, по меньшей мере, 33 генов, по меньшей мере, 34 генов, по меньшей мере, 35 генов, по меньшей мере, 36 генов, по меньшей мере, 37 генов, по меньшей мере, 38 генов, по меньшей мере, 39 генов, по меньшей мере, 40 генов, по меньшей мере, 41 ген, по меньшей мере, 42 гена, по меньшей мере, 43 гена, по меньшей мере, 44 гена, по меньшей мере, 45 генов, по меньшей мере, 46 генов, по меньшей мере, 47 генов, по меньшей мере, 48 генов, по меньшей мере, 49 генов, по меньшей мере, 50 генов или более.

В еще одном аспекте обеспечивается прогностическая сигнатура экспрессии гена, состоящая из комбинации отдельных генов, где уровень экспрессии данных GOI может быть измерен количественно с использованием, например, РНК, экстрагированной из образцов ткани злокачественной опухоли предстательной железы человека. Комбинирование этих признаков в единую модель данных (т. е. PCPI) обеспечивает значительно улучшенную эффективность классификации для прогноза прогрессирования рака предстательной железы.

В одном предпочтительном варианте осуществления сигнатура PCPI включает следующие 19 генов: PDE4D5, PDE4D7, AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2.

Термин «фосфодиэстераза 4D5» или «PDE4D5» относится к сплайсированному варианту 5 фосфодиэстеразы PDE4D человека, т. е. к гену фосфодиэстеразы PDE4D5 человека, предпочтительно к последовательности, определенной в референсной последовательности базы данных NCBI: NM_001197218.1, более предпочтительно к нуклеотидной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 1, которая соответствует последовательности вышеуказанной референсной последовательности NCBI транскрипта PDE4D5, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 2, которая соответствует белковой последовательности, определенной в референсной белковой последовательности под инвентарным номером NCBI NP_001184147.1, кодирующей полипептид PDE4D5. Термин «фосфодиэстераза 4D5» или «PDE4D5» также относится к ампликону, который может быть получен с использованием пары праймеров PDE1D5_прямой (SEQ ID NO: 3) и PDE1D5_обратный (SEQ ID NO: 4) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 5.

Термин «фосфодиэстераза 4D7» или «PDE4D7» относится к сплайсированному варианту 7 фосфодиэстеразы PDE4D человека, т. е. к гену фосфодиэстеразы PDE4D7 человека, предпочтительно к последовательности, определенной в референсной последовательности базы данных NCBI: NM_001165899.1, более предпочтительно к нуклеотидной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 6, которая соответствует последовательности вышеуказанной референсной последовательности NCBI транскрипта PDE4D7, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 7, которая соответствует белковой последовательности, определенной в референсной белковой последовательности под инвентарным номером NCBI NP_001159371.1, кодирующей полипептид PDE4D7. Термин «фосфодиэстераза 4D7» или «PDE4D7» также относится к ампликону, который может быть получен с использованием пары праймеров PDE1D5_прямой (SEQ ID NO: 8) и PDE1D5_обратный (SEQ ID NO: 9) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 10.

Термин «AZGP1» относится к гену цинк-альфа 2-гликопротеина, предпочтительно к последовательности, определенной в референсной последовательности базы данных NCBI: NM_001185.3, более предпочтительно к нуклеотидной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 11, которая соответствует последовательности вышеуказанной референсной последовательности NCBI транскрипта AZGP1, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 12, которая соответствует белковой последовательности, определенной в референсной белковой последовательности под инвентарным номером NCBI NP_001176.1, кодирующей полипептид PDE4D7. Термин «AZGP1» также относится к ампликону, который может быть получен с использованием пары праймеров AZGP1_прямой (SEQ ID NO: 13) и AZGP1_обратный (SEQ ID NO: 14) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 15.

Термин «FBLN1» относится к гену фибулина 1, предпочтительно к одной или нескольким последовательностям, определенным в референсных последовательностях базы данных NCBI: NM_001996.3, NM_006485.3, NM_006486.2 и NM_006487.2, более предпочтительно к нуклеотидным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 16, 17, 18 и 19, соответственно, которые соответствуют последовательностям вышеуказанных референсных последовательностей NCBI транскриптов фибулина 1, и также относится к соответствующим аминокислотным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 20, 21, 22 и 23, которые соответствуют белковым последовательностям, определенным в референсных белковых последовательностях под инвентарными номерами NCBI NP_001987.2, NP_006476.2, NP_006477.2 и NP_006478.2, соответственно, кодирующих полипептиды фибулина 1. Термин «FBLN1» также относится к ампликону(ам), который может быть получен с использованием пары праймеров FBLN1_прямой (SEQ ID NO: 24) и FBLN1_обратный (SEQ ID NO: 25) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 26.

Термин «ILK» относится к гену интегрин-связанной киназы, предпочтительно к одной или нескольким последовательностям, определенным в референсных последовательностях базы данных NCBI: NM_001014794.2, NM_001014795.2, NM_001278441.1, NM_001278442.1 и NM_004517.3, более предпочтительно к нуклеотидным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 27, 28, 29, 30 и 31 соответственно, которые соответствуют последовательностям вышеуказанных референсных последовательностей NCBI транскриптов интегрин-связанной киназы, и также относится к соответствующим аминокислотным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 32, 33, 34, 35 и 36, которые соответствуют белковым последовательностям, определенным в референсных белковых последовательностях под инвентарными номерами NCBI NP_001014794.1, NP_001014795.1, NP_001265370.1, NP_001265371.1 и NP_004508.1 соответственно, кодирующим полипептиды интегрин-связанной киназы. Термин «ILK» также относится к ампликону(ам), который может быть получен с использованием пары праймеров ILK _прямой (SEQ ID NO: 37) и ILK_обратный (SEQ ID NO: 38) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 39.

Термин «KRT15» относится к гену кератина 15, предпочтительно к последовательности, определенной в референсной последовательности базы данных NCBI: NM_002275.3, более предпочтительно к нуклеотидной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 40, которая соответствует последовательности вышеуказанной референсной последовательности NCBI транскрипта KRT15, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 41, которая соответствует белковой последовательности, определенной в референсной белковой последовательности под инвентарным номером NCBI NP_002266.2, кодирующей полипептид KRT15. Термин «KRT15» также относится к ампликону, который может быть получен с использованием пары праймеров KRT15_прямой (SEQ ID NO: 42) и KRT15_обратный (SEQ ID NO: 43) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 44.

Термин «MEIS2» относится к гомеобоксу 2 Meis предпочтительно к одной или нескольким последовательностям, определенным в референсных последовательностях базы данных NCBI: NM_001220482.1, NM_002399.3, NM_170674.4, NM_170675.4, NM_170676.4, NM_170677.4, NM_172315.2 и NM_020149.2, более предпочтительно к нуклеотидным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 45, 46, 47, 48, 49, 50 и/или 51 соответственно, которые соответствуют последовательностям вышеуказанных референсных последовательностей NCBI транскриптов MEIS2, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и/или 60, которые соответствуют белковым последовательностям, определенным в референсных белковых последовательностях под инвентарными номерами NCBI NP_001207411.1, NP_002390.1, NP_733774.1, NP_733775.1, NP_733776.1, NP_733777.1, NP_758526.1 и NP_758527.1 соответственно, кодирующим полипептиды MEIS2. Термин «MEIS2» также относится к ампликону(ам), который может быть получен с использованием пары праймеров MEIS2 _прямой (SEQ ID NO: 61) и MEIS2_обратный (SEQ ID NO: 62) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 63.

Термин «MYBPC1» относится к миозинсвязывающему белку C, медленного типа предпочтительно к одной или нескольким последовательностям, определенным в референсных последовательностях базы данных NCBI: NM_001254718.1, NM_001254719.1, NM_001254720.1, NM_001254721.1, NM_001254722.1, NM_001254723.1, NM_002465.3, NM_206819.2, NM_206820.2 и NM_206821.2, более предпочтительно к нуклеотидным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 и/или 73 соответственно, которые соответствуют последовательностям вышеуказанных референсных последовательностей NCBI транскриптов MYBPC1, и также относится к соответствующим аминокислотным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 и/или 83, которые соответствуют белковым последовательностям, определенным в референсных белковых последовательностях под инвентарными номерами NCBI NP_001241647.1, NP_001241648.1, NP_001241649.1, NP_001241650.1, NP_001241651.1, NP_001241652.1, NP_002456.2, NP_996555.1, NP_996556.1 и NP_996557.1 соответственно, кодирующим полипептиды MYBPC1. Термин «MYBPC1» также относится к ампликону(ам), который может быть получен с использованием пары праймеров MYBPC1_прямой (SEQ ID NO: 84) и MYBPC1_обратный (SEQ ID NO: 85) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 86.

Термин «PAGE4» относится к гену члена 4 семейства антигена P, предпочтительно к последовательности, определенной в референсной последовательности базы данных NCBI: NM_007003.3, более предпочтительно к нуклеотидной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 87, которая соответствует последовательности вышеуказанной референсной последовательности NCBI транскрипта PAGE4, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 88, которая соответствует белковой последовательности, определенной в референсной белковой последовательности под инвентарным номером NCBI NP_008934.1, кодирующей полипептид PAGE4. Термин «PAGE4» также относится к ампликону, который может быть получен с использованием пары праймеров PAGE4_прямой (SEQ ID NO: 89) и PAGE4_обратный (SEQ ID NO: 90) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 91.

Термин «SRD5A2» относится к гену стероидной 5-альфа-редуктазы 2, предпочтительно к последовательности, определенной в референсной последовательности базы данных NCBI: NM_000348.3, более предпочтительно к нуклеотидной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 92, которая соответствует последовательности вышеуказанной референсной последовательности NCBI транскрипта SRD5A2, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 93, которая соответствует белковой последовательности, определенной в референсной белковой последовательности под инвентарным номером NCBI NP_000339.2, кодирующей полипептид SRD5A2. Термин «SRD5A2» также относится к ампликону, который может быть получен с использованием пары праймеров SRD5A2_прямой (SEQ ID NO: 94) и SRD5A2_обратный (SEQ ID NO: 95) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 96.

Термин «COL1A1» относится к гену коллагена I типа альфа 1, предпочтительно к последовательности, определенной в референсной последовательности базы данных NCBI: NM_000088.3, более предпочтительно к нуклеотидной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 97, которая соответствует последовательности вышеуказанной референсной последовательности NCBI транскрипта COL1A1, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 98, которая соответствует белковой последовательности, определенной в референсной белковой последовательности под инвентарным номером NCBI NP_000079.2 кодирующей полипептид COL1A1. Термин «COL1A1» также относится к ампликону, который может быть получен с использованием пары праймеров COL1A1_прямой (SEQ ID NO: 99) и COL1A1_обратный (SEQ ID NO: 100) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO:101.

Термин «COL3A1» относится к гену коллагена III типа альфа 1, предпочтительно к последовательности, определенной в референсной последовательности базы данных NCBI: NM_000090.3, более предпочтительно к нуклеотидной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 102, которая соответствует последовательности вышеуказанной референсной последовательности NCBI транскрипта COL3A1, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 103, которая соответствует белковой последовательности, определенной в референсной белковой последовательности под инвентарным номером NCBI NP_000081.1, кодирующей полипептид COL3A1. Термин «COL3A1» также относится к ампликону, который может быть получен с использованием пары праймеров COL3A1_прямой (SEQ ID NO: 104) и COL3A1_обратный (SEQ ID NO: 105) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO:106.

Термин «COL5A2» относится к гену коллагена V типа альфа 2, предпочтительно к последовательности, определенной в референсной последовательности базы данных NCBI: NM_000393.3, более предпочтительно к нуклеотидной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 107, которая соответствует последовательности вышеуказанной референсной последовательности NCBI транскрипта COL5A2, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 108, которая соответствует белковой последовательности, определенной в референсной белковой последовательности под инвентарным номером NCBI NP_000384.2, кодирующей полипептид COL3A2. Термин «COL5A2» также относится к ампликону, который может быть получен с использованием пары праймеров COL5A2_прямой (SEQ ID NO: 109) и COL5A2_обратный (SEQ ID NO: 110) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO:111.

Термин «INHBA» относится к гену ингибина A бета, предпочтительно к последовательности, определенной в референсной последовательности базы данных NCBI: NM_002192.2, более предпочтительно к нуклеотидной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 112, которая соответствует последовательности вышеуказанной референсной последовательности NCBI транскрипта INHBA, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 113, которая соответствует белковой последовательности, определенной в вышеуказанной референсной белковой последовательности под инвентарным номером NCBI NP_002183.1, кодирующей полипептид INHBA. Термин «INHBA» также относится к ампликону, который может быть получен с использованием пары праймеров INHBA_прямой (SEQ ID NO: 114) и INHBA_обратный (SEQ ID NO: 115) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 116.

Термин «THBS2» относится к гену тромбоспондина-2, предпочтительно к последовательности, определенной в референсной последовательности базы данных NCBI: NM_003247.3, более предпочтительно к нуклеотидной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 117, которая соответствует последовательности вышеуказанной референсной последовательности NCBI транскрипта THBS2, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 118, которая соответствует белковой последовательности, определенной в референсной белковой последовательности под инвентарным номером NCBI NP_003238.2, кодирующей полипептид THBS2. Термин «THBS2» также относится к ампликону, который может быть получен с использованием пары праймеров THBS2 _прямой (SEQ ID NO: 119) и THBS2_обратный (SEQ ID NO: 120) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 121.

Термин «VCAN» относится к гену верзикана, предпочтительно к одной или нескольким последовательностям, определенным в референсных последовательностях базы данных NCBI: NM_001126336.2, NM_001164097.1, NM_001164098.1 и NM_004385.4, более предпочтительно к одной или нескольким нуклеотидным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 122, 123, 124 и 125 соответственно, которые соответствуют последовательностям вышеуказанных референсных последовательностей NCBI транскриптов VCAN, и также относится к соответствующим аминокислотным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 126, 127, 128 и 129, которые соответствуют белковым последовательностям, определенным в референсных белковых последовательностях под инвентарными номерами NCBI NP_001119808.1, NP_001157569.1, NP_001157570.1 и NP_004376.2 соответственно, кодирующих полипептиды VCAN. Термин «VCAN» также относится к ампликону(ам), который может быть получен с использованием пары праймеров VCAN_прямой (SEQ ID NO: 130) и VCAN_обратный (SEQ ID NO: 131) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 132.

Термин «BNG» относится к гену бигликана, предпочтительно к последовательности, определенной в референсной последовательности базы данных NCBI: NM_001711.4, более предпочтительно к нуклеотидной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 133, которая соответствует последовательности вышеуказанной референсной последовательности NCBI транскрипта BNG, и также относится к соответствующей аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO: 134, которая соответствует белковой последовательности, определенной в референсной белковой последовательности под инвентарным номером NCBI NP_001702.1, кодирующей полипептид BNG. Термин «BNG» также относится к ампликону, который может быть получен с использованием пары праймеров BNG_прямой (SEQ ID NO: 135) и BNG_обратный (SEQ ID NO: 136) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 137.

Термин «BIRC5» относится к гену бакуловирусного IAP повтор-содержащего 5, предпочтительно к одной или нескольким последовательностям, определенным в референсных последовательностях базы данных NCBI: NM_001012270.1, NM_001012271.1 и NM_001168.2, более предпочтительно к одной или нескольким нуклеотидным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 138, 139 и 140 соответственно, которые соответствуют последовательностям вышеуказанных референсных последовательностей NCBI транскриптов BIRC5, и также относится к соответствующим аминокислотным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 141, 142 и 143, которые соответствуют белковым последовательностям, определенным в референсных белковых последовательностях под инвентарными номерами NCBI NP_001012270.1, NP_001012271.1 и NP_001159.2 соответственно, кодирующим полипептиды BIRC5. Термин «BIRC5» также относится к ампликону(ам), который может быть получен с использованием пары праймеров BIRC5_прямой (SEQ ID NO: 144) и BIRC5_обратный (SEQ ID NO: 145) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 146.

Термин «DYRK2» относится к гену тирозин-(Y)-фосфорилированием регулируемой киназы 2 с двойной специфичностью, предпочтительно к одной или нескольким последовательностям, определенным в референсных последовательностях базы данных NCBI: NM_003583.3 и NM_006482.2, более предпочтительно к одной или нескольким нуклеотидным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 147 и 148 соответственно, которые соответствуют последовательностям вышеуказанных референсных последовательностей NCBI транскриптов DYRK2, и также относится к соответствующим аминокислотным последовательностям, показанным в SEQ ID NO: 149 и 150, которые соответствуют белковым последовательностям, определенным в референсных белковых последовательностях под инвентарными номерами NP_003574.1 и NP_006473.2 соответственно, кодирующим полипептиды DYRK2. Термин «DYRK2» также относится к ампликону(ам), который может быть получен с использованием пары праймеров DYRK2_прямой (SEQ ID NO: 151) и DYRK2_обратный (SEQ ID NO: 152) и может быть детектирован с помощью зонда SEQ ID NO: 153.

В еще одних вариантах осуществления сигнатура PCPI может представлять собой список из 18 генов, содержащий PDE4D вместо PDE4D5 и PDE4D7, или он может содержать оставшиеся 17 генов. Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления сигнатура PCPI может представлять список из 17 генов, который содержит вышеуказанные 17 генов и не содержит ни PDE4D5, ни PDE4D7.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает прогностическую сигнатуру экспрессии генов, состоящую из комбинации 19 отдельных генов, экспрессия которых может быть измерена количественно на РНК, экстрагированной из образцов ткани злокачественной опухоли предстательной железы человека. Комбинирование этих признаков в единую модель данных (=PCPI→Индекс прогрессирования рака предстательной железы) обеспечивает существенно улучшенную эффективность классификации для прогноза прогрессирования рака предстательной железы. В вариантах осуществления с использованием данных 19 генов, или 17, 18 или 57 генов, PCPI, упомянутый в настоящем изобретении, используется в способах диагностики рака предстательной железы в образце, прогнозируя индивидуальный статус заболевания у пациента и ожидаемое развитие заболевания, и он обеспечивает показатель в способах стратификации и/или идентификации пациентов для индивидуально предпочтительных способов лечения или терапии, если это применимо. На основе показателя PCPI можно определить предрасположенность или вероятность того, что опухоль прогрессирует до агрессивной формы рака предстательной железы. Например, если значение PCPI, полученное при анализе опухоли, выше определенного порогового уровня (или порога), то вероятность того, что указанная опухоль прогрессирует до агрессивной формы также выше, и наоборот.

Стадия классификации образцов опухоли, которые анализируются в соответствии с описанными здесь способами, включает сравнение значений PCPI между образцами, которые были получены на определенной временной точке (например, до постановки первоначального диагноза рака предстательной железы), и образцами, полученными на более поздней стадии. Когда значение PCPI, полученное при анализе образца опухоли на указанной более поздней стадии, выше определенного порогового значения или порога, то этот показатель может использоваться в качестве указывающего на прогрессирование к агрессивному раку предстательной железы.

Пороговое значение может быть определено на основе ряда референсных данных, включающих группы пациентов с прогрессированием рака или без него. Пороговое значение может быть установлено, например, с 70%, 80%, 85%, 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% чувствительностью в отношении классификации пациентов без или с прогрессированием. В предпочтительном варианте осуществления пороговое значение может быть установлено с чувствительностью на уровне 90%.

Конечно, PCPI может также использоваться в способах определения прогноза для пациентов, в способе стратификации пациентов на группы для соответствующего лечения, с целью того, чтобы врач пришел к заключению о том, что специфическое лечение не подходит, что лечение еще не требуется или что лечение больше не нужно с учетом общего физического состояния пациентов.

Таким образом, варианты осуществления настоящего изобретения относятся к идентификации и применению паттернов экспрессии маркерного гена (или последовательности) (или «профилей» или «сигнатур»), которые имеют клиническое значение для рака предстательной железы. Профили экспрессии маркерного гена, независимо от того, выражаются они в экспрессии нуклеиновой кислоты, экспрессии белка или других форматах экспрессии, могут быть использованы для прогнозирования рецидивирования рака предстательной железы и/или выживаемости пациентов, страдающих раком предстательной железы. В частности, маркерные гены используются для установления описанного здесь индекса прогрессирования рака предстательной железы (PCPI), который используется для идентификации/классификации пациентов с агрессивным или индолентным течением злокачественного заболевания.

В контексте настоящей заявки выражение «первоначальный диагноз» относится к первому или последующему диагнозу, предшествующему дате, на которую был осуществлен один из способов по настоящему изобретению, и было вычислено значение PCPI. Например, первоначальный диагноз может быть установлен для пациента, материал ткани предстательной железы которого был анализирован в первый раз и предпочтительно до постановки диагноза рака предстательной железы.

В контексте настоящей заявки термин «предопределенный период после постановки первоначального диагноза» включает период 6 месяцев, 1 год, 2 года, 3 года, 4 года, 5 лет, 6 лет, 7 лет, 8 лет, 9 лет, 10 лет, 15 лет или 20 лет и более. В контексте настоящей заявки выражение «пациент с вновь диагностированным раком предстательной железы» относится к субъекту, который был диагностирован как имеющий биохимические показатели, клинические показатели или значения PCPI, которые подтверждают или вызывают подозрение на присутствие клеток злокачественной опухоли предстательной железы в образце, отобранном у этого пациента в первый раз.

В контексте настоящей заявки выражение «первичное лечение рака предстательной железы» относится к любому известному способу лечения рака предстательной железы, т. е. хирургической операции, химиотерапии, лечению биологическими препаратами, лучевой терапии и тому подобное.

В контексте настоящей заявки выражение «лечение биологическими препаратами» относится к лечению рака предстательной железы моноклональными антителами или их производными, или их пептидами или фрагментами, которые специфически ингибируют или блокируют, или нейтрализуют биологические молекулы in vivo, а также in vitro, которые вовлечены в рост, пролиферацию, поддержание или в любой другой метаболический путь, который используется клетками злокачественной опухоли предстательной железы. Моноклональные антитела, направленные на установленные мишени, включают антитела, которые одобрены к прменению для лечения солидных опухолей, такие как моноклональные антитела против человеческого EGFR-2, такие как трастузумаб, антитела против EGFR, такие как цитуксимаб и панитумумаб, и моноклональное антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), такое как бевацизумаб.

В контексте настоящей заявки выражение «биохимический рецидив» относится, например, к повторяющимся повышенным биологическим значениям уровня ПСА, указывающим на присутствие клеток злокачественной опухоли предстательной железы в образце. Однако также можно использовать другие маркеры, которые могут применяться в выявлении присутствия злокачественных клеток или которые дают основание подозревать такое присутствие.

В контексте настоящей заявки термин «клинический рецидив» относится к наличию клинических признаков или клинических показателей, измеренных, например, с использованием баллов по шкале Глисона.

В контексте настоящей заявки выражение «предрасположенность к развитию рака предстательной железы, т.е. склонность к прогрессированию заболевания» относится к измеряемому и достоверному показателю (например, к PCPI), который указывает на вероятность того, что у пациента, от которого был отобран и исследован образец, будет развиваться агрессивная форма рака предстательной железы, т. е. после первичного лечения диагностированного рака предстательной железы, например, с помощью простатэктомии, химиотерапии и/или лучевой терапии, вновь появились клетки злокачественной опухоли предстательной железы, которые имеют потенциал к агрессивному росту, такому как образование метастазов в лимфатических узлах и костях.

В контексте настоящей заявки выражение «компьютерный способ определения прогноза для пациента, имеющего рак предстательной железы», относится к способу, в котором с помощью программных алгоритмов рассчитывается PCPI и основанные на нем данные обеспечивают прогноз для анализируемого пациента, где в данном способе используются необработанные данные, полученные при измерении уровня экспрессии генов, указанных здесь, и их преобразовании в PCPI с использованием вышеописанного уравнения.

В контексте настоящей заявки способы диагностики, прогнозирования, выявления предрасположенности к развитию или прогрессированию агрессивного рака предстательной железы, идентификации пациентов, страдающих раком предстательной железы или подверженных рецидивированию рака предстательной железы после первичного лечения, можно использовать с подходящей терапевтической схемой на основе результатов, полученных в любом из способов в соответствии с настоящим изобретением. Так, например, если прогноз заключается в том, что у пациента будет развиваться агрессивная форма рака предстательной железы на основе результатов определения предрасположенности к данной форме рака, то врач может решить, следует или нет использовать любой из доступных видов лечения, применяемых для лечения рака предстательной железы, таких как хирургическая операция, химиотерапия, лучевая терапия, гормональная терапия или их комбинации, и тому подобное.

Способы по настоящему изобретению также обеспечивают информацию с помощью PCPI, на основе которой можно решить, следует ли пациента подвергнуть хирургической операции, химиотерапии, лучевой терапии или провести дополнительную биопсию. Таким образом, PCPI представляет собой важный показатель в установлении персонализированного диагноза, прогноза, который позволяет идентифицировать пациентов с предрасположенностью к агрессивной форме рака предстательной железы или стратифицировать их для терапии, которая лучше всего подходит для этого пациента. PCPI можно также использовать в комбинации с другими средствами и методами установления диагноза или прогноза, и также для идентификации или стратификации пациентов, как здесь описано. Таким образом, настоящее изобретение относится также к специфическим видам лечения рака предстательной железы или способам лечения, как указано выше, для применения в лечении пациентов, которые были идентифицированы как подходящие для таких видов терапии, на основе PCPI, необязательно в комбинации с другими диагностическими или прогностическими методами, с целью выбора наиболее подходящего лечения рака для указанного пациента. Например, радикальное удаление лимфатических узлов может быть вариантом лечения пациентов, которые были идентифицированы или диагностированы, или для которых был установлен прогноз с использованием способов по настоящему изобретению, когда PCPI является высоким по сравнению с контрольным образцом.

В вариантах осуществления настоящего изобретения, включающих пациентов, которых лечили путем простатэктомии после постановки первоначального клинического диагноза, изобретение включает способы прогнозирования вероятности или предрасположенности к рецидивированию рака предстательной железы, метастазированию рака и/или рецидиву в виде повышенных уровней ПСА.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам идентификации и затем применения профилей экспрессии маркерного гена (или последовательности) в образце, которые обеспечивают прогностическую информацию, связанную с раком предстательной железы. Профили экспрессии коррелируют с (и поэтому способны различаться) пациентами с благоприятным и неблагоприятным прогнозом в отношение исходов по рецидивированию рака, метастазированию рака и/или выживаемостью.

В вариантах осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ идентификации профилей экспрессии маркерных генов, связанных с рецидивированием и/или метастазированием рака у пациентов, страдающих раком предстательной железы.

В еще одних вариантах осуществления изобретения обеспечиваются способы сравнения экспрессии маркерного гена (или последовательности) в образце, включающие анализ экспрессии генов в клетках злокачественной опухоли предстательной железы от пациента с идентифицированным профилем экспрессии, PCPI, для определения вероятного исхода для пациента, например, после простатэктомии, химиотерапии, лучевой терапии и т. д. В дополнительных аспектах этих вариантов осуществления изобретения полученная информация может быть преимущественно использована для прогнозирования вероятности того, может ли пациент получить пользу, например, от хирургической операции по поводу удаления злокачественной опухоли предстательной железы, или для пациента будет лучше другой вид лечения, или потребуется адъювантное лечение в дополнение к операции. Пациенты, которые имеют вероятность получения пользы от хирургического вмешательства, такого как радикальная простатэктомия, могут быть выбраны на основе профиля экспрессии в образце простаты пациента, как здесь раскрыто, для устранения рецидивирования и/или метастазирования злокачественной опухоли после операции. В дополнительном варианте осуществления пациент, который, как можно ожидать, не получит пользу от хирургической операции, представляет пациента с прогнозом по профилю экспрессии в клетках злокачественной опухоли предстательной железы пациента, как здесь раскрыто, развития метастазов рака после операции. В качестве примера, рецидивирование рака предстательной железы может иметь место в одном и том же месте, в то время как метастазы часто развиваются в другом месте или ткани, например, в лимфатическом узле или кости. Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу идентификации пациента из популяции пациентов с клетками злокачественной опухоли предстательной железы или после простатэктомии, как относящегося к субпопуляции пациентов с меньшим рецидивированием рака и/или лучшей выживаемостью (например, меньший риск рецидивирования или метастазирования) по сравнению с другой субпопуляцией, или как относящегося к субпопуляции с более высоким рецидивированием рака и/или низкой выживаемостью (например, повышенный риск рецидивирования или метастазирования) по сравнению с другой субпопуляцией. Таким образом, способы по изобретению позволяют стратифицировать пациентов на субпопуляции или подтипы.

Способы по настоящему изобретению относятся к вариантам осуществления для идентификации пациентов с раком предстательной железы, необязательно после простатэктомии, которые могут иметь более высокую или более низкую вероятность рецидивирования рака, метастазирования рака и/или выживаемость, анализом PCPI, описанного здесь. Если ранее субъективная интерпретация образца, полученного от пациентов (например, на основе иммуногистохимического окрашивания и субъективного анализа), могла использоваться для определения предрасположенности к развитию агрессивного заболевания против индолентного заболевания и/или лечения пациентов с раком предстательной железы, или пациентов до или после простатэктомии, или пациентов с раком предстательной железы, которые подвергались лечению другой терапией, то настоящее изобретение вводит объективный показатель, отражающий паттерны экспрессии, которые могут использоваться одни или в комбинации с другими (субъективными и/или объективными) критериями для обеспечения более точной оценки исходов у пациентов, включая выживаемость и рецидивирование, или метастазирование рака. Таким образом, способы, основанные на анализе паттернов экспрессии маркерного гена по изобретению, включают средства для обнаружения/диагностики рака предстательной железы или прогноза до или после простатэктомии, или, в более общем плане, для определения предрасположенности к развитию агрессивной или индолентной формы болезни до или после первичного лечения.

С помощью PCPI, основанного на анализе более чем одного маркерного гена, или экспрессированной последовательности, можно различать стадии рака предстательной железы или стадии рака предстательной железы до или после простатэктомии с достоверной точностью. Уровень(и) экспрессии маркерного гена(ов) или экспрессии последовательности(ей), представляющих интерес, идентифицируются как коррелирующие с исходами таким образом, что уровень(и) экспрессии является(ются) важными для определения предпочтительных протоколов лечения пациента. Таким образом, изобретение включает варианты осуществления, относящиеся к способу определения исхода у субъекта, страдающего раком предстательной железы, необязательно до или после простатэктомии, путем анализа образца простаты, предположительно содержащего раковую клетку, от указанного пациента, на уровни экспрессии, которые коррелируют с исходами у пациентов, согласно раскрытым здесь способам. В еще одном варианте осуществления изобретения раскрывается способ определения риска рецидивирования и/или метастазирования рака предстательной железы у каждого отдельного пациента.

В способах по изобретению анализируется образец, предположительно содержащий клетки злокачественной опухоли предстательной железы от пациента, на уровни экспрессии маркерных генов, описанных здесь. Суммарные уровни экспрессии маркерных генов можно сравнить со средним или медианным уровнем(ями) экспрессии в популяции клеток злокачественной опухоли предстательной железы. Затем эту оценку можно использовать для определения риска рецидивирования и/или метастазирования рака предстательной железы у субъекта, от которого был получен образец, при использовании PCPI. Уровни экспрессии раскрытых генов (или экспрессированных последовательностей) коррелируют с низким риском рецидивирования и/или метастазирования рака предстательной железы или с высоким риском рецидивирования и/или метастазирования рака предстательной железы.

Другими словами, отдельные маркерные гены (или экспрессированные последовательности), раскрытые здесь, экспрессируются на более высоких или более низких уровнях (по сравнению с нормализованными значениями экспрессии в популяции клеток злокачественной опухоли предстательной железы) таким образом, что отклонение коррелирует с более высоким или более низким риском или предрасположенностью к развитию агрессивного против индолентного рака у пациентов, у которых ранее был диагностирован рак предстательной железы, необязательно пациентов, которые уже ранее получали специфическое лечение рака предстательной железы, или у пациентов с диагнозом de novo.

В некоторых вариантах осуществления анализ уровней экспрессии может быть выполнен с использованием выбранных нуклеиновокислотных зондов, которые специфически распознают маркерные гены, раскрытые здесь. Эти зонды гибридизуются, при соответствующих условиях, и детектируют экспрессированные последовательности, раскрытые здесь. В вариантах осуществления настоящего изобретения зонды могут быть использованы для детектирования области последовательности, амплифицированной из экспрессированной последовательности маркера (гена).

Детектирование или определение уровней экспрессии последовательностей маркера (гена) можно отнести к детектированию или определению профиля или сигнатуры экспрессии. Паттерны экспрессии по изобретению, включающие раскрытые последовательности маркерных генов, идентифицируют и применяют, как здесь описано. Для их идентификации получают большую выборку уровней экспрессии генов в образце, содержащем клетки злокачественной опухоли предстательной железы, путем количественного определения уровней экспрессии мРНК. В одном варианте осуществления изобретение включает определение уровней экспрессии маркерного гена (или последовательности) путем анализа экспрессии генов из отдельных клеток или гомогенных клеточных популяций, которые были препарированы или иным образом выделены или очищены от загрязняющих клеток сверх возможностей простой биопсии. Поскольку экспрессия многочисленных генов колеблется между клетками от разных пациентов, а также между клетками из одного и того же образца пациента, то многочисленные данные по экспрессии отдельных последовательностей генов используются в качестве референсных данных для генерации моделей, которые, в свою очередь, позволяют идентифицировать отдельные гены и последовательности, экспрессия которых коррелирует с исходами при определенных видах рака предстательной железы, или до или после простатэктомии, или позволяют классифицировать пациентов по их предрасположенности к агрессивной и злокачественной форме рака. В этих способах уровни экспрессии генов предпочтительно преобразуются в PCPI, как определено выше, с использованием интересующих маркеров генов, упомянутых в формуле изобретения и по всему тексту настоящей заявки.

Согласно настоящему изобретению уровни экспрессии маркерного гена различных генов в этих моделях затем анализируют для идентификации последовательностей нуклеиновых кислот, экспрессия которых положительно или отрицательно коррелирует с исходом рака предстательной железы или после лечения рака предстательной железы.

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения основаны на идентификации субрядов последовательностей экспрессированных генов-маркеров в клетке, идентифицированных как коррелирующие с исходами, как здесь описано. Паттерн или профиль экспрессии по изобретению включает комбинацию этих идентифицированных последовательностей маркеров (или генов), которые преобразуются в PCPI. Применение многочисленных образцов для идентификации экспрессированных последовательностей повышает достоверность, с которой считается, что ген коррелирует с рецидивированием, метастазированием рака предстательной железы и/или исходом по выживаемости. Без достаточной достоверности остается непредсказуемым, действительно ли конкретный ген коррелирует с исходом, и также непредсказуемо, может ли экспрессия гена быть успешно использована для определения исхода рака предстательной железы или до или после простатэктомии, у субъекта или пациента. Могут быть выбраны определенные последовательности нуклеиновых кислот, соответствующие раскрытым маркерным генам (или экспрессированным последовательностям), для оценки профиля экспрессии, который должен быть детектирован или оценен на его прогнозирующие свойства.

Профиль уровней экспрессии или PCPI, который высоко коррелирует с одним исходом относительно другого, может быть использован для анализа образца, содержащего клетки злокачественной опухоли предстательной железы, от субъекта или пациента, для прогнозирования исхода для субъекта, от которого был получен образец. Такой анализ может быть использован в качестве части способа для определения терапевтического лечения указанного субъекта на основании идентифицированного исхода. Такая корреляция обеспечивает молекулярное определение рецидивирования рака предстательной железы, метастазирование рака и/или исхода по выживаемости, как здесь описано. Не желая связываться с теорией, и для улучшения понимания настоящего изобретения, раскрытое молекулярное определение является более эффективным, чем другие молекулярные показатели, связанные с раком предстательной железы, такие как определение уровней простатспецифического антигена (ПСА). Дополнительные применения коррелированных паттернов и профилей экспрессии связаны с классификацией клеток и тканей; установлением диагноза и/или прогноза; и определением и/или изменением терапии.

Способность к различению обеспечивается идентификацией экспрессии последовательностей отдельных маркерных генов в качестве релевантных, а не формой анализа, используемой для определения фактического уровня экспрессии. Способы по изобретению отражают, количественно или качественно, экспрессию последовательности(ей) маркерного гена в «транскриптоме» (транскрибируемой фракции генов в геноме). Характер образца, содержащего клетку злокачественной опухоли предстательной железы, не является ограничивающим, поскольку в раскрытых способах можно использовать только отобранную ткань, свежезамороженную ткань и фиксированную ткань, такую как ткани, зафиксированные в формалине и залитые в парафин (FFPE). В некоторых вариантах осуществления образец может представлять собой образец, полученный игольчатой биопсией (кор-биопсией) или другой биопсии.

Для детектирования идентифицированного паттерна экспрессии или сигнатуры PCPI варианты осуществления изобретения включают детектирование паттернов экспрессии гена (или последовательности) путем сбора полных или почти полных данных по экспрессии генов из отдельных клеток или гомогенных клеточных популяций, которые были препарированы от или иным образом выделены или очищены от загрязняющих клеток, ниже возможных пределов простой биопсии. Затем детектируются или иным образом измеряются уровни экспрессии маркерных генов (последовательностей) в паттерне или профиле. В еще одних вариантах осуществления с помощью способа можно детектировать или измерить уровни экспрессии генов (последовательностей) в профиле без оценки или иного определения экспрессии других генов или последовательностей.

В дополнительном аспекте анализ уровней экспрессии можно выполнять в комбинации с другими оценками или показателями рака предстательной железы или вместо него. В некоторых вариантах осуществления анализ проводится в комбинации со способом определения степени рака предстательной железы в образце, включающем клетки злокачественной опухоли предстательной железы, у субъекта. В еще одних вариантах осуществления комбинация представляет способ определения стадии рака предстательной железы в образце. Третьей возможностью является комбинация с детектированием или определением уровней ПСА у субъекта, необязательно до процедуры, используемой для выделения клеток злокачественной опухоли предстательной железы. Конечно, возможна комбинация с одним, двумя или тремя из этих репрезентативных примеров. Всякий раз, когда используется более одного типа оценки, то результатом является многофакторный анализ. Изобретение ясно включает все возможные комбинации оценок, описанных здесь, такие как многофакторные варианты осуществления.

Как правило, может быть использован любой приемлемый метод оценки степени и/или стадии рака простаты, известный специалисту в данной области. В некоторых случаях метод определения рака предстательной железы включает определение баллов по шкале Глисона (или степени по шкале Глисона). В других случаях метод определения стадии рака предстательной железы включает определение согласно системе определения стадии опухолей Американского объединенного комитета по раку (AJCC) для оценки стадии рака предстательной железы. И, как здесь описано, анализ уровней экспрессии гена (последовательности) может выполняться вместо или в комбинации с показателем по шкале Глисона или с определением стадии опухоли по AJCC. В случае анализа уровней ПСА, то его оценка может быть проведена до простатэктомии, которая используется для обеспечения образца, содержащего клетки злокачественной опухоли предстательной железы, для применения в любом способе, описанном здесь.

В еще одних вариантах осуществления изобретение включает физические и методические средства для детектирования экспрессии генов (или последовательностей), раскрытых здесь. Данные средства могут быть направлены на анализ одного или более аспектов матрицы(ц) ДНК, лежащих в основе экспрессии гена (или последовательности), РНК, используемой в качестве промежуточного продукта для экспрессии гена (или последовательности), или белкового продукта, экспрессированного геном (или последовательностью).

Несмотря на то, что настоящее изобретение описано главным образом в контексте рака предстательной железы человека, его можно применять в контексте рака предстательной железы любого животного, которое, как известно, потенциально страдает раком предстательной железы. Неограничивающими примерами животных для применения по настоящему изобретению являются млекопитающие, особенно те, которые имеют значение для применения в сельском хозяйстве (таких как, не ограничиваясь этим, крупный рогатый скот, овцы, лошади и другие «сельскохозяйственные животные»), животные модели рака предстательной железы и животные-компаньоны для человека (такие как, не ограничиваясь этим, собаки и кошки).

«Паттерн» или «профиль», или «сигнатура» экспрессии генов и соответствующий рассчитанный PCPI относится к относительной экспрессии интересующих генов (экспрессированных последовательностей) для двух или более типов рака предстательной железы, или до или после простатэктомии, рецидивирования рака, метастазирования рака и/или исходов по выживаемости, где экспрессия коррелируют таким образом, что исходы можно различать.

«Ген» или «экспрессированная последовательность» представляет собой полинуклеотид, который кодирует и экспрессирует детектируемым образом дискретный продукт, будь он по своей природе РНК или белковым продуктом. Понятно, что более чем один полинуклеотид может быть способен кодировать дискретный продукт. Термин включает аллели и полиморфизмы гена или экспрессированной последовательности, которая кодирует один и тот же продукт, или его функционально ассоциированный (включая усиление, потерю или модуляцию функции) аналог, основанный на положении в хромосоме и способности рекомбинировать во время нормального митоза.

Термины «коррелировать» или «корреляция» или их эквиваленты относятся к ассоциации между экспрессией двух или более генов и физиологическим состоянием клетки простаты, за исключением одного или нескольких других состояний, идентифицированных с использованием способов, описанных здесь. Ген может экспрессироваться на более высоком или более низком уровне и по-прежнему коррелировать с одним или более видом рака предстательной железы, или состоянием или исходом до или после простатэктомии.

Как здесь используется, термин «маркерный ген» или «последовательность маркерного гена», экспрессия которого анализируется в контексте настоящего изобретения, также может быть описан как представляющий интерес ген (GOI).

В вариантах осуществления изобретения уровень экспрессии данного маркерного гена (или экспрессированной последовательности) нормализуется (например, относительно экспрессии референсного гена, который экспрессируется на относительно постоянных уровнях, или экспрессия GOI измеряется во всех доступных образцах, и значение экспрессии нормализуется), для получения нормализованного значения или балла для корреляционного анализа сигнатуры экспрессии маркерного гена (например, PCPI) и другого показателя, например, клинических данных. Во многих случаях данные по экспрессии нормализуют, центрируют и логарифмически преобразуют, как известно специалисту в данной области, для дальнейшего применения, например, в кластерном и дискриминантном анализе. Если используется более чем один уровень экспрессии (как в случае профиля или индекса экспрессии генов, например PCPI), то значения или баллы могут суммироваться, и затем анализироваться как суммарный показатель для оценки корреляции или проведения классификации на основе корреляции.

«Полинуклеотид» представляет собой полимерную форму нуклеотидов любой длины, рибонуклеотиды или дезоксирибонуклеотиды. Данный термин относится только к первичной структуре молекулы. Таким образом, этот термин включает двух- и одноцепочечные ДНК и РНК. Он также включает известные типы модификаций, в том числе метки, известные в данной области техники, метилирование, «кэпы», замену одного или нескольких встречающихся в природе нуклеотидов аналогом, межнуклеотидные модификации, например, такие как межнуклеотидные модификации незаряженными связями (например, фосфоротиоаты, фосфородитиоаты и т. д.), а также немодифицированные формы полинуклеотида.

Термин «амплифицировать» используется в широком смысле, означая, что создание продукта амплификации можно осуществить ферментативно с использованием ДНК- или РНК-полимераз. Как здесь используется, «амплификация» обычно относится к процессу получению многочисленных копий желаемой последовательности, в частности, из образца. «Многочисленные копии» означают не менее 2 копий. «Копия» не обязательно означает точную комплементарность или идентичность последовательности для последовательности матрицы. Можно дополнительно использовать любой способ секвенирования, известный в данной области, для идентификации последовательностей GOI.

Термин «соответствующий» может относиться, где это подходит, к молекуле нуклеиновой кислоты, разделяющей значительную степень идентичности последовательности с другой молекулой нуклеиновой кислоты. Значительная степень означает, по меньшей мере, 95%, обычно, по меньшей мере, 98% и более обычно, по меньшей мере, 99%, и идентичность последовательности определяется с использованием алгоритма BLAST, как описано в публикации Altschul et al. (1990), J. Mol. Biol. 215: 403-410 (с использованием опубликованного алгоритма по умолчанию, т. е. параметров w=4, t=17). Способы амплификации мРНК обычно известны в данной области и включают ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), и методы, которые описаны в заявке на патент США, серийный номер 10/062857 (подана 25 октября 2001 г.), а также в предварительных заявках на патент США 60/298847 (подана 15 июня 2001 г.) и 60/257801 (подана 22 декабря 2000 г.), которые все включены здесь в качестве ссылки во всей полноте, как если бы они были здесь полностью изложены. Другим методом, который можно использовать, является количественная ПЦР (или кПЦР). Альтернативно, РНК можно непосредственно метить в виде соответствующей кДНК способами, известными в данной области.

Термин «значение Cq» определяет, что цикл ПЦР в ОТ-кПЦР (количественная ПЦР в режиме реального времени), где измеренная флуоресценция первый раз пересекает фоновую флуоресценцию.

«Микрочип» представляет собой линейный или двумерный чип дискретных областей, каждая из которых имеет определенную площадь, образованную на поверхности, как правило, твердой подложки, такой как, не ограничиваясь этим, стекло, пластик или синтетическая мембрана. Плотность дискретных областей на микрочипе определяется суммарным количеством иммобилизованных полинуклеотидов, предназначенных для детектирования на поверхности одной твердофазной подложки, например, по меньшей мере, примерно 50/см², по меньшей мере, примерно 100/см², по меньшей мере, примерно 500/см², но ниже примерно 1000/см² в некоторых вариантах осуществления. Чипы могут содержать всего примерно 500, примерно 1000, примерно 1500, примерно 2000, примерно 2500 или примерно 3000 иммобилизованных полинуклеотидов. Как здесь используется, ДНК-микрочип представляет собой чип с олигонуклеотидами или полинуклеотидами, нанесенными на чип или другие поверхности, используемые для гибридизации с амплифицированными или клонированными полинуклеотидами из образца. Поскольку положение каждой конкретной группы полинуклеотидов на чипе известно, то идентичность полинуклеотидов в образце можно определить на основе их связывания с определенным положением на микрочипе.

Поскольку изобретение основано на идентификации генов (или экспрессированных последовательностей), которые гиперэкспрессируются или экспрессируются недостаточно, то один вариант осуществления изобретения включает определение экспрессии путем гибридизации мРНК или ее амплифицированной или клонированной версии (такой как ДНК или кДНК), клетки в образце с полинуклеотидом, который является уникальным для конкретной последовательности генов. Полинуклеотиды данного типа могут содержать, по меньшей мере, примерно 20, по меньшей мере примерно 22, по меньшей мере примерно 24, по меньшей мере примерно 26, по меньшей мере примерно 28, по меньшей мере примерно 30 или, по меньшей мере, примерно 32 последовательные пары оснований последовательности гена, которые не обнаружены в последовательностях других генов. Термин «примерно», используемый в предыдущем предложении, относится к увеличению или уменьшению на 1 от указанного цифрового значения. В еще одних вариантах осуществления могут использоваться полинуклеотиды, по меньшей мере, или примерно из 50, по меньшей мере, или примерно из 100, по меньшей мере, примерно из 150, по меньшей мере, или примерно из 200, по меньшей мере, или примерно из 250, по меньшей мере, или примерно из 300, по меньшей мере, или примерно из 350, или, по меньшей мере, или примерно из 400 пар оснований последовательности гена, которые не обнаружены в последовательностях других генов. Термин «примерно», используемый в предыдущем предложении, относится к увеличению или уменьшению на 10% от указанного цифрового значения. Такие полинуклеотиды могут также упоминаться как полинуклеотидные зонды, которые способны гибридизоваться с последовательностями генов или их уникальными участками, описанными здесь. Во многих случаях условия гибридизации представляют собой жесткие условия: примерно от 30% до примерно 50% об./об. формамида и примерно от 0,01 М до примерно 0,15 М соли для гибридизации и примерно от 0,01 М до примерно 0,15 М соли для условий отмывки при температуре примерно от 55°С до примерно 65°С или выше, или эквивалентные им условия.

В еще одних вариантах осуществления полинуклеотидные зонды для применения в изобретении могут иметь примерно 95% или примерно 96%, примерно 97% или примерно 98% или примерно 99% идентичность с последовательностями маркерного гена, экспрессия которых подлежит определению. Идентичность определяется с использованием алгоритма BLAST, как описано выше. Такие зонды также могут быть описаны на основе способности гибридизоваться с экспрессируемыми маркерными генами, используемыми в способах по изобретению, в жестких условиях, как описано выше, или эквивалентных им условиях.

Во многих случаях последовательностями являются последовательности мРНК, кодированные маркерными генами, соответствующими кДНК для таких мРНК и/или амплифицированными вариантами таких последовательностей. В некоторых вариантах осуществления изобретения полинуклеотидные зонды иммобилизуются на чипе, других устройствах или в отдельных пятнах, в которых находятся зонды.

Подходящие метки, которые можно использовать по изобретению, включают радиоизотопы, хромофоры нуклеотидов, ферменты, субстраты, флуоресцентные молекулы, хемилюминесцентные соединения, магнитные частицы, биолюминесцентные соединения и тому подобное. Таким образом, меткой является любая композиция, детектируемая спектроскопическими, фотохимическими, биохимическими, иммунохимическими, электрическими, оптическими или химическими средствами. Термин «подложка» относится к обычным подложкам, таким как шарики, частицы, стержни, волокна, фильтры, мембраны и силановые или силикатные подложки, такие как предметные стекла.

Как здесь используется, термин «образец ткани предстательной железы» или «образец клетки злокачественной опухоли предстательной железы» относится к образцу ткани предстательной железы, выделенному из организма субъекта, например, субъекта с раком предстательной железы. Образец может происходить из материала, полученного в результате простатэктомии, такой как радикальная простатэктомия. В качестве альтернативы их получают другими способами, такими как игольчатая биопсия (кор-биопсия) или другие методы биопсии, такие как биопсия с латеральным направлением, традиционный метод секстантной биопсии, различные комбинации секстантной и латеральной биопсий в качестве расширенных методов, трансректальная биопсия простаты под ультразвуковым контролем и другие, известные специалисту. Такие образцы являются первичными изолятами (в отличие от культивированных клеток), и могут отбираться любыми подходящими методами, признанными в данной области. В некоторых вариантах осуществления «образец» может быть отобран инвазивным методом, включая, не ограничиваясь этим, хирургическую биопсию. Образец может содержать опухолевые клетки предстательной железы, которые выделены известными способами или другими подходящими способами, которые считаются желательными с точки зрения практикующего специалиста. Методы выделения включают, не ограничиваются этим, микродиссекцию, лазерную захватывающую микродиссекцию (LCM) или лазерную микродиссекцию (LMD) перед использованием по изобретению. «Экспрессия» и «экспрессия генов» включают транскрипцию и/или трансляцию вещества нуклеиновой кислоты. Как здесь используется, термин «содержащий» и его родственные варианты используются в их включающем смысле; т. е. эквивалентно термину «включающий» и его соответствующим родственными вариантами.

Условиями, которые «позволяют» событию иметь место, или условия, которые являются «подходящими» для того, чтобы событие имело место, такое как гибридизация, удлинение участка и т. п., или «подходящие» условия, представляют условия, которые не препятствуют проявлению таких событий. Таким образом, эти условия позволяют, улучшают, облегчают и/или способствуют проявлению события. Такие условия, известные в данной области и описанные здесь, зависят, например, от природы нуклеотидной последовательности, температуры и буфера. Эти условия также зависят от того, какое событие желательно, например, гибридизация, расщепление, удлинение участка или транскрипция.

«Детектирование» включает любые средства детектирования, включая прямое и опосредованное обнаружение экспрессии генов и изменения в нем. Например, «детектируемо меньше» продуктов может наблюдаться прямо или опосредованно, и данный термин указывает на любое уменьшение (в том числе отсутствие детектируемого сигнала). Аналогично «детектируемо больше» продукта означает любое увеличение, независимо от того, наблюдается оно прямо или опосредованно.

«Простатэктомия» относится к удалению ткани предстательной железы квалифицированным врачом, таким как хирург. Неограничивающие примеры включают радикальную простатэктомию; открытую (традиционную) простатэктомию (с использованием разреза через промежность); лапароскопическую простатэктомию; и роботическую (нервосберегающую) простатэктомию.

«Шкала Глисона» относится к классификации образца злокачественной опухоли предстательной железы квалифицированным патологом согласно системе Глисона, которая приписывает балл по шкале Глисона с использованием чисел от 1 до 5 на основе сходства в клетках образца ткани предстательной железы со злокачественной тканью или нормальной тканью предстательной железы. Ткань, которая выглядит очень похожей на нормальную ткань предстательной железы, получает балл или оценку 1, в то время как ткань, которая не имеет нормальных признаков и клеток, по-видимому, случайно попавших в простату, получает балл или оценку 5. Баллы или степени от 2 до 4 включительно, имеют признаки между этими указанными возможными вариантами. Но поскольку злокачественная опухоль предстательной железы может иметь области с различными баллами или степенями, то отдельные баллы или степени даются двум областям, которые составляют большую часть ткани простаты. Два балла или степени суммируются с получением общего балла Глисона (или суммы Глисона) в диапазоне от 2 до 10.

Уровни экспрессии маркерных генов, упомянутые здесь, коррелируют с клиническими исходами, как здесь описано, и поэтому могут использоваться в качестве прогнозирующих показателей, как здесь описано. Сообщалось, что идентифицированные гены участвуют в различных клеточных функциях, как представлено в http://csbi.ltdk.Helsinki.fi/anduril/tcga-gbm/table4_2.html. В способах, лежащих в основе вариантов осуществления настоящего изобретения, эти данные коррелируют с гипотетическим прогностическим геном-маркером PDE4D7, как описано в международных заявках WO2010131194 и WO2010131195, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. В контексте настоящего изобретения данные молекулярные пути, которые показали достоверную корреляцию, были выбраны для даун-стрим анализа (фиг.2).

В вариантах осуществления изобретения паттерн экспрессии маркерного гена (или PCPI) может быть соотнесен с уровнями ПСА до или после операции, баллом по шкале Глисона и стадией pT. Профиль также имеет возможность стратифицировать образцы с баллами по шкале Глисона ≤6 и 7 на низкий и высокий риск ПСА. В многофакторном анализе с известными прогностическими факторами профиль был единственным прогностическим показателем, который оставался статистически значимым (р<0,05). Таким образом, детектирование профиля при биопсии или в ткани, полученной во время простатэктомии, позволяет отличить индолентную форму от агрессивной формы рака.

Таким образом, варианты осуществления изобретения относятся к идентификации и применению паттернов экспрессии генов (или профилей или «сигнатур»), которые различаются (или коррелируют) по выживаемости и рецидивами рака предстательной железы у субъекта. Такие паттерны можно определить с помощью способов по изобретению с использованием ряда образцов референсных клеток или тканей, таких как те, которые были исследованы специалистом в области патологии рака предстательной железы, которые отражают клетки злокачественные опухоли предстательной железы, в отличие от нормальных или других незлокачественных клеток. Исходы, имеющие место у субъектов, от которых получены образцы, можно сопоставть с данными по экспрессии, для идентификации паттернов, которые коррелируют с исходами. Поскольку общий профиль экспрессии генов различается от человека к человеку, от одного вида злокачественной опухоли к другой злокачественной опухоли, и от одной раковой клетки к другой раковой клетке, то сопоставления могут быть сделаны между определенными клетками и экспрессируемыми или слабо экспрессируемыми генами, как здесь описано, для идентификации генов, которые способны различаться между исходами рака предстательной железы.

В вариантах осуществления настоящего изобретения гены со значительными корреляциями (или до или после простатэктомии) с выживаемостью, метастазированием или рецидивированием при раке предстательной железы, используются для различения исходов. Паттерны или показатели способны прогнозировать классификацию неизвестного образца на основе экспрессии генов, используемых для различения в моделях.

В вариантах осуществления настоящего изобретения маркерные гены (последовательности), экспрессированные в корреляции с исходами рака предстательной железы, или до или после простатэктомии/первичного лечения, обеспечивают возможность сосредоточить анализ экспрессии генов только на тех генах, которые способствуют возможности стратифицировать субъекта среди разных исходов.

Специалисты в данной области техники понимают, что паттерны экспрессии (и PCPI) очень пригодны для различения различных исходов при раке предстательной железы или до или после простатэктомии, и могут быть легко выполнены квалифицированным специалистом для генерации модели, как описано выше, для прогнозирования статуса неизвестного образца на основе уровней экспрессии этих генов.

Для определения уровней экспрессии генов (с положительной регуляций или отрицательной регуляцией) в практике изобретения может быть использован любой способ, известный в данной области. В некоторых вариантах осуществления используется экспрессия, основанная на детектировании РНК, которая гибридизуется с генами (или последовательностями зонда), идентифицированными и раскрытыми здесь. Это легко выполнить любым способом детектирования или амплификации или определения РНК+способом детектирования, известным или признанным в качестве эквивалентного в данной области, таким как, не ограничиваясь этим, секвенирование РНК, ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), ПЦР в режиме реального времени, ОТ-ПЦР в режиме реального времени, способы, раскрытые в заявке на патент США с серийным номером 10/062857 (поданной 25 октября 2001 г.), а также в предварительных заявках на патент США 60/298847 (поданной 15 июня 2001 г.) и 60/257801 (поданной 22 декабря 2000 г.), а также способы детектирования присутствия или отсутствия стабилизирующих или дестабилизирующих последовательностей РНК.

Альтернативно, можно использовать экспрессию, основанную на детектировании статуса ДНК. Детектирование ДНК идентифицированного гена в качестве метилированного или делецированного может быть использовано для генов, которые имеют пониженную экспрессию в корреляции с конкретным раком предстательной железы, или до или после простатэктомии. Это можно легко выполнить с помощью методов на основе ПЦР, известных в данной области, включая, не ограничиваясь этим, кПЦР.

И наоборот, детектирование ДНК идентифицированного гена в виде амплифицированного может быть использовано для генов, которые имеют положительную регуляцию экспрессии в корреляции с конкретным раком предстательной железы, или до или после простатэктомии. Это может быть легко осуществлено с использованием методов ПЦР на основе флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и хромогенной гибридизации in situ (CISH), известных в данной области техники.

Также можно использовать экспрессию, основанную на детектировании присутствия, повышения или снижения уровней или активности белка, например, в дополнение к вычислению PCPI для отдельного образца/пациента. Детектирование можно проводить с помощью любого иммуногистохимического исследования (IHC), на основе образца крови (особенно для секретируемых белков), на основе антител (включая аутоантитела к белку), на основе эксфолиантной клетки (из злокачественной опухоли), на основе масс-спектроскопии и на основе метода визуализации (включая использование меченного лиганда), известного в данной области техники и признанного в качестве подходящего для детектирования белка. Методы на основе антител и визуализации также пригодны для установления локализации опухолей после определения злокачественных опухолей с использованием клеток, полученных неинвазивной процедурой (такой как лаваж или игольчатая аспирация), когда источник злокачественных клеток неизвестен. Меченое антитело или лиганд можно использовать для установления локализации карциномы(м) в организме пациента.

Варианты осуществления настоящего изобретения, относящиеся к применению анализа на основе нуклеиновых кислот для определения экспрессии, осуществляются путем иммобилизации одной или более последовательностей маркерных генов, идентифицированных здесь, в виде полинуклеотида на твердой подложке, включая, не ограничиваясь этим, твердый субстрат в виде чипа или на основе шариков или технологии на основе шариков, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления анализ представляет собой DASL (кДНК-опосредованные отжиг, селекция, удлинение и лигирование), доступный от Illumina. Альтернативно, также можно использовать анализы экспрессии на основе раствора, известные в данной области. Иммобилизованные полинуклеотидные зонды могут быть уникальными или иначе специфическими для раскрытых генов (или экспрессированных последовательностей), так что полинуклеотиды способны гибридизоваться с ДНК или РНК, соответствующих генам (или экспрессированным последовательностям). Данные полинуклеотиды могут соответствовать полноразмерным генам (или экспрессированным последовательностям), или представлять зонды более короткой длины (на один нуклеотид короче, чем полноразмерная последовательность, известная в данной области, путем делеции с 5'- или 3'-конца последовательности), которые необязательно могут минимально прерываться (например, ошибочными спариваниями или вставленными некомплементарными парами оснований), что не оказывает отрицательного влияния на их гибридизацию с родственной ДНК или РНК, соответствующей генам (или экспрессированным последовательностям). Во многих вариантах осуществления полинуклеотидный зонд содержит последовательность из 3'-конца раскрытого гена или экспрессированной последовательности. Полинуклеотидные зонды, содержащие мутации относительно последовательностей описанных генов, также могут быть использованы при условии, что присутствие мутаций по-прежнему позволяет генерировать детектируемый сигнал в результате гибридизации. Иммобилизованные полинуклеотиды можно использовать для определения состояния образцов нуклеиновой кислоты, полученных из клетки(ок) образца предстательной железы, для которых исход для субъекта образца (например, пациента, от которого получен образец) неизвестен или для подтверждения исхода, который уже приписан субъекту, от которого получен образец. Не ограничивая объем изобретения, такая клетка может происходить от пациента с раком предстательной железы, например, из материала, удаленного простатэктомией. Иммобилизованный полинуклеотид(ы) должен быть достаточным для специфической гибридизации с соответствующими молекулами нуклеиновой кислоты, полученными из образца в подходящих условиях. Несмотря на то, что экспрессия даже одного коррелированного гена может обеспечить достаточную точность при распознавании двух исходов рака предстательной железы, изобретение включает использование уровней экспрессии более чем одного гена или экспрессированной последовательности. В частности, используются гены (экспрессированные последовательности), входящие в ряд из 17, 18, 19 генов или ряд из 57 генов, указанных в разделе «Примеры» (ниже).

В некоторых вариантах осуществления нуклеиновую кислоту, полученную из клетки(ок) образца злокачественной опухоли предстательной железы, можно предпочтительно амплифицировать с использованием подходящих праймеров (таких как используются в ПЦР), так, чтобы амплифицировались только гены, предназначенные для анализа, с целью снижения загрязняющих фоновых сигналов от других экспрессированных генов или последовательностей, находящихся в образце. Размер ампликона после проведения ПЦР по изобретению может быть любым, включая, по меньшей мере, или примерно 50, по меньшей мере, или примерно 100, по меньшей мере, или примерно 150, по меньшей мере, или примерно 200, по меньшей мере, или примерно 250, по меньшей мере, или примерно 300, по меньшей мере, или примерно 350 или, по меньшей мере, или примерно 400 последовательно расположенных нуклеотидов, все с включением участка, комплементарного используемым праймерам ПЦР. Конечно, ПЦР может необязательно представлять ПЦР с обратной транскрипцией (или ОТ-ПЦР в случае, если исходным материалом является РНК) или количественную ПЦР, такую как ПЦР в режиме реального времени или их комбинации. Конечно, РНК из образцов, описанных здесь, может быть получена и использована с помощью средств, хорошо известных специалисту в данной области. В качестве альтернативы, когда нужно анализировать много генов, или когда используется очень мало клеток (или одна клетка), то нуклеиновую кислоту из образца можно полностью амплифицировать до гибридизации с иммобилизованными полинуклеотидными зондами, такими как чип или микрочип. Конечно, РНК или ее аналог кДНК можно непосредственно метить и использовать без амплификации способами, известными в данной области. Предпочтительным вариантом осуществления способов детектирования описанных здесь маркерных генов является секвенирование РНК.

Изобретение обеспечивает более объективный набор критериев, в виде профилей экспрессии генов дискретного набора маркерных генов, для различения (или установления) исходов рака предстательной железы, или до или после простатэктомии, и позволяет прогнозировать предрасположенность к развитию агрессивной формы против индолентной формы заболевания. В некоторых вариантах осуществления анализы используются для того, чтобы различить более благоприятные и менее благоприятные исходы в течение примерно 6 месяцев, 1 года, 2 года, 3 года, 4 года, 5 лет, 7 лет, 10 лет, 15 лет или даже позднее.

Несмотря на то, что более благоприятные и менее благоприятные исходы в отношение рецидивирования, метастазирования рака предстательной железы и/или выживаемости можно определить относительно при сравнении друг с другом, «более благоприятный» исход или «благоприятный прогноз» можно рассматривать как таковой, который лучше, чем 50% вероятность рецидива рака и/или 50% вероятность выживаемости примерно через 60 месяцев после хирургического вмешательства по поводу удаления злокачественной опухоли(ей) рака предстательной железы. «Более благоприятный» исход или «благоприятный прогноз» также может быть лучше, чем примерно 60%, примерно 70%, примерно 80% или примерно 90% вероятность рецидивирования рака и/или вероятность выживаемости примерно через 60 месяцев после хирургического вмешательства. «Менее благоприятный» исход/прогноз можно рассматривать как 50% вероятность или выше рецидивирования рака и/или ниже чем 50% вероятность выживаемости примерно через 60 месяцев после хирургического вмешательства по поводу удаления злокачественной опухоли(ей) предстательной железы. PCPI и способы по изобретению помогают классифицировать пациентов на пациентов, которые имеют вышеуказанный прогноз.

Раскрытые способы также можно использовать с материалом твердых тканей. Например, может быть проведена биопсия твердых тканей, и их можно подготовить для визуализации с последующим определением экспрессии двух или более генов или экспрессированных последовательностей, идентифицированных здесь, для определения рака предстательной железы, или до или после простатэктомии. Одним из способов является использование гибридизации in situ с полинуклеотидным идентифицирующим зондом(ами) для анализа экспрессии указанного гена(ов).

В некоторых вариантах осуществления изобретения детектирование экспрессии гена из образцов можно осуществить с использованием одного микрочипа, способного анализировать экспрессию гена, выбранного из некоторых или всех генов, раскрытых здесь, для удобства и обеспечения точности.

Другие варианты применения изобретения включают обеспечение возможности идентифицировать образцы клеток злокачественной опухоли предстательной железы, как коррелирующие с определенными исходами по выживаемости или рецидивированию рака предстательной железы, для дальнейших исследований или опытов. Это обеспечивает особое преимущество во многих контекстах, когда требуется идентификация клеток на основе объективных генетических или молекулярных критериев.

Материалы для применения в способах по настоящему изобретению идеально подходят для приготовления наборов, изготовленных в соответствии с хорошо известными процедурами. Таким образом, изобретение обеспечивает наборы, содержащие агенты для детектирования экспрессии описанных генов и последовательностей, для идентификации рака предстательной железы или исходов до или после простатэктомии. Такие наборы, которые необязательно содержат агент с идентификационным описанием или этикеткой, или инструкции по их применению в способах по настоящему изобретению. Такой набор может содержать контейнеры, каждый из которых содержит один или несколько различных реагентов (обычно в концентрированной форме), используемых в способах, включая, например, заранее изготовленные микрочипы, буферы, соответствующие нуклеотидтрифосфаты (например, dATP, dCTP, dGTP и dTTP или rATP, rCTP, RGTP и UTP), обратную транскриптазу, ДНК-полимеразу, РНК-полимеразу и один или несколько праймерных комплексов по настоящему изобретению (например, poly(T) или случайные праймеры с подходящей длиной, связанные с промотором РНК-полимеразы). Обычно также включается ряд инструкций.

Способы, обеспеченные изобретением, также могут быть полностью или частично автоматизированы. Все аспекты изобретения также могут быть осуществлены на практике таким образом, чтобы они состояли в основном из субряда описанных генов, для исключения материала, не имеющего отношения к идентификации рецидивирования, метастазирования рака предстательной железы и/или исходов по выживаемости, посредством образца, содержащего клетку.

В контексте способов по настоящему изобретению PCPI применяется для диагностики рака предстательной железы у пациентов, для обнаружения рака предстательной железы у пациентов и для установления прогноза для пациентов с раком предстательной железы, для определения предрасположенности к развитию агрессивной и индолентной формы заболевания, и для стратификации пациентов с раком предстательной железы для того, чтобы лечащий врач мог принять решение о том, как, если вообще это требуется, пациент должен лечиться. PCPI можно использовать в качестве единственного показателя для вышеуказанных целей или его можно использовать в комбинации с другими известными диагностическими, прогностическими или стратификационными методами для обеспечения дополнительного основания для врача.

Как здесь используется, термин «диагностирование рака предстательной железы» означает, что пациент или субъект могут считаться страдающими раком предстательной железы, когда уровень экспрессии GOI по настоящему изобретению подвергается положительной регуляции, отрицательной регуляции по сравнению с контрольным уровнем, как здесь определено выше, предпочтительно, по сравнению с нормальным контрольным уровнем, как здесь определено выше, таким образом, что PCPI достоверно выше/отличается от уровня, детектированного в контрольной ткани. Термин «диагностирование» также относится к заключению, достигнутому в ходе такого процесса сравнения.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения диагностика может комбинироваться с определением уровней экспрессии дополнительных биомаркеров рака, в частности, биомаркеров рака предстательной железы. Специалистам в данной области техники известно несколько специфических биомаркеров рака предстательной железы. Например, может быть тестирована экспрессия биомаркеров, таких как ПСА.

Рак предстательной железы можно считать диагностированным, когда уровень экспрессии GOI по настоящему изобретению подвергается положительной регуляции или отрицательной регуляции по сравнению с нормальным контрольным уровнем, как здесь определено выше, и когда PCPI (достоверно выше, чем данный показатель, полученный с контрольным материалом).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления рак предстательной железы может считаться диагностированным или имеющим предрасположенность к развитию агрессивной и индолентной формы заболевания, если уровень экспрессии GOI, упомянутый здесь, подвергается положительной регуляции или отрицательной регуляции на величину в диапазоне от 20% до 80%, предпочтительно на 30%, 40%, 50%, 60% или 70% в тестируемом образце по сравнению с контрольным уровнем, предпочтительно с нормализованным контрольным уровнем. Контрольный уровень может представлять нормальный контрольный уровень или злокачественный контрольный уровень, как здесь определено выше. В особенно предпочтительном варианте осуществления рак предстательной железы можно считать диагностированным или имеющим предрасположенность к развитию агрессивной формы против индолентной формы заболевания, если уровень экспрессии, как здесь определено выше, подвергается положительной регуляции или отрицательной регуляции в 1,5-10 раз, предпочтительно в 2-5 раз в тестируемом образце по сравнению с контрольным уровнем, в частности, здоровой тканью или доброкачественной опухолью предстательной железы, или особенно предпочтительно по сравнению с тканью предстательной железы одного и того же пациента на время постановки первоначального диагноза.

Как здесь используется, термин «обнаружение рака предстательной железы», означает, что может быть определено наличие злокачественного заболевания или расстройства предстательной железы в организме, или что такое заболевание или расстройство может быть идентифицировано в организме. Обнаружение или идентификация злокачественного заболевания или расстройства предстательной железы может быть достигнуто сравнением уровня экспрессии GOI по настоящему изобретению и нормального контрольного уровня, как здесь определено выше, или определением PCPI. Рак предстательной железы может быть обнаружен, когда уровень экспрессии GOI подвергается положительной регуляции или отрицательной регуляции по сравнению с нормальным контрольным уровнем, как здесь определено выше. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения рак предстательной железы может быть обнаружен, если уровень экспрессии GOI сходен уровню экспрессии установленному, например, независимо установленному, в клетке злокачественной опухоли предстательной железы или клеточной линии, например, клеточной линии злокачественной опухоли предстательной железы или клеточной линии, указанной выше.

Как здесь используется, термины «мониторинг рака предстательной железы» и «идентификация субъекта с предрасположенностью к развитию рака предстательной железы, т.е. склонного к прогрессированию заболевания» (т. е. идентификация агрессивной формы заболевания против индолентной формы заболевания), относятся к сопровождению диагностированного или обнаруженного злокачественного заболевания или расстройства предстательной железы, например во время или после лечебной процедуры или во время или после определенного периода времени, как правило, в течение 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 6 месяцев, 1 года, 2 года, 3 года, 5 лет, 10 лет или любого другого периода время во время или после начала или окончания первичной терапии. Термин «сопровождение» означает, что состояние заболевания или PCPI, как здесь определено выше, и, в частности, изменения данного состояния заболевания или PCPI, можно детектировать сравнением уровней экспрессии GOI по настоящему изобретению в образце с нормальным контрольным уровнем, как здесь определено выше, предпочтительно контрольным уровнем экспрессии, полученным на доброкачественной контрольной опухоли или здоровой контрольной ткани, или уровнем экспрессии в установленной, например, независимо установленной, клетке злокачественной опухоли предстательной железы или клеточной линии, например, клеточной линии злокачественной опухоли предстательной железы или клеточной линии, с любым временным интервалом периодичности, например, каждую неделю, каждые 2 недели, каждый месяц, каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев, каждые 1,5 года, каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 лет, в течение любого периода времени, например, в течение 2 недель, 3 недель, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 или 20 лет, соответственно. Установленная, например, независимо установленная, клетка злокачественной опухоли предстательной железы или клеточная линия, дающие дополнительный контрольный уровень, могут быть получены из образцов, соответствующих различным стадиям развития рака, например, стадии 0 и I-IV согласно системе классификации TNM. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения термин относится к сопровождению диагностированной злокачественной опухоли предстательной железы, например, злокачественной, гормоночувствительный опухоли предстательной железы. Мониторинг может также включать детектирование экспрессии дополнительных генов или генетических элементов, например, генов домашнего хозяйства, таких как GAPDH или PBGD. Настоящее изобретение также относится к способам мониторинга пациентов с целью детектирования изменений в раскрытых здесь сигнатурных генах с использованием PCPI, как раскрыто по тексту описания, для идентификации тех пациентов, у которых имеется вероятность развития агрессивной форма рака предстательной железы. Затем этих пациентов будут лечить, как описано в описании.

Как здесь используется, термин «прогнозирование (агрессивного) рака предстательной железы», относится к прогнозу течения или исхода диагностированного или детектированного агрессивного рака предстательной железы, например, в течение определенного периода времени, во время лечения или после лечения. Данный термин также относится к определению вероятности выживаемости или выздоровления от заболевания, а также к прогнозу ожидаемого времени выживаемости пациента. Прогноз может, в частности, включать установление вероятности выживаемости пациента в течение определенного периода времени в будущем, например, в течение 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет, 5 лет, 10 лет или любой другого периода времени.

Как здесь используется, термины «прогрессирование к раку предстательной железы» и «прогрессирование к агрессивному (против индолентного) рака предстательной железы», относятся к переходу между различными стадиями развития рака, например, стадиями 0 и I-IV по классификации TNM, или в любую другую стадию или подстадию, начиная от здорового состояния до злокачественной, гормоночувствительной или злокачественной гормонорезистентной опухоли предстательной железы. Обычно такие переходы сопровождаются модификацией уровня экспрессии маркерного гена(ов) или GOI и другого PCPI, как здесь используется, в тестируемом образце по сравнению с предыдущим тестируемым образцом от одного и того же субъекта, например, по сравнению с образцом, полученным из доброкачественной контрольной опухоли предстательной железы или здоровой контрольной ткани. Прогрессирование к агрессивному раку предстательной железы может рассматриваться как детектированное или диагностированное, если уровень экспрессии GOI, используемый для вычисления PCPI, как здесь определено, отличается, например, на величину от 3% до 50%, предпочтительно на 10%, 15%, 20% или 25% в тестируемом образце по сравнению с предыдущим значением PCPI, рассчитанным по значениям экспрессии гена в тестируемом образце от одного и того же субъекта. Модификация может быть детектирована в течение любого периода времени, предпочтительно более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 или 20 лет, т. е. вышеуказанное значение может быть рассчитано сравнением уровня экспрессии маркерного гена(ов) или GOI или PCPI на первую временную точку и на вторую временную точку после вышеуказанного периода времени.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения термин «прогрессирование к раку предстательной железы» относится к переходу из здорового состояния или состояния доброкачественной опухоли предстательной железы в состояние злокачественной опухоли предстательной железы. Прогрессирование от здорового состояния до состояния злокачественной опухоли предстательной железы может рассматриваться как детектированное или диагностированное, если значение PCPI, как здесь определено выше, повышается на величину от 20% до 50%, предпочтительно на 20%, 25%, 30% или 35% в тестируемом образце по сравнению с предыдущим тестируемым образцом от одного и того же субъекта, который был диагностирован как здоровый. Альтернативно, для сравнения могут использоваться тестируемые образцы от других субъектов, например, тестируемые образцы от здоровых субъектов. Также предусматривается использование доступной информации из базы данных по экспрессии или использование образцов из коллекции злокачественных клеток и т. д.

Прогрессирование от состояния доброкачественной опухоли предстательной железы до состояния злокачественной опухоли предстательной железы может считаться детектированным или диагностированным, если значение PCPI, как здесь определено выше, повышается на величину от 3% до 30%, предпочтительно на величину 5%, 10%, 15% или 20% в тестируемом образце по сравнению с предыдущим тестируемым образцом от одного и того же субъекта, который был диагностирован как страдающий доброкачественной опухолью предстательной железы. Альтернативно, для сравнения могут использоваться тестируемые образцы от других субъектов, например, тестируемые образцы от здоровых субъектов. Также предусматривается использование доступной информации из базы данных по экспрессии или использование образцов из коллекции злокачественных клеток и т. д.

Модификация может быть детектирована в течение любого периода времени, предпочтительно в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 или 20 лет, т. е. вышеуказанное значение может быть рассчитано путем сравнения уровня экспрессии маркерного гена(ов) или GOI на первую временную точку и на вторую временную точку после вышеуказанного периода времени.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к диагностике и детектированию предрасположенности к развитию рака предстательной железы. «Предрасположенность к развитию (агрессивного) раку предстательной железы» в контексте настоящего изобретения представляет состояние риска развития (агрессивного) рака предстательной железы. Предпочтительно предрасположенность к развитию агрессивного рака предстательной железы может иметь место в случаях, когда уровень экспрессии GOI или PCPI, определенный здесь выше, достоверно отличается от контрольного уровня, как здесь определено, т.е. референсного уровня экспрессии или референсного PCPI, полученного из тканей или образцов субъекта, который явно здоров, или из образца или тканей пациента, полученных до постановки первоначального диагноза рака предстательной железы, таким образом, что и PCPI, рассчитанный на основе экспрессии генов в раковых тканях, выше, чем PCPI, полученный для контрольного образца. Таким образом, предрасположенность к агрессивному раку предстательной железы может считаться диагностированной или детектированной, если наблюдается вышеуказанная ситуация.

Как правило, и также при установлении PCPI, разница между уровнями экспрессии в тестируемом биологическом образце и контрольным уровнем может быть нормализована к уровню экспрессии дополнительных контрольных нуклеиновых кислот, например, которые, как известно, не различаются в зависимости от злокачественного или незлокачественного состояния клетки. Типичные контрольные гены включают, среди прочего, β-актин, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу (GAPDH), порфибилиноген-дегидрогеназу (PBGD) и тому подобное.

В контексте настоящего изобретения термины «диагностирование» и «прогнозирование» также предназначены для включения прогностических и вероятностных анализов. Таким образом, значение PCPI в качестве показателя может использоваться в клинических условиях для принятия решений относительно подходов и методов лечения, включая терапевтическое вмешательство или диагностические критерии, такие как наблюдение за заболеванием. Согласно настоящему изобретению может быть предоставлен промежуточный результат для исследования состояния пациента. Такой промежуточный результат может быть объединен с дополнительной информацией, для оказания помощи лечащему врачу, медсестре или другому практическому специалисту диагностировать, что пациент страдает этим заболеванием. Альтернативно, настоящее изобретение может быть использовано для детектирования злокачественных клеток в ткани, полученной от пациента, и предоставить врачу полезную информацию для диагностики того, что пациент страдает этим заболеванием.

Пациент или субъект, который подлежит диагностике, мониторингу, или в отношение которого нужно детектировать или прогнозировать прогрессирование к агрессивному против индолентного рака предстательной железы или предрасположенность к развитию агрессивного против индолентного рака предстательной железы, по настоящему изобретению, представляет животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человека. Способы молекулярной визуализации, известные специалисту в данной области техники, например, технологию магнитно-резонансной томографии (МРТ) и/или магнитно-резонансные методы визуализации (МРВ), и/или технологию мультипараметрической МРТ (мпМРТ) можно использовать в дополнение к PCPI в качестве маркера для диагностики, обнаружения, мониторинга или прогнозирования рака предстательной железы или прогрессирования к агрессивному против индолентного рака предстательной железы.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции для диагностики, обнаружения, мониторинга или прогнозирования рака предстательной железы или прогрессирования к раку предстательной железы, или предрасположенности к развитию рака предстательной железы у субъекта. Композиция по настоящему изобретению может содержать аффинный лиганд на основе нуклеиновой кислоты для продукта(ов) экспрессии GOI.

Как здесь используется, термин «аффинный лиганд на основе нуклеиновой кислоты для продукта экспрессии GOI», относится к молекуле нуклеиновой кислоты, которая может специфически связываться с транскриптом GOI. Аффинный лиганд на основе нуклеиновой кислоты также может быть способен специфически связываться с последовательностью нуклеиновой кислоты, которая, по меньшей мере, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична последовательностям GOI или любым фрагментам указанных последовательностей.

Как здесь используется, термин «продукт экспрессии» относится к транскрипту GOI или молекуле мРНК, полученной в результате экспрессии GOI. Более предпочтительно, данный термин относится к процессированному транскрипту, как здесь определено выше.

Композиция по настоящему изобретению может, например, содержать набор олигонуклеотидов, специфичных для продуктов экспрессии GOI, и/или зонд, специфичный для продуктов экспрессии GOI. Как здесь используется, термин «олигонуклеотид, специфичный для продуктов экспрессии GOI», относится к нуклеотидной последовательности, которая комплементарна смысловой или антисмысловой цепи GOI.

Олигонуклеотид может иметь любую подходящую длину и последовательность, известные специалисту в данной области, и происходит из последовательности GOI или комплементарной ей последовательности. Как правило, олигонуклеотид может иметь длину от 8 до 60 нуклеотидов, предпочтительно от 10 до 35 нуклеотидов, более предпочтительно 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 или 33 нуклеотида. Олигонуклеотидные последовательности, например, олигонуклеотиды, используемые в качестве прямого и обратного праймеров, специфичные для продуктов экспрессии GOI, могут быть определены с помощью программного обеспечения, известного специалисту в данной области техники.

Как здесь используется, термин «зонд, специфичный для продукта экспрессии GOI», означает нуклеотидную последовательность, которая комплементарна смысловой или антисмысловой цепи описанных здесь GOI.

Зонд может иметь любую подходящую длину и последовательность, известные специалисту в данной области техники, и происходит из последовательности описанного здесь GOI. Обычно зонд может иметь длину от 6 до 300 нуклеотидов, предпочтительно от 15 до 60 нуклеотидов, более предпочтительно 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50 нуклеотидов. Последовательности зонда, специфичные для продукта экспрессии GOI, могут быть определены с помощью программного обеспечения, известного специалисту в данной области техники.

Аффинный лиганд на основе нуклеиновой кислоты, как здесь описано выше, можно метить различными маркерами или можно детектировать с помощью вторичного аффинного лиганда, меченного различными маркерами для обеспечения детектирования, визуализации и/или количественной оценки. Это может быть достигнуто с использованием любых подходящих меток, которые можно конъюгировать с аффинным лигандом, способным взаимодействовать с продуктом экспрессии или с любым вторичным аффинным лигандом, с использованием любого подходящего способа или способов, известных специалисту в данной области. Термин «вторичный аффинный лиганд» относится к молекуле, которая способна связываться с аффинным лигандом, как здесь определено выше (т. е. «первичным аффинным лигандом», если использовать его в контексте системы с двумя взаимодействующими аффинными лигандами). Связывающее взаимодействие предпочтительно представляет собой специфическое связывание.

Примеры меток, которые могут быть конъюгированы с первичными и/или вторичными аффинными лигандами, включают флуоресцентные красители или металлы (например, флуоресцеин, родамин, фикоэритрин, флуорескамин), хромофорные красители (например, родопсин), хемилюминесцентные соединения (например, люминал, имидазол) и биолюминесцентные белки (например, люциферин, люцифераза), гаптены (например, биотин).

В вариантах осуществления настоящего изобретения аффинные лиганды на основе нуклеиновой кислоты, используемые в качестве зондов, в частности зонда, специфичного для продуктов экспрессии GOI, как здесь определено выше, могут быть мечены флуоресцентной меткой, такой как 6-FAM, HEX, TET, ROX, Cy3, Cy5, техасский красный или родамин, и/или в тоже время гасящей меткой, такой как TAMRA, Dabcyl, Black Hole Quencher, BHQ-I или BHQ-2. Различные другие пригодные флуоресцентные метки и хромофоры описаны в публикации Stryer, 1968, Science, 162: 526-533. Аффинные лиганды также могут быть мечены ферментами (например, пероксидазой хрена, щелочной фосфатазой, бета-лактамазой), радиоизотопами (например, ³H, ¹⁴C, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹²⁵I) или частицами (например, золотом). Различные типы меток могут быть конъюгированы с аффинным лигандом с использованием различных химических реакций, например, реакции аминов или реакции тиолов. Однако могут быть также использованы другие реакционноспособные группы, отличные от аминов и тиолов, например, альдегиды, карбоновые кислоты и глутамин.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения композиция может дополнительно содержать вспомогательные ингредиенты, такие как буферы для ПЦР, dNTP, полимеразу, ионы, такие как двухвалентные катионы или одновалентные катионы, растворы для гибридизации, красители для детектирования и любое другое подходящее соединение или жидкость, необходимые для выполнения детектирования, как здесь определено выше, как известно специалисту в данной области техники.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению нуклеиновой кислоты для продукта экспрессии GOI, как здесь определено выше, для получения композиции для диагностики, обнаружения, мониторинга или прогнозирования рака предстательной железы или прогрессирования к агрессивному раку против индолентного рака предстательной железы, или предрасположенности к развитию агрессивного против индолентного заболевания у субъекта, как здесь описано выше.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению набора олигонуклеотидов, специфичных для продуктов экспрессии GOI, и/или зонда, специфичного для продуктов экспрессии, как определено здесь выше, для получения композиции для диагностики, обнаружения, мониторинга или прогнозирования рака предстательной железы, или прогрессирования к агрессивному раку против индолентного рака предстательной железы, или предрасположенности к развитию агрессивного против индолентного заболевания у субъекта, как здесь описано выше.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, как определено выше, представляет собой диагностическую композицию.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к диагностическому набору для обнаружения, диагностики, мониторинга или прогнозирования рака предстательной железы или прогрессирования к агрессивному раку предстательной железы, или предрасположенности к развитию агрессивного рака предстательной железы, включающему набор олигонуклеотидов, специфичных для продуктов экспрессии GOI, зонд, специфичный для продуктов экспрессии GOI.

Как правило, диагностический набор по настоящему изобретению содержит один или несколько агентов, обеспечивающих специфическое детектирование маркерного гена(ов) или GOI, как здесь определено выше. Агенты или ингредиенты диагностического набора могут, по настоящему изобретению, находиться в одном или нескольких контейнерах или отдельных элементах набора. Характер агентов определяется методом детектирования, для которого предназначен набор.

Кроме того, набор может содержать количество известной молекулы нуклеиновой кислоты, которая может быть использована для калибровки набора или в качестве внутреннего контроля. Как правило, диагностический набор для детектирования маркерного гена(ов) или продуктов экспрессии GOI может содержать вспомогательные ингредиенты, такие как буферы для ПЦР, dNTP, полимеразу, ионы, такие как двухвалентные катионы или одновалентные катионы, растворы для гибридизации и т. д. Такие ингредиенты известны специалистам в данной области техники и могут варьироваться в зависимости от используемого метода детектирования. Кроме того, набор может содержать буклет инструкции и/или может предоставлять информацию относительно значения полученных результатов.

В еще одних аспектах настоящее изобретение относится к способам обнаружения, диагностики, мониторинга или прогнозирования рака предстательной железы или прогрессирования к агрессивному раку против индолентного рака предстательной железы, например, у субъекта, включающим, по меньшей мере, стадию определения уровня маркерного гена(ов) или GOI в образце. Термин «определение уровня маркерного гена (ов) или GOI» относится к определению присутствия или количества маркерного гена(ов) или продуктов экспрессии GOI. Термин «уровень маркерного гена(ов) или GOI» означает, таким образом, присутствие или количество маркерного гена(ов) или продуктов экспрессии GOI, например, транскрипта(ов), и/или определение присутствия или количества маркерного гена(ов) или GOI. Определение присутствия или количества маркерного гена(ов) или продуктов экспрессии GOI может быть осуществлено любыми способами, известными в данной области.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения определение присутствия или количества маркерного гена(ов) или продуктов экспрессии GOI осуществляется путем измерения нуклеиновой кислоты. Таким образом, уровень(и) экспрессии можно определить с помощью способа, включающего детектирование мРНК, кодируемой геном.

Например, измерение уровня нуклеиновой кислоты маркерного гена(ов) или экспрессии GOI можно оценить разделением молекул нуклеиновых кислот (например, РНК или кДНК), полученных из образца, с последующей гибридизацией со специфическими олигонуклеотидными зондами, как здесь определено выше. Сравнение уровней экспрессии может выполняться визуально или с помощью соответствующего устройства. Способы детектирования мРНК или продуктов экспрессии известны специалисту в данной области техники.

Альтернативно, уровень нуклеиновой кислоты маркерного гена(ов) или экспрессии GOI можно определить с использованием подходов ДНК-чипа или ДНК-микрочипа. Как правило, образцы нуклеиновых кислот, полученные от пациентов, подлежащих тестированию, обрабатывают и метят, предпочтительно флуоресцентной меткой. Затем такие молекулы нуклеиновых кислот могут использоваться в подходе гибридизации с иммобилизованными захватывающими зондами, соответствующими маркерным генам по настоящему изобретению. Специалисту в данной области известны подходящие средства для проведения анализов на микрочипах.

В стандартной процедуре ДНК-чип или ДНК-микрочип содержит иммобилизованные зонды с высокой плотностью для детектирования ряда генов. Зонды на чипе комплементарны одному или нескольким участкам последовательности маркерных генов. Как правило, кДНК, ПЦР-продукты и олигонуклеотиды пригодны в качестве зондов.

Способ детектирования на основе ДНК-чипа или на основе ДНК-микрочипа обычно включает следующие стадии: (1) выделение мРНК из образца и необязательное превращение мРНК в кДНК и последующее мечение данной РНК или кДНК. Способы выделения РНК, превращения ее в кДНК и мечения нуклеиновых кислот описаны в руководствах по технологии микрочипов. (2) Гибридизация нуклеиновых кислот со стадии 1 с зондами для маркерных генов. Нуклеиновые кислоты из образца можно метить красителем, таким как флуоресцентные красители Cy3 (красный) или Cy5 (синий). Обычно контрольный образец метят другим красителем. (3) Детектирование гибридизации нуклеиновых кислот из образца с помощью зондов и определение, по меньшей мере, качественно, и более предпочтительно количественно, количеств мРНК в образце для исследованных маркерных генов. Разницу в уровне экспрессии между образцом и контролем можно оценить на основании разницы в интенсивности сигналов. Ее можно измерить и анализировать с помощью соответствующего программного обеспечения, такого как, не ограничиваясь этим, программное обеспечение, предоставленное, например, Affymetrix.

Отсутствует ограничение на количество зондов, соответствующих используемым маркерным генам, которые наносят на ДНК-чип. Кроме того, маркерный ген может быть представлен двумя или более зондами, где зонды гибридизуются с различными участками гена. Зонды конструируют для каждого выбранного маркерного гена. Такой зонд обычно представляет собой олигонуклеотид, содержащий 5-50 нуклеотидных остатков. Более длинные ДНК могут быть синтезированы с помощью ПЦР или химически. Способы синтеза таких олигонуклеотидов и их нанесение на подложку хорошо известны в области микрочипов. Также на ДНК-чип можно нанести гены, отличные от маркерных генов. Например, зонд для гена, уровень экспрессии которого достоверно не изменяется, можно нанести на ДНК-чип для нормализации результатов анализа или для сравнения результатов анализа множества чипов или разных анализов.

Альтернативно, уровень нуклеиновой кислоты маркерного гена(ов) или экспрессии GOI можно определить в количественном варианте ОТ-ПЦР, предпочтительно ПЦР в режиме в режиме реального времени после обратной транскрипции транскриптов, представляющих интерес. Как правило, в качестве первой стадии транскрипт подвергают обратной транскрипции в молекулу кДНК в соответствии с любым подходящим способом, известным специалисту в данной области. Затем можно выполнить количественный вариант ПЦР или ПЦР в режиме реального времени на основе первой ДНК-цепи, полученной, как описано выше.

Предпочтительно для количественного определения ПЦР можно использовать зонды Taqman или Molecular Beacon в качестве основных зондов на основе FRET данного типа. В обоих случаях зонды служат в качестве внутренних зондов, которые используются в сочетании с парой противоположных праймеров, которые фланкируют интересующую область мишени, предпочтительно набор специфических олигонуклеотидов маркерного гена(ов), как здесь определено выше. После амплификации сегмента-мишени зонд может избирательно связываться с продуктами в идентифицируемой последовательности между сайтами праймера, тем самым вызывая усиление FRET-сигналов по сравнению с частотой мишени.

Предпочтительно, зонд Taqman, используемый в методе количественной ПЦР по настоящему изобретению, может содержать специфический олигонуклеотид, как определено выше, примерно из 22 до 30 оснований, который метят на обоих концах FRET-парой. Как правило, на 5'-конце будет находиться флуорофор с более короткой длиной волны, такой как флуоресцеин (например, FAM), и на 3'-конце обычно находится флуоресцентный гаситель с более длинной длиной волны (например, TAMRA) или нефлуоресцентный гаситель (например, гаситель Black Hole). Предпочтительно, чтобы зонды, используемые для количественной ПЦР, в частности, зонды, как здесь определено выше, не содержали гуанин (G) на 5'-конце, смежным с репортерным красителем, для избежания гашения флуоресценции репортера после деградации зонда.

При применении зонда Molecular Beacon в количественном методе ПЦР по настоящему изобретению, предпочтительно используют FRET-взаимодействия для детектирования и количественного определения продукта ПЦР, где каждый зонд имеет 5'-конец, меченный флуоресцентной меткой, и 3'-конец, меченный гасителем флуоресценции. Данная конфигурация зонда в виде «шпильки» или «стебля-петли» предпочтительно содержит стебель с двумя короткими самосвязывающимися концами и петлю с длинным внутренним участком, специфичным для мишени, примерно из 20-30 оснований.

Альтернативные механизмы детектирования, которые также могут быть использованы в контексте настоящего изобретения, направлены на зонд, сконструированный таким образом, что в нем имеется только структура «петли», и отсутствует короткая комплементарная область «стебля». Альтернативный подход на основе FRET для количественной ПЦР, который также может быть использован в контексте настоящего изобретения, основан на применении двух гибридизующихся зондов, которые связываются с соседними сайтами на мишени, где первый зонд имеет флуоресцентную донорную метку на 3'-конце, и второй зонд имеет флуоресцентную акцепторную метку на своем 5'-конце.

В еще одном варианте осуществления в качестве следующей дополнительной стадии, заключение в отношении присутствия или стадии злокачественной опухоли или прогрессирования злокачественной опухоли может быть основано на результатах стадии сравнения. Злокачественная опухоль предстательной железы может быть диагностирована или прогнозирована, или прогрессирование к злокачественной опухоли предстательной железы может быть диагностировано или прогнозировано в указанном способе, согласно соответствующим определениям, приведенным здесь выше, в контексте маркерного гена(ов) или GOI в качестве маркера злокачественной опухоли предстательной железы.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу обнаружения, диагностики, мониторинга или прогнозирования (агрессивного) рака предстательной железы или прогрессирования к (агрессивному) раку предстательной железы, включающему, по меньшей мере, следующие стадии:

(а) тестирование, по меньшей мере, одного образца, полученного, по меньшей мере, от одного субъекта, предположительно страдающего раком предстательной железы, на уровень экспрессии продуктов экспрессии GOI;

(b) тестирование, по меньшей мере, одного контрольного образца на уровень экспрессии продукта экспрессии GOI;

(c) определение разницы в экспрессии на стадиях (a) и (b); и

(d) принятие решения о наличии или стадии рака предстательной железы или о прогрессировании к агрессивному раку предстательной железы на основе результатов, полученных на стадии (с).

В еще одном варианте осуществления стадии а), b), с) и/или d) данного способа диагностики могут быть выполнены вне организма человека или животного, например, на образцах, полученных от пациента или субъекта.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу диагностики, мониторинга или прогнозирования, например, агрессивного рака предстательной железы, или прогрессирования к агрессивному раку предстательной железы, где указанный способ дает возможность различить доброкачественную опухоль и агрессивный рак предстательной железы, включающий стадии:

(а) определение уровня маркерного гена(ов) или GOI;

(b) определение уровня экспрессии референсного гена в образце;

(c) нормализация измеренного уровня экспрессии маркерного гена(ов) или GOI к экспрессии референсного гена; и

(d) сравнение нормализованного уровня экспрессии с заранее определенным пороговым значением, выбранным для исключения доброкачественной опухоли предстательной железы, где нормализованный уровень экспрессии выше порогового значения указывает на агрессивный рак предстательной железы, где указанное пороговое значение составляет от -2 до +2, предпочтительно примерно 0.

Результаты экспрессии могут быть нормализованы в соответствии с любым подходящим способом, известным специалисту в данной области. Как правило, такие тесты или соответствующие формулы, которые известны специалисту в данной области, используют для стандартизации данных экспрессии, чтобы обеспечить дифференциацию реальных изменений уровней экспрессии генов и вариаций за счет самих процессов измерения. Для микрочипов в качестве метода нормализации может использоваться фоновая поправка Robust Multiarray Avarage (RMA).

В конкретном варианте осуществления нормализованные значения получают путем применения следующего:

N (Cq_{представляющего интерес гена})=среднее значение (Cq_{референсного гена}) - (Cq_{представляющего интерес гена})

где N (Cq_{представляющего интерес гена}) является нормализованным значением генной экспрессии для выбранных генов, представляющих интерес; где среднее значение (Cq_{референсного гена}) представляет среднее арифметическое из значений PCR Cq выбранной комбинации референсных генов; где (Cq_{представляющего интерес гена}) представляет собой значение ПЦР Cq представляющего интерес гена.

В конкретном варианте осуществления нормализованные значения получают путем применения следующего:

N (Cq_{представляющего интерес гена})=среднее значение (Cq_{референсного гена}) - (Cq_{представляющего интерес гена})

где N (Cq_{представляющего интерес гена}) является нормализованным значением генной экспрессии для выбранных генов, представляющих интерес; где среднее значение (Cq_{референсного гена}) является средним арифметическим из значений ПЦР Cq, по меньшей мере, двух референсных генов, выбранных из TBP, HPRT1, ACTB, RPLP0, POLR2A, B2M, PUM1, K-ALPHA-1 и ALAS-1; где (Cq_{представляющего интерес гена}) представляет собой значение ПЦР Cq представляющего интерес гена.

В конкретном варианте осуществления нормализованные значения получают путем применения следующего:

N (Cq_{представляющего интерес гена})=среднее значение (Cq_{референсного гена}) - (Cq_{представляющего интерес гена})

где N (Cq_{представляющего интерес гена}) является нормализованным значением генной экспрессии для выбранных генов, представляющих интерес; где среднее значение (Cq_{референсного гена}) является средним арифметическим из значений ПЦР Cq референсных генов, выбранных из TBP, HPRT1, ACTB и RPLP0; где (Cq_{представляющего интерес гена}) представляет собой значение ПЦР Cq представляющего интерес гена.

В конкретном варианте осуществления нормализованные значения получают путем применения следующего:

N (Cq_{представляющего интерес гена})=среднее значение (Cq_{референсного гена}) - (Cq_{представляющего интерес гена})

где N (Cq_{представляющего интерес гена}) является нормализованным значением генной экспрессии для выбранных генов, представляющих интерес; где среднее значение (Cq_{референсного гена}) является средним арифметическим из значений ПЦР Cq референсных генов, выбранных из TBP, HPRT1, PUM1, K-ALPHA-1 и ALAS-1; где (Cq_{представляющего интерес гена}) представляет собой значение ПЦР Cq представляющего интерес гена.

Типичные референсные гены включают, среди прочего, гены TATA-связывающего белка человека (TBP), гипоксантинфосфорибозилтрансферазы человека 1 (HPRT1), бета-актина человека, мРНК (ACTB), кислого рибосомального фосфопротеина PO мРНК 60S (RPLP0), члена 1 РНК-связывающего семейства pumilio (PUM1), полипептида А РНК-полимеразы II (ДНК-направленной), 220 кДа (POLR2A), бета-2-микроглобулина (B2M), тубулина-альфа-1b (K-ALPHA-1), аминолевулинатсинтазы дельта (ALAS-1).

В предпочтительном варианте осуществления комбинация референсных генов выбрана из генов TATA-связывающего белка человека (TBP), гипоксантинфосфорибозилтрансферазы человека 1 (HPRT1), бета-актина человека, мРНК (ACTB), кислого рибосомального фосфопротеина PO мРНК 60S (RPLP0), члена 1 РНК-связывающего семейства pumilio (PUM1), полипептида А РНК-полимеразы II (ДНК-направленной), 220 кДа (POLR2A), бета-2-микроглобулина (B2M), тубулина-альфа-1b (K-ALPHA-1), аминолевулинатсинтазы дельта (ALAS-1).

В конкретном варианте осуществления уровень экспрессии сигнатурного гена нормализуется к экспрессии референсного гена, где референсный ген предпочтительно является геном домашнего хозяйства, и ген домашнего хозяйства предпочтительно представляет собой TBP, HPRT1, ACTB, RPLP0, PUM1, POLR2A или B2M.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления комбинация референсных генов включает TBP, HPRT1 и, по меньшей мере, один, по меньшей мере, два или, по меньшей мере, три дополнительных контрольных гена, выбранных из группы, включающей ACTB, RPLP0, PUM1, POLR2A, B2M, K-ALPHA-1 (TUBA1B) или ALAS-1.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления комбинация референсных генов включает TBP, HPRT1 и, по меньшей мере, два дополнительных референсных гена, выбранных из группы, включающей ACTB, RPLP0, PUM1, K-ALPHA-1 (TUBA1B) или ALAS-1.

Особенно предпочтительной комбинацией является комбинация TBP, HPRT1, ACTB, RPLP0. Еще одной особенно предпочтительной комбинацией является компбинация TBP, HPRT1, PUM1, K-ALPHA-1, ALAS-1.

Подробное описание референсных генов, включая их идентификатор транскрипта (NCBI RefSeq) и SEQ ID NO соответствующей нуклеотидной последовательности, идентификатор белка (инвентарный номер белка) и SEQ ID NO соответствующей аминокислотной последовательности, приведены на фиг. 10. Также на фиг. 10 для каждого референсного гена раскрывается прямой праймер, обратный праймер для получения ампликона, который является специфичным для референсного гена, и последовательность зонда, который специфически связывается с ампликоном. Уровень экспрессии маркерного гена(ов) или GOI может быть определен на нуклеиновой кислоте, как описано выше. Предпочтительным является определение уровня экспрессии маркерного гена(ов) или транскрипта(ов) GOI. Кроме того, можно определить уровень гена домашнего хозяйства в образце.

Как здесь используется, термин «референсный ген» относится к любому подходящему гену, например, к любому постоянно экспрессируемому и постоянно детектируемому гену, генному продукту, продукту экспрессии, белку или белковому варианту в выбранном организме.

Экспрессия может быть предпочтительно осуществлена в одном и том же образце, т. е. уровень маркерного гена(ов) или GOI и референсного гена определяется в одном и том же образце. Если тестирование проводится на одном и том же образце, то может быть выполнен подход однократного детектирования или многократного детектирования, как здесь описано. Для выполнения многократного детектирования можно модифицировать концентрацию праймеров и/или олигонуклеотидов зонда. Кроме того, концентрацию и присутствие дополнительных ингредиентов, таких как буферы, ионы и т. д., можно модифицировать, например, повысить или снизить по сравнению с рекомендациями изготовителей.

Кроме того, результаты по экспрессии можно сравнить с уже известными результатами из ссылочных случаев или баз данных. Сравнение может дополнительно включать процедуру нормализации для повышения статистической значимости результатов.

Результаты по экспрессии можно нормализовать в соответствии с любым подходящим способом, известным специалисту в данной области, например, в соответствии со статистическими методами нормализации, такими как стандартная оценка, t-критерий Стьюдента, стьюдентизированный остаточный тест, стандартизованный моментный тест или показатель коэффициент вариации. Как правило, такие тесты или соответствующая формула, которые известны специалисту в данной области, будут использоваться для стандартизации данных по экспрессии для того, чтобы обеспечить дифференциацию между реальными изменениями уровней экспрессии генов и изменениями, обусловленными самими способами измерения.

На основании результатов по экспрессии, полученных на стадиях (а) и (b) и/или нормализованных результатов, полученных на стадии (с), можно провести сравнение с пороговым значением для уровней экспрессии GOI. Пороговое значение, выше которого уровень экспрессии маркерного гена(ов) или GOП указывает на агрессивный рак предстательной железы, тем самым исключая доброкачественные формы опухолей предстательной железы или здоровые ситуации или формы здоровых тканей, составляет примерно от -3 до +3, от -3 до +2,75, от -3 до +2,5, от -3 до +2,25, от -3 до +2, от -3 до +1,75, от -3 до +1,5, от -3 до +1,25, от -3 до +1, от -3 до +0,75, от -3 до +0,5, от -3 до +0,25, от -3 до 0, от -2,75 до +3, от -2,5 до +3, от -2,25 до +3, от -2 до +3, от -1,75 до +3, от -1,5 до +3, от -1,25 до +3, от -1 до +3, от -0,75 до +3, -0,5 до +3, от -0,25 до +3, от 0 до +3. Более предпочтительным является пороговое значение примерно 0, например, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или -9, -0,8, -0,7, -0,6, -0,5, -0,4, -0,3, 0,2 или -0,1.

Если измеренные и/или нормализованные уровни экспрессии ниже указанного порогового значения, то это можно рассматривать как указание на, что субъект здоров в отношение наличия опухолей предстательной железы или страдает только доброкачественными опухолями предстательной железы, но не агрессивной формой рака предстательной железы.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу сбора данных, включающему, по меньшей мере, стадии:

(а) тестирование у субъекта экспрессии маркерного гена(ов) или GOI; и

(b) сравнение экспрессии, определенной на стадии (а), с контрольным уровнем. Тестирование на экспрессию маркерного гена(ов) или GOI можно проводить в соответствии со стадиями, описанными выше. Предпочтительно тестирование можно проводить в виде измерения нуклеиновой кислоты маркерного гена(ов) или GOI. Тестирование может проводиться у субъекта, т. е. in vivo, или вне организма субъекта, т. е. ex vivo или in vitro. Термин «контрольный уровень», используемый в контексте способа сбора данных, относится к экспрессии генов-маркеров, упомянутых здесь, или других подходящих маркеров в нормальном контроле или злокачественном контроле, как здесь определено выше. Статус, характер, количество и состояние контрольного уровня можно корректировать при необходимости. Предпочтительно может использоваться нормальный здоровый контрольный уровень. Сравнение экспрессии с контрольным уровнем может быть выполнено в соответствии с любым подходящим методом оценки, вычисления, характеристики или обработки данных и, в частности, оно направлено на обнаружение различий между двумя рядами данных. Кроме того, может быть проведена статистическая оценка значимости разницы. Специалистам в данной области известны подходящие статистические методы. Полученные данные и информация могут храниться, накапливаться или обрабатываться с помощью соответствующей информационных или компьютерных методов или инструментов, известных специалисту в данной области техники, и/или могут быть представлены соответствующим образом, чтобы позволить практику использовать данные для одной или нескольких последующих стадий обобщения или заключения.

Кроме того, можно определить уровень референсного гена, как определено здесь выше, в образце. Альтернативно, определение референсного гена может быть проведено любым другим подходящим агентом или в сочетании с обнаружением присутствия или количества нуклеиновых кислот, как здесь описано.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу идентификации субъекта, подходящего для лечения рака предстательной железы, включающему:

(а) тестирование в образце, полученном от субъекта, экспрессии маркерного гена(ов) или GOI;

(b) тестирование в указанном образце экспрессии референсного гена и/или тестирование в контрольном образце экспрессии маркерного гена(ов) или GOI;

(c) классификация уровней экспрессии на стадии (a) относительно уровней на стадии (b); и вычисление соответствующих PCPI;

(d) идентификация субъекта, как подходящего для лечения рака предстательной железы, где образец субъекта классифицируется как имеющий повышенный или пониженный уровень экспрессии маркерного гена(ов) или GOI, или PCPI, что указывает на агрессивное заболевание.

Как используется здесь, термин «классификация уровней экспрессии на стадии (а) относительно уровней на стадии (b)», означает, что сравнивается экспрессия GOI в тестируемом образце и экспрессия GOI в контрольном образце, например, после нормализации относительно подходящих референсных значений для нормализации и/или после вычисления соответствующих PCPI.

Согласно расчетам PCPI, субъект может считаться подходящим для лечения рака предстательной железы, когда уровни экспрессии генов достоверно отличаются по сравнению с контрольным образцом.

Как используется здесь, термин «стратификация субъекта или когорты субъектов для терапии рака предстательной железы» означает, что субъект идентифицирован как принадлежащий к группе схожих субъектов, для которых оптимальная форма лечения представляет собой лечение рака предстательной железы, например, лечение в соответствии с результатами расчета PCPI, как описано выше.

Субъект считается пригодным для лечения рака предстательной железы или стратифицированным для лечения рака предстательной железы, как описано выше, может получать любое подходящее терапевтическое лечение для этой формы рака предстательной железы, известное специалисту в данной области. В частности, как здесь используется, термин «лечение рака предстательной железы», относится к любой подходящей терапии рака предстательной железы, известной специалисту в данной области, и предпочтительно включает хирургическую кастрацию путем удаления яичек в качестве основного органа секреции мужских половых гормонов, химическую кастрацию, например, гормональную терапию, такую как подавление синтеза андрогенов или ингибирование активности рецепторов андрогенов, цитотоксическую терапию, химиотерапию, лучевую терапию (наружную лучевую терапию, брахитерапию), криотерапию, фокальную терапию, такую как абляция HIFU (высокочастотная ультразвуковая абляция предстательной железы), или термическую абляцию или их комбинации, предпочтительно комбинацию гормональной терапии и лучевой терапии.

Как правило, субъект, который считается подходящим для лечения рака предстательной железы, может считаться страдающим (агрессивным) раком предстательной железы или предрасположенным к его развитию в будущем, например, в течение последующих 1-24 месяцев. Соответственно идентифицированный или стратифицированный субъект может быть подвергнут лечению ингибиторной фармацевтической композицией. В еще одном варианте осуществления соответственно идентифицированного субъекта можно лечить ингибиторной фармацевтической композицией в комбинации с дополнительной терапией рака. Термин «дополнительная терапия рака» относится к любым типам терапии рака, известным специалисту в данной области. Предпочтительными являются виды лечения рака, известные для рака предстательной железы. Данный термин включает, например, все подходящие формы химиотерапии, лучевой терапии, хирургической операции, терапии антителами и т. д.

Альтернативно, соответственно идентифицированный или стратифицированный субъект также можно лечить только одним или несколькими методами лечения рака, такими как химиотерапия, лучевая терапия, хирургическая операция, терапия антителами и т. д. Предпочтительными являются методы лечения рака, обычно используемые для рака предстательной железы, более предпочтительны методы лечения рака, используемые для лечения агрессивной формы рака предстательной железы.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения способ классификации по пригодности или для стратификации, как описано выше, может также использоваться для мониторинга лечения субъекта, например, субъекта, классифицированного как страдающего агрессивной формой рака предстательной железы. Процесс мониторинга может быть выполнен в виде определения экспрессии в течение длительного периода времени, например, во время или после курсов лечения, в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 недель, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 месяцев или 1, 2, 3 или более лет. Стадии определения могут быть выполнены с подходящими интервалами, например, каждую неделю, 2 недели, 3 недели, каждый месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев и т. д. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения любую схему лечения, упомянутую выше, можно корректировать, усилить или ослабить, изменить любым подходящим образом в соответствии с результатами процесса мониторинга.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения способ идентификации субъекта, подходящего для лечения агрессивного рака предстательной железы, на основе экспрессии маркерного гена(ов) или GOI и соответствующего PCPI, как здесь описано выше, затем можно объединить с одним или несколькими аналогичными способами идентификации, основанными на экспрессии одного или нескольких других биомаркеров. Предпочтительным является определение уровня простатспецифического антигена (ПСА) в крови. Таким образом, если уровень ПСА в крови находится в диапазоне примерно от 2 до 5 нг/мл или выше, предпочтительно от 2,2 до 4,8 нг/мл или выше, от 2,4 до 4,4 нг/мл или выше, от 2,6 до 4,2 нг/мл или выше, или от 2,8 до 4,0 нг/мл или выше, более предпочтительно от примерно 2,5 до 4 нг/мл или выше, то субъект может считаться страдающим злокачественной опухолью предстательной железы, или у него имеется вероятность развития злокачественной опухоли предстательной железы в ближайшем будущем, т. е. в течение следующих 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 14, 48 месяцев. Тестирование на экспрессию маркерного гена(ов) или GOI и определение PCPI может проводиться в соответствии со стадиями, описанными выше.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения диагностирование, обнаружение, мониторинг или прогнозирование, как упомянуто выше, должно проводиться на образце, полученном от субъекта. Как здесь используется, термин «образец, полученный от субъекта» относится к любому биологическому материалу, полученному с помощью подходящих методов, известных специалисту в данной области, от субъекта. Образец, используемый в контексте настоящего изобретения, предпочтительно должен быть отобран клинически приемлемым образом, более предпочтительно таким образом, чтобы сохранялись нуклеиновые кислоты (в частности, РНК) или белки.

Биологические образцы могут включать ткани и жидкости организма, такие как кровь, пот и моча. Кроме того, биологический образец может содержать клеточный экстракт, полученный из клеточной популяции, включающей эпителиальную клетку, предпочтительно злокачественную эпителиальную клетку или эпителиальную клетку, полученную из ткани, предположительно являющейся злокачественной. Еще более предпочтительно, чтобы биологический образец мог содержать клеточную популяцию, полученную из железистой ткани, например, образец может быть получен из предстательной железы мужчины. Кроме того, при необходимости клетки можно выделить из полученных тканей и жидкостей организма, и затем использовать в качестве биологического образца.

Образцы, в частности после первоначальной обработки, можно объединить. Однако также могут использоваться необъединенные образцы.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения содержание биологического образца также можно подвергнуть стадии обогащения. Например, образец может контактировать с лигандами, специфичными к клеточной мембране или органеллам определенных типов клеток, например, клеток предстательной железы, функционализированных, например, магнитными частицами. Материал, концентрированный с помощью магнитных частиц, затем можно использовать для стадий детектирования и анализа, как здесь описано выше или ниже.

В конкретном варианте осуществления изобретения могут быть получены и/или использованы образцы, полученные при биопсии или резекции. Такие образцы могут содержать клетки или клеточные лизаты.

Кроме того, клетки, например, опухолевые клетки, можно обогатить способами фильтрации текучих или жидких образцов, например, крови, мочи и т. д. Такие способы фильтрации также можно объединить со стадиями обогащения на основе лиганд-специфических взаимодействий, как здесь описано выше.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения образец может представлять собой образец ткани, образец, полученный при биопсии, образец мочи, образец осадка мочи, образец крови, образец слюны, образец спермы, образец, содержащий циркулирующие опухолевые клетки, или образец, содержащий секретируемые предстательной железой экзосомы. Образец крови может быть, например, образцом сыворотки или образцом плазмы.

При лечении рака предстательной железы можно использовать соединения или фармацевтические композиции, активные против злокачественных клеток. Фармацевтическая композиция может включать ингибиторы гормонов, предпочтительно антиандрогены или антагонисты андрогенов, такие как спиронолактон, ципротеронацетат, флутамид, нилутамид, бикалутамид, кетоконазол, финастерид или дутастерид.

В еще одном конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ мониторинга развития рака предстательной железы, который включает определение маркерного гена(ов) или GOI, предпочтительно в комбинации с определением референсного гена, как здесь описано выше, в течение определенного периода времени, т. е. после повторных стадий определения, например, каждые 4 недели, 6 недель, два месяца, 4 месяца, 6 месяцев, 8 месяцев, 12 месяцев, 1,5 года, 2 года, 2,5 года, 3 года, 4 года или любой другой подходящий период времени и т. д. Способ может предоставлять данные показывающие увеличение или уменьшение уровня маркерного гена(ов) или GOI по сравнению с контролями, например, незлокачественным контролем, злокачественным контролем, или более ранними данными, полученными от одного и того же субъекта. С помощью подходящих статистических методов, известных специалисту в данной области, можно определить положение внутри указанной кривой. В зависимости от положения внутри указанной кривой, т. е. в возрастающем участке или нисходящем участке указанной кривой, может быть диагностировано наличие рака предстательной железы или его развитие в будущем. Соответственно, предусматривается применение фармацевтических композиций. Предпочтительно любое такое определение можно объединить с определением вторичных биомаркеров, например, маркеров рака предстательной железы, в частности, ПСА. В случае низких уровней ПСА (до 2,0-4,0 нг/мл) данные GOI могут интерпретироваться как наличие раннего рака предстательной железы, т. е. доброкачественной опухоли или гормонозависимой/гормоночувствительной злокачественной опухоли предстательной железы. В случае более высоких уровней ПСА (выше примерно 20 нг/мл, например, примерно 30, 40 или 50 нг/мл) данные могут интерпретироваться как наличие более распространенного рака предстательной железы, например, гормонорезистентного рака предстательной железы.

Как здесь используется, «стадия I-IV гормоночувствительного рака предстательной железы» обозначает рак предстательной железы, который можно классифицировать согласно системе TNM Международным союзом против рака (UICC) на стадии I-IV.

Как здесь используется, «гормоночувствительный рецидивирующий рак предстательной железы» обозначает рак предстательной железы, рост и прогрессирование которого регулируется и зависит от мужского полового гормона. Предпочтительным примером такого мужского полового гормона является андроген.

Как здесь используется, «гормоночувствительный метастатический рак предстательной железы» обозначает рак предстательной железы, рост и прогрессирование которого регулируется и зависит от мужского полового гормона. Предпочтительным примером такого мужского полового гормона является андроген.

Как здесь используется, «гормононечувствительный рак предстательной железы» обозначает рак предстательной железы, рост и прогрессирование которого не регулируются и не зависят от мужского полового гормона. Предпочтительным примером такого мужского полового гормона является андроген.

Еще один аспект изобретения относится к компьютерному программному продукту, содержащему считываемый компьютером код, хранящийся на машиночитаемом носителе или загружаемый из сети связи, который при запуске на компьютере реализует одну или более стадий или все стадии любого описанных здесь способов.

Может использоваться любая комбинация одного или нескольких считываемых компьютером носителей. Считываемый компьютером носитель может представлять собой считываемый компьютером носитель сигнала или считываемый компьютером носитель данных. Считываемый компьютером носитель данных, например, не ограничиваясь этим, может представлять электронную, магнитную, оптическую, электромагнитную, инфракрасную или полупроводниковую систему, аппаратуру или устройство, или любую подходящую комбинацию вышеуказанного. Более конкретные примеры (неисчерпывающий список) считываемого компьютером носителя включают следующее: электрическое соединение с одним или более проводами, портативную компьютерную дискету, жесткий диск, оперативную память (RAM), постоянную память (ROM), стираемую программируемую постоянную память (EPROM или флэш-память), оптическое волокно, и портативную постоянную память на компактных дисках (CD-ROM), оптическое запоминающее устройство, магнитное запоминающее устройство, или любую другую подходящую комбинацию вышеуказанного. В контексте данного документа считываемый компьютером носитель может представлять собой любой материальный носитель, который может содержать или хранить программу для использования или в связи с системой, аппаратурой или устройством выполнения команд.

Считываемый компьютером носитель сигнала может включать передаваемый сигнал данных со считываемым программным кодом, воплощенным в нем, например, в полосе частот или как часть несущей волны. Такой передаваемый сигнал может принимать любую из множества форм, включая, не ограничиваясь этим, электромагнитную, оптическую или любую подходящую их комбинацию. Считываемый компьютером носитель сигнала может представлять собой любой считываемый компьютером носитель, который не является считываемым компьютером запоминающим носителем и который может связывать, передавать или транспортировать программу для использования или в связи с системой, аппаратурой или устройством выполнения команд.

Программный код, воплощенный на считываемом компьютером носителе, может быть передан с использованием любого подходящего носителя, включая, не ограничиваясь этим, беспроводной, проводной, волоконно-оптический кабель, RF и т. д., или любую подходящую комбинацию вышеуказанного.

Компьютерный программный код для выполнения операций для аспектов настоящего изобретения может быть записан в любой комбинации одного или нескольких языков программирования, включая объектно-ориентированный язык программирования, такой как Java, Smalltalk, C++ или т.п. и обычные процедурные языки программирования, такие как язык программирования «C» или аналогичные языки программирования. Программный код может полностью выполняться на компьютере пользователя, частично на компьютере пользователя, в виде автономного программного пакета, частично на компьютере пользователя, и на частично удаленном компьютере или на полностью удаленном компьютере или сервере. В последнем случае удаленный компьютер может быть подключен к компьютеру пользователя через сеть любого типа, включая локальную сеть (LAN) или глобальную сеть (WAN), или соединение может быть выполнено с внешним компьютером (например, через интернет через ннтернет-провайдер).

Данные команды компьютерной программы также могут сохраняться на считываемом комьютером носителе, который может направить компьютер, другое программируемое устройство обработки данных или другие устройства для функционирования определенным образом, так что команды, хранящиеся на считываемом компьютером носителе, производят изделие производства, включая инструкции, которые реализуют указанную здесь функцию/действие.

Команды компьютерной программы также могут быть загружены на компьютер, другое программируемое устройство обработки данных или на другие устройства, чтобы вызвать ряд рабочих стадий, которые должны выполняться на компьютере, другом программируемом устройстве или других устройствах для создания процесса, реализованного компьютером, так, что команды, которые выполняются на компьютере или другом программируемом устройстве, обеспечивают процессы для реализации указанных здесь функций/действий.

Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, которое обычно понимается специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Следующие примеры и фигуры приведены для иллюстративных целей. Таким образом, понятно, что примеры и фигуры не должны рассматриваться в качестве ограничивающих. Специалист в данной области, очевидно, сможет предусмотреть дополнительные модификации принципов, изложенных здесь.

Примеры

Пример 1 - Выбор гена для создания прогностического индекса рака предстательной железы (PCPI)

Для выбора генов-кандидатов для создания PCPI были исследованы различные молекулярные пути (приведенные на http://csbi.ltdk.helsinki.fi/anduril/tcga-gbm/table4_2.html) в отношение корреляции предполагаемого прогностического маркерного гена PDE4D7, как описано в международных заявках WO2010131194 и WO2010131195. Молекулярные пути, показавшие достоверную корреляцию, были выбраны для даунстрим анализа (фиг. 1).

Кроме того, гены-кандидаты, связанные с метастатическим и/или гормонорефрактерным раком предстательной железы, были выбраны из следующих литературных ссылок:

Gorlov I.P. et al. Candidate pathways and genes for prostate cancer: a meta-analysis of gene expression data; BMC Medical Genomics 2009, 2:48;

Stanbrough M. et al: Increased Expression of Genes Converting Adrenal Androgens to Testosterone in Androgen-Independent Prostate Cancer; Cancer Res 2006;66:2815-2825;

Tamura K. et al. Molecular Features of Hormone-Refractory Prostate Cancer Cells by Genome-Wide Gene Expression Profiles; Cancer Res 2007; 67(11):5117-25;

Lapointe J. et al. Gene expression profiling identifies clinically relevant subtypes of prostate cancer; PNAS 2003; 101(3):8110816;

Sun Y. et al. Optimizing Molecular Signatures for Predicting Prostate Cancer Recurrence. The Prostate, 69:1119-1127 (2009).

В целом для дальнейшего анализа было отобрано 967 генов (см. фиг. 1), которые потенциально связаны с прогрессированием рака предстательной железы.

Для построения прогностической 19-генной сигнатуры, т. е. набора маркерных генов, представляющих интерес, были использованы данные из следующих ссылок:

Taylor B.S. et al. Integrative Genomic Profiling of Human Prostate Cancer. Cancer Cell 18, 11-22, 2010 (GEO data set ID: GSE21032);

Boormans J.L. et al. Identification of TDRD1 as a direct target gene of ERG in primary prostate cancer. Int J Cancer 2013 Jul 15; 133(2):335-45 (GEO data set ID: GSE41408);

Sun Y. et al. Optimizing Molecular Signatures for Predicting Prostate Cancer Recurrence. The Prostate, 69:1119-1127 (2009) (GEO data set ID: GSE25136);

Sboner A. et al. Molecular sampling of prostate cancer: a dilemma for predicting disease progression. BMC Medical Genomics 2010, 3:8 (GEO data set ID: GSE16560);

Nagakawa T. et al. A Tissue Biomarker Panel Predicting Systemic Progression after PSA Recurrence Post-Definitive Prostate Cancer Therapy. PLoS ONE 3(5), e2318 (2010) (GEO data set ID: GSE10645).

Для дальнейшего тестирования и валидации полученного прогностического индекса рака предстательной железы (PCPI) были использованы данные из следующей ссылки:

Erho N. et al. Discovery and Validation of a Prostate Cancer Genomic Classifier that Predicts Early Metastasis Following Radical Prostatectomy. PLoS One 8(6), e66855 (2013) (GEO data set ID: GSE46691).

Обработка данных GSE по экспрессии гена

Соответствующие файлы CEL были загружены из базы данных экспрессии GEO (Gene Expression Omnibus): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/. Данные файла CEL были загружены в Expression Console (Affymetrix Inc; Build 1.3.1.187) и были предварительно обработаны с использованием соответствующих аннотационных файлов к набору зондов, предоставленных Affymetrix Inc., где это необходимо, т.е. ряды данных на платформе Affymetrix Inc: GSE21032, GSE41408, GSE25136. Для рядов данных платформе DASL (т. е. GSE16560, GSE10645), файлы матриц серии данных использовались, как приведено GEO для анализа даунстрим данных.

Референсные гены должны иметь стабильную экспрессию независимо от испытуемого образца и, следовательно, их можно использовать в качестве внутреннего стандарта для нормализации выходных значений ПЦР Cq, чтобы результаты были сопоставимы независимо от используемого входного количества образца. Несмотря на то, что такие гены должны быть стабильными, в их экспрессии всегда присутствует некоторая изменчивость, и стабильность также может зависеть от анализируемой ткани. По этой причине рекомендуется использовать более одного референсного гена для нормализации значений ПЦР Cq и использовать набор генов, которые характеризуются низкой изменчивостью в конкретном типе анализируемой ткани/образца (C. L. Andersen, J. L. Jensen, and T. F. Ørntoft, «Normalization of Real-Time Quantitative Reverse Transcription-PCR Data: A Model-Based Variance Estimation Approach to Identify Genes Suited for Normalization, Applied to Bladder and Colon Cancer Data Sets», Cancer Res., vol. 64, no. 15, pp. 5245-5250, Aug. 2004; J. Vandesompele, K. De Preter, F. Pattyn, B. Poppe, N. Van Roy, A. De Paepe, and F. Speleman, «Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes», Genome Biol., vol. 3, no. 7, p. RESEARCH0034, Jun. 2002).

Первоначально отобрали 9 референсных генов для использования в данном исследовании. Окончательный выбор набора референсных генов, используемых для нормализации данных, выполняли с использованием программного обеспечения Biogazelle (qBase+ with GeNorm analysis J. Hellemans, G. Mortier, A. D. Paepe, F. Speleman, and J. Vandesompele, «qBase relative quantification framework and software for management and automated analysis of real-time quantitative PCR data», Genome Biol., vol. 8, no. 2, p. R19, Feb. 2007) на всех анализированных клинических образцах.

Выходные значения Cq ПЦР-анализа являются по существу логарифмическими (по основанию 2) и обратно пропорциональными количеству мРНК, присутствующей в образце. Использовали следующую формулу для нормализации исходных значений Cq:

N (Cq_{представляющего интерес гена})=среднее значение(Cq_{референсного гена}) - (Cq_{представляющего интерес гена})

где N (Cq_{представляющего интерес гена}) является нормализованным значением генной экспрессии для выбранных генов, представляющих интерес; где среднее значение (Cq_{референсного гена}) представляет среднее арифметическое из значений ПЦР Cq выбранной комбинации референсных генов; где (Cq_{представляющего интерес гена}) представляет собой значение ПЦР Cq представляющего интерес гена.

В случае, если для измерения экспрессии референсных генов или генов, представляющих интерес, используются другие технологии, отличные от ОТ-кПЦР, то значение ПЦР Cq заменяется нормализованным значением для соответствующей технологии (например, RMA (Robust Multiarray Average), нормализованное значение экспрессии генов для ДНК-микрочипов, или FKKM (Fragements per Kilobase of Exon per Million Fragments Mapped), нормализованное значение экспрессии генов для секвенирования РНК).

Расчет индекса прогрессирования рака предстательной железы (PCPI)

Выбранные гены, представляющие интерес (GOI), были сгруппированы в гены, которые подвергались отрицательной регуляции, среди групп пациентов с прогрессированием и без прогрессирования после первоначального лечения по сравнению с генами, которые подвергались положительной регуляции, среди групп пациентов с прогрессированием и без прогрессирования после первоначального лечения. Рассчитывали среднее значение генной экспрессии для генов с отрицательной регуляцией (GEV_av_GOI_down), а также среднее значение генной экспрессии для генов с положительной регуляцией (GEV_av_GOI_up) из нормализованных данных по экспрессии генов для каждого анализированного образца пациента. Индекс прогрессирования рака предстательной железы PCPI на образец пациента определяли следующим образом:

PCPI=(GEV_av_GOI_up) - (GEV_av_GOI_down)

Рассчитанный PCPI использовали для дальнейшего статистического анализа данных.

Расчет PCPI_17 (на основе данных количественной ПЦР в режиме реального времени)

PCPI рассчитывали с использованием следующей формулы:

PCPI=среднее значение (N (Cq_{PCPI гены с положительной регуляцией})) - среднее значение (N (Cq_{PCPI гены с отрицательной регуляцией}))

где

среднее значение (N (_{PCPIгены с положительной регуляцией})) является средним арифметическим из нормализованных значений экспрессии (см. выше) генов: BGN, BIRC5, COL1A1, COL3A1, COL5A2, DYRK2, INHBA, THBS2 и VCAN

и где

среднее значение (N (_{PCPIгены с отрицательной регуляцией})) является средним арифметическим из нормализованных значений экспрессии (см. выше) генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4 и SRD5A2.

Расчет PCPI_18 (на основе данных количественной ПЦР в режиме реального времени)

PCPI рассчитывали с использованием следующей формулы:

PCPI=среднее значение (N (Cq_{PCPI гены с положительной регуляцией})) - среднее значение (N (Cq_{PCPI гены с отрицательной регуляцией}))

где

среднее значение (N (Cq_{PCPIгены с положительной регуляцией})) является средним арифметическим из нормализованных значений экспрессии (см. выше) генов: BGN, BIRC5, COL1A1, COL3A1, COL5A2, DYRK2, INHBA, THBS2 и VCAN

и где

среднее значение (N (Cq_{PCPI гены с отрицательной регуляцией})) является средним арифметическим из нормализованных значений экспрессии (см. выше) генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4 и SRD5A2.

Расчет PCPI_19 (на основе данных количественной ПЦР в режиме реального времени)

PCPI рассчитывали с использованием следующей формулы:

PCPI=среднее значение (N (Cq_{PCPI гены с положительной регуляцией})) - среднее значение (N (Cq_{PCPI гены с отрицательной регуляцией}))

где

среднее значение (N (Cq_{PCPI гены с положительной регуляцией})) является средним арифметическим из нормализованных значений экспрессии (см. выше) генов: BGN, BIRC5, COL1A1, COL3A1, COL5A2, DYRK2, INHBA, THBS2 и VCAN

и где

среднее значение (N (Cq_{PCPI гены с отрицательной регуляцией})) является средним арифметическим из нормализованных значений экспрессии (см. выше) генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4 и SRD5A2.

Корреляционный анализ индекса прогрессирования рака предстательной железы (PCPI) против клинических показателей с исходом у пациентов

Весь статистический анализ (например, анализ логистической регрессии, ROC-анализ, регрессионный анализ Кокса и т. д.) PCPI и его корреляцию с исходами у пациентов по сравнению с обычными клиническими показателями, такими как ПСА, показатель по шкале Глисона, стадия pT, проводили с использованием XLSTAT версии 2014.1.03.

Результаты

967 выбранных генов-кандидатов были исследованы в отношение дифференциальной экспрессии в вышеприведенных рядах данных по экспрессии генов среди пациентов с раком предстательной железы, у которых отсутствовало прогрессирование заболевания после первичного лечения, по сравнению с группами пациентов, у которых имело место прогрессирование заболевания по любой из следующих клинических точек: биохимический рецидив, клинический рецидив, наличие локальных или отдаленных метастазов, смерть от рака предстательной железы.

В таблице 2 (см. фиг. 2) представлен обзор 57 выбранных генов, которые статистически достоверно экспрессировались дифференциально (p<0,05) и подвергались регуляции среди групп пациентов в одном и том же направлении (т. е. с повышением или понижением) среди вышеуказанных групп пациентов, по меньшей мере, в трех из пяти тестированных рядов данных. Затем гены ранжировали в три категории согласно следующим критериям:

Ранг_3: все гены, которые наблюдали максимально в 3 рядах, экспрессировались дифференциально со статистически достоверным p-значением (p<0,05) в одном направлении, или гены с неуникальной аннотацией

Ранг_2: все гены, которые наблюдали максимально в 4 или 5 рядах данных, экспрессировались дифференциально со статистически достоверным p-значением (p<0,05) в одном направлении

Ранг_1: все гены, которые наблюдали в 4 или 5 рядах данных, экспрессировались дифференциально со статистически достоверным p-значением (p<0,05) в одном направлении, но сводились к 9 генам с положительной регуляцией, а также к 10 генам с отрицательной регуляцией.

Предпочтительная сигнатура PCPI включает или состоит из следующих 19 генов: PDE4D5, PDE4D7, AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, COL5A2, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5 и DYRK2.

Поскольку не все ряды данных предоставляют информацию об уровне транскрипта изоформ PDE4D (т. е. PDE4D5 и PDE4D7), то приведенные результаты основаны на измерении экспрессии гена PDE4D, поскольку экспрессия PDE4D очень хорошо коррелирует с экспрессией PDE4D7 (нормализована к экспрессии PDE4D5) в рядах данных GSE21032 и GSE41408); следовательно, определенный PCPI_18 состоял из следующих 18 генов: PDE4D, AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5, DYRK2.

Для таких рядов данных, где экспрессию гена PDE4D не измеряли (например, GSE16560, GSE10645), определенный PCPI_17 состоял из следующих 17 генов: AZGP1, FBLN1, ILK, KRT15, MEIS2, MYBPC1, PAGE4, SRD5A2, COL1A1, COL3A1, INHBA, THBS2, VCAN, BGN, BIRC5, DYRK2.

Корреляция PCPI с данными по клиническим исходам для пациентов с раком предстательной железы после первичного лечения

В таблице 3 (см. фиг. 3) представлен обзор эффективности PCPI_18 или PCPI_17 для прогнозирования развития отдаленных метастазов в качестве первичной конечной точки в течение 10-15 лет после первичного лечения (в общем хирургической операции на предстательной железе) для рядов данных GSE21032, GSE41408, GSE25136, GSE16560, GSE10645. Для пациентов, исследованных в ряду данных GSE16560, рак предстательной железы был обнаружен во время TURP (трансуретральной резекции), и затем пациентов лечили консервативно (т. е. без удаления предстательной железы). Для пациентов, исследованных в ряду данных GSE10645, мониторинг пациентов на конечную точку начали только после биохимического рецидива. Эти ряды данных использовали для создания сигнатуры PCPI (данные обучения). Показано количество пациентов в группе (без прогрессирования против прогрессирования до метастазов), а также AUC (площадь под кривой концентрации), полученная из ROC-анализа. AUC указывает на относительную эффективность PCPI в разных рядах данных для прогнозирования первичной конечной точки внутри когорты пациентов.

В таблице 4 (см. фиг. 4) показана эффективность PCPI_18 для прогнозирования развития отдаленных метастазов в качестве первичной конечной точки в течение 10-15 лет после первичного лечения для ряда данных GSE46691; этот ряд данных не использовали для обучения PCPI, и использовали как независимый ряд данных для валидации (данные валидации). Для пациентов, исследованных в ряду данных GSE10645, мониторинг пациентов на конечную точку начали только после биохимического рецидива. Показано количество пациентов в группе (без прогрессирования против прогрессирования до метастазов), а также AUC (площадь под кривой концентрации), полученная из ROC-анализа. AUC указывает на относительную эффективность PCPI в разных рядах данных для прогнозирования первичной конечной точки внутри когорты пациентов.

В таблице 5 (см. фиг. 5) показана эффективность PCPI_18 или PCPI_17 для прогнозирования развития отдаленных метастазов в качестве первичной конечной точки в течение 10-15 лет после первичного лечения (в основном хирургической операции на предстательной железе) для рядов данных GSE21032, GSE41408, GSE16560, GSE10645 в мультифакторном регрессионном анализе Кокса по сравнению со стандартными клиническими показателями, такими как значение ПСА до лечения, биопсия или оценка патологии по шкале Глисона или клиническая/патологическая стадия заболевания. Кси-квадрат, а также отношение рисков для PCPI и отдельных клинических показателей представлены для каждого отдельного ряда данных.

В таблице 6 (см. фиг. 6) приведен обзор по эффективности PCPI_18 для прогнозирования развития биохимического рецидива заболевания (БХР) в качестве первичной конечной точки в течение 10-15 лет после первичного лечения (в основном хирургической операции на предстательной железе) для рядов данных GSE21032, GSE41408, GSE25136. Показано количество пациентов в группе (без прогрессирования против прогрессирования до БХР), а также AUC (площадь под кривой концентрации), полученная из ROC-анализа. AUC указывает относительную эффективность PCPI в разных рядах данных для прогнозирования первичной конечной точки внутри когорты пациентов.

В таблице 7 (см. фиг. 7) показана эффективность PCPI_18 или PCPI_17 для прогнозирования развития биохимического рецидива заболевания (БХР) в качестве первичной конечной точки в течение 10-15 лет после первичного лечения (в основном хирургической операции на предстательной железе) для рядов данных GSE21032, GSE41408, GSE25136 в мультифакторном регрессионном анализе Кокса по сравнению со стандартными клиническими показателями, такими как значение ПСА до лечения, биопсия или оценка патологии по шкале Глисона или клиническая/патологическая стадия заболевания. Кси-квадрат, а также отношение рисков для PCPI и отдельных клинических показателей, представлены для каждого отдельного ряда данных.

В таблице 8 (см. фиг. 8) представлен анализ ROC-кривой с пороговым значением для PCPI_18 для поддержки принятия клинических решений в отношении стратификации пациентов для активного наблюдения (AS) или активного лечения (например, простатэктомии, лучевой терапии, гормональной терапии). Пороговое значение, как показано в таблице, было выбрано из ROC-кривой, и в результате ≥90% мужчин с агрессивным заболеванием было классифицировано правильно (соответствует 90% чувствительности). Данное пороговое значение обеспечивает стратификацию 134 пациентов с профилем с очень низким риском, например, активное наблюдение вместо, например, хирургической операции. Выживаемость без прогрессирования в данной когорте до развития метастатического заболевания в качестве конечной точки в течение примерно 10 лет наблюдения близка к 85%. Такой же подход использовали к клинической модели (балл оценки патологии по шкале Глисона), в результате чего пороговое значение балла по шкале Глисона <= 6 привело бы к стратификации только 57 мужчин, например, для активного наблюдения, а не, например, хирургической операции. Выживаемость без прогрессирования в этой когорте пациентов была бы близка к 90%, но это имело место за счет того, что значительно больше мужчин с прогрессирующим заболеванием было стратифицировано, например, на хирургическую операцию; использование PCPI_18 стратифицирует более в два раза больше мужчин на AS по сравнению с баллом оценки патологии по шкале Глисона, в то время, как профиль риска был сопоставим (85% против 90% с выживаемостью без прогрессирования, соответственно). Эффективность стратификации можно повысить еще больше с использованием комбинационной модели PCPI_18 и оценки патологии по шкале Глисона. Используя эту модель, 146 мужчин (по сравнению с 134) стратифицировано на AS с вероятностью выживаемости без прогрессирования в течение 10 лет, что составляет примерно 87%.

Анализ порогового значения показанной когорты пациентов проводили для общей когорты (545 пациентов), подгруппы с оценкой патологии по шкале Глисона ≥7 (482 пациента), а также другой подгруппы с оценкой патологии по шкале Глисона ≥8 (211 пациент).

Фиг. 11, 12 и 13 относятся к результатам анализа, полученным в исследовании, которое было выполнено примерно на 500 пациентах с длительным наблюдением, сравнением эффективности PCPI_19 (фиг. 11), балла GPSu, который был получен из данных RNAseq с анализом экспрессии 12 генов, связанных с раком, и 5 референсных генов, и рассчитанной по методу, насколько это было возможно, описанному в публикации «Analytical validation of the Oncotype DX prostate cancer assay - a clinical RT-PCR assay optimized for prostate needle biopsies», Dejan Knezevic et al. in BMC Genomics (2013), 14: 690», (фиг. 12) и оценки CCP, полученной из уровней экспрессии 31 гена и рассчитанной, насколько это было возможным, как описано в публикации «Prognostic value of an RNA expression signature derived from cell cycle proliferation genes for recurrence and death from prostate cancer: A retrospective study in two cohorts», Jack Cuzick et al. in Lancet Oncol. (2011); 12(3): 245-255) (фиг. 13).

Для лучшего сравнения баллы оценки GPSu и CCP были масштабированы до диапазона от 1 до 5.

На фиг. 11, 12 и 13 показаны различные риски рецидивов (см. описание ниже) за 5 или 10 лет в разных группах пациентов. На оси Х группы пациентов определены группами с риском по NCCN; VL & LR=очень низкий и низкий риск; FIR=благоприятный промежуточный риск; UIR=неблагоприятный промежуточный риск; HR=высокий риск. NCCN представляют обычно применяемые в США рекомедации в онкологии (https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp). На оси Y группы пациентов определены 4 категориями по разным баллам: оценка 1-2; 2-3; 3-4 и 4-5. В решетке 4×4 пациенты были выбраны для любой из ячеек решетки в соответствии с их клиническими характеристиками в отношение риска по NCCN и в соответствии с баллом, который они имеют по PCPI, GPSu или CCP. Был рассчитан различный риск по группе клинических рисков (линия внизу) или по категории баллов (столбец с правой стороны таблицы). В ячейках для обеспечения ясности приводится только риск рецидива БХР за 5 лет.

Описания рисков являются следующими:

5-y BCR - биохимический рецидив за 5 лет

10-y CR - клинический рецидив в виде метастазов за 10 лет

10-y PCSM - смертность от рака предстательной железы за 10 лет

10-летняя ОМ - общая смертность (по всем причинам) за 10 лет

Цифровые значения, приведенные на фиг. 11, 12 и 13, указывают области повышенной эффективности PCPI по сравнению с другими сигнатурами. Пациенты, которые попадают в эти категории, являются потенциальными пациентами для активного наблюдения по сравнению с клиническим решением на активное лечение, и поэтому предпочтительно будут иметь низкий риск рецидивирования рака. PCPI превосходит другие сигнатуры в этих областях.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Koninklijke Philips N.V.

<120> Способы прогнозирования рака предстательной железы

<130> P14144 2014PF00611

<160> 204

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 7979

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 1

cagcagcagg ctcagacctg cttccctgga catttccggg accgtgagcg agggaaccac 60

gttgccctgg attcttgcca gctgtacaaa gttgaccagg aaaatggctc agcagacaag 120

cccggacact ttaacagtac ctgaagtgga taatccgcat tgtccaaacc cgtggctgaa 180

cgaagacctt gtgaaatcct tgcgagaaaa cctgttgcag catgagaagt ccaagacagc 240

gaggaaatcg gtttctccca agctctctcc agtgatctct ccgagaaatt cccccaggct 300

tctgcgcaga atgcttctca gcagcaacat ccccaaacag cggcgtttca cggtggcaca 360

tacatgtttt gatgtggaca atggcacatc tgcgggacgg agtcccttgg atcccatgac 420

cagcccagga tccgggctaa ttctccaagc aaattttgtc cacagtcaac gacgggagtc 480

cttcctgtat cgatccgaca gcgattatga cctctctcca aagtctatgt cccggaactc 540

ctccattgcc agtgatatac acggagatga cttgattgtg actccatttg ctcaggtctt 600

ggccagtctg cgaactgtac gaaacaactt tgctgcatta actaatttgc aagatcgagc 660

acctagcaaa agatcaccca tgtgcaacca accatccatc aacaaagcca ccataacaga 720

ggaggcctac cagaaactgg ccagcgagac cctggaggag ctggactggt gtctggacca 780

gctagagacc ctacagacca ggcactccgt cagtgagatg gcctccaaca agtttaaaag 840

gatgcttaat cgggagctca cccatctctc tgaaatgagt cggtctggaa atcaagtgtc 900

agagtttata tcaaacacat tcttagataa gcaacatgaa gtggaaattc cttctccaac 960

tcagaaggaa aaggagaaaa agaaaagacc aatgtctcag atcagtggag tcaagaaatt 1020

gatgcacagc tctagtctga ctaattcaag tatcccaagg tttggagtta aaactgaaca 1080

agaagatgtc cttgccaagg aactagaaga tgtgaacaaa tggggtcttc atgttttcag 1140

aatagcagag ttgtctggta accggccctt gactgttatc atgcacacca tttttcagga 1200

acgggattta ttaaaaacat ttaaaattcc agtagatact ttaattacat atcttatgac 1260

tctcgaagac cattaccatg ctgatgtggc ctatcacaac aatatccatg ctgcagatgt 1320

tgtccagtct actcatgtgc tattatctac acctgctttg gaggctgtgt ttacagattt 1380

ggagattctt gcagcaattt ttgccagtgc aatacatgat gtagatcatc ctggtgtgtc 1440

caatcaattt ctgatcaata caaactctga acttgccttg atgtacaatg attcctcagt 1500

cttagagaac catcatttgg ctgtgggctt taaattgctt caggaagaaa actgtgacat 1560

tttccagaat ttgaccaaaa aacaaagaca atctttaagg aaaatggtca ttgacatcgt 1620

acttgcaaca gatatgtcaa aacacatgaa tctactggct gatttgaaga ctatggttga 1680

aactaagaaa gtgacaagct ctggagttct tcttcttgat aattattccg ataggattca 1740

ggttcttcag aatatggtgc actgtgcaga tctgagcaac ccaacaaagc ctctccagct 1800

gtaccgccag tggacggacc ggataatgga ggagttcttc cgccaaggag accgagagag 1860

ggaacgtggc atggagataa gccccatgtg tgacaagcac aatgcttccg tggaaaaatc 1920

acaggtgggc ttcatagact atattgttca tcccctctgg gagacatggg cagacctcgt 1980

ccaccctgac gcccaggata ttttggacac tttggaggac aatcgtgaat ggtaccagag 2040

cacaatccct cagagcccct ctcctgcacc tgatgaccca gaggagggcc ggcagggtca 2100

aactgagaaa ttccagtttg aactaacttt agaggaagat ggtgagtcag acacggaaaa 2160

ggacagtggc agtcaagtgg aagaagacac tagctgcagt gactccaaga ctctttgtac 2220

tcaagactca gagtctactg aaattcccct tgatgaacag gttgaagagg aggcagtagg 2280

ggaagaagag gaaagccagc ctgaagcctg tgtcatagat gatcgttctc ctgacacgta 2340

acagtgcaaa aactttcatg cctttttttt ttttaagtag aaaaattgtt tccaaagtgc 2400

atgtcacatg ccacaaccac ggtcacacct cactgtcatc tgccaggacg tttgttgaac 2460

aaaactgacc ttgactactc agtccagcgc tcaggaatat cgtaaccagt tttttcacct 2520

ccatgtcatc cgagcaaggt ggacatcttc acgaacagcg tttttaacaa gatttcagct 2580

tggtagagct gacaaagcag ataaaatcta ctccaaatta ttttcaagag agtgtgactc 2640

atcaggcagc ccaaaagttt attggacttg gggtttctat tcctttttat ttgtttgcaa 2700

tattttcaga agaaaggcat tgcacagagt gaacttaatg gacgaagcaa caaatatgtc 2760

aagaacagga catagcacga atctgttacc agtaggagga ggatgagcca cagaaattgc 2820

ataattttct aatttcaagt cttcctgata catgactgaa tagtgtggtt cagtgagctg 2880

cactgacctc tacattttgt atgatatgta aaacagattt tttgtagagc ttacttttat 2940

tattaaatgt attgaggtat tatatttaaa aaaaactatg ttcagaactt catctgccac 3000

tggttatttt tttctaagga gtaacttgca agttttcagt acaaatctgt gctacactgg 3060

ataaaaatct aatttatgaa ttttacttgc accttatagt tcatagcaat taactgattt 3120

gtagtgattc attgtttgtt ttatatacca atgacttcca tattttaaaa gagaaaaaca 3180

actttatgtt gcaggaaacc ctttttgtaa gtctttatta tttactttgc attttgtttc 3240

actctttcca gataagcaga gttgctcttc accagtgttt ttcttcatgt gcaaagtgac 3300

tatttgttct ataatacttt tatgtgtgtt atatcaaatg tgtcttaagc ttcatgcaaa 3360

ctcagtcatc agttcgtgtt gtctgaagca agtgggagat atataaatac ccagtagcta 3420

aaatggtcag tcttttttag atgttttcct acttagtatc tcctaataac gttttgctgt 3480

gtcactagat gttcatttca caagtgcatg tctttctaat aatccacaca tttcatgctc 3540

taataatcca cacatttcat gctcattttt attgttttta cagccagtta tagtaagaaa 3600

aaggtttttc cccttgtgct gctttataat ttagcgtgtg tctgaacctt atccatgttt 3660

gctagatgag gtcttgtcaa atatatcact accattgtca ccggtgaaaa gaaacaggta 3720

gttaagttag ggttaacatt catttcaacc acgaggttgt atatcatgac tagcttttac 3780

tcttggttta cagagaaaag ttaaacagcc aactaggcag tttttaagaa tattaacaat 3840

atattaacaa acaccaatac aactaatcct atttggtttt aatgatttca ccatgggatt 3900

aagaactata tcaggaacat ccctgagaaa cggttttaag tgtagcaact actcttcctt 3960

aatggacagc cacataacgt gtaggaagtc ctttatcact tatcctcgat ccataagcat 4020

atcttgcaga ggggaactac ttctttaaac acatggaggg aaagaagatg atgccactgg 4080

caccagaggg ttagtactgt gatgcatcct aaaatattta ttatattggt aaaaattctg 4140

gttaaataaa aaattagaga tcactcttgg ctgatttcag caccaggaac tgtattacag 4200

ttttagagat taattcctag tgtttacctg attatagcag ttggcatcat ggggcattta 4260

attctgactt tatccccacg tcagccttaa taaagtcttc tttaccttct ctatgaagac 4320

tttaaagccc aaataatcat ttttcacatt gatattcaag aattgagata gatagaagcc 4380

aaagtgggta tctgacaagt ggaaaatcaa acgtttaaga agaattacaa ctctgaaaag 4440

catttatatg tggaacttct caaggagcct cctggggact ggaaagtaag tcatcagcca 4500

ggcaaatgac tcatgctgaa gagagtcccc atttcagtcc cctgagatct agctgatgct 4560

tagatccttt gaaataaaaa ttatgtcttt ataactctga tcttttacat aaagcagaag 4620

aggaatcaac tagttaattg caaggtttct actctgtttc ctctgtaaag atcagatggt 4680

aatctttcaa ataagaaaaa aataaagacg tatgtttgac caagtagttt cacaagaata 4740

tttgggaact tgtttctttt aattttattt gtccctgagt gaagtctaga aagaaaggta 4800

aagagtctag agtttattcc tctttccaaa acattctcat tcctctcctc cctacactta 4860

gtatttcccc cacagagtgc ctagaatctt aataatgaat aaaataaaaa gcagcaatat 4920

gtcattaaca aatccagacc tgaaagggta aagggtttat aactgcacta ataaagagag 4980

gctctttttt tttcttccag tttgttggtt tttaatggta ccgtgttgta aagataccca 5040

ctaatggaca atcaaattgc agaaaaggct caatatccaa gagacaggga ctaatgcact 5100

gtacaatctg cttatccttg cccttctctc ttgccaaagt gtgcttcaga aatatatact 5160

gctttaaaaa agaataaaag aatatccttt tacaagtggc tttacatttc ctaaaatgcc 5220

ataagaaaat gcaatatctg ggtactgtat ggggaaaaaa atgtccaagt ttgtgtaaaa 5280

ccagtgcatt tcagcttgca agttactgaa cacaataatg ctgttttaat tttgttttat 5340

atcagttaaa attcacaata atgtagatag aacaaattac agacaaggaa agaaaaaact 5400

tgaatgaaat ggattttaca gaaagcttta tgataatttt tgaatgcatt atttattttt 5460

tgtgccatgc attttttttc tcaccaaatg accttacctg taatacagtc ttgtttgtct 5520

gtttacaacc atgtatttat tgcaatgtac atactgtaat gttaattgta aattatctgt 5580

tcttattaaa acatcatccc atgatgggat ggtgttgata tatttggaaa ctcttggtga 5640

gagaatgaat ggtgtgtata catactctgt acatttttct tttctcctgt aatatagtct 5700

tgtcacctta gagcttgttt atggaagatt caagaaaact ataaaatact taaagatata 5760

taaatttaaa aaaacatagc tgcaggtctt tggtcccagg gctgtgcctt aactttaacc 5820

aatattttct tctgttttgc tgcatttgaa aggtaacagt ggagctaggg ctgggcattt 5880

tacatccagg cttttaattg attagaattc tgccaatagg tggattttac aaaaccacag 5940

acaacctctg aaagattctg agaccctttt gagacagaag ctcttaagta cttcttgcca 6000

gggagcagca ctgcatgtgt gatggttgtt tgccatctgt tgatcaggaa ctacttcagc 6060

tacttgcatt tgattatttc cttttttttt ttttttaact cggaaacaca actggggaaa 6120

tatattcttt cccagtgatt ataaacaatc tttttctttt ttttaagtcc ttttggcttc 6180

tagagctcat aggaaaatgg acttgatttg aaattggagc cagagtttac tcgtgttggt 6240

tatctattca tcagcttcct gacatgttaa gagaatacat taaagagaaa atactgtttt 6300

ttaatcctaa aatttttctt ccactaagat aaaccaaatg tccttacata tatgtaaacc 6360

catctattta aacgcaaagg tgggttgatg tcagtttaca tagcagaaag cattcactat 6420

cctctaagat ttgtttctgc aaaactttca ttgctttaga attttaaaat ttcaccttgt 6480

acaatggcca gcccctaaag caggaaacat ttataatgga ttatatggaa acatcctccc 6540

agtacttgcc cagcccttga atcatgtggc ttttcagtga aaggaaagat tctttttcta 6600

ggaaaaatga gcctatttta ttttatttta ttttattttt tgacacaaac tgtagatttt 6660

agcagccctg gcccaaagga atttgattac ttttgtttta aacagtacaa aggggacact 6720

ataattacaa aaacatcctt aactgatttg agttgttttt atttctttgg atatattttc 6780

agagtggtaa attgtgtgtg agaattacaa atgattattc ttttagtggt ttcttagcct 6840

ctcttacagc ccacggggat agtactgtac atcaatacct tcatatgaaa tttttatatg 6900

caatgaaaat aaaagcatgg gttgattctg cctatttatg actcaatctt ttacaaataa 6960

aagattattc attttaaatt atagttcaat cagcatgtct cttaggatac tgaacgtggt 7020

tgaaatgaaa ggatagtgac atcataagtt agtactgata ttcataacca aataaagcca 7080

acttgagtaa ttttgctaca ttaaaaatta ccaaaattac ttagatggcc tataagatta 7140

agcatggtgt tttctaagca agctttgaaa ggggccttcc atacttactt aattgaatat 7200

tctgggatat tgaaaattat tcagatactt gacaattatt tttggttacc tactccgcaa 7260

actacaaagt tttaaggact caacaataag ttaatgagac acagtgtttg ctttcatgga 7320

gcttacagtc tggaggggac aaaggcttaa acaatactca tataattata tatgtgatca 7380

gtacaatgaa ggagctcagt ggggtaaata agcaggaacc tgaacttgat ctgttccgga 7440

gggccacaga aggcttcctt gaggccttga gaaagtgatt tgcatctgag ttctgaagga 7500

ttgtaagagg taactaggga aaaagttgac aggaagagga aggggatcca gacaagaaac 7560

atttgcaaag atcttgaggc ataaatgagc ttgagacatc tggagaaact gaggaaaagt 7620

gagagagtag gcagggcctg gagccgcaga gccattgcta accatcctgt gtgagatatc 7680

ccccattctg tagctttatt ctcataaccc tgctcaattt tctttataac acttctcaca 7740

gatttatata cgtgtttgtt tttgttatct gtctctccca ccagaccaca gctccatgag 7800

agcaaggtct ttgcttacca atatatcact agcacttaaa actatgcctg gtacacagta 7860

ggttcttaat atgtgttgaa tatagccatc aaattgatat tggatataat tcaatctgat 7920

aagatatttt gagatattaa agagttttta acttgatacc ataaaaaaaa aaaaaaaaa 7979

<210> 2

<211> 745

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 2

Met Ala Gln Gln Thr Ser Pro Asp Thr Leu Thr Val Pro Glu Val Asp

1 5 10 15

Asn Pro His Cys Pro Asn Pro Trp Leu Asn Glu Asp Leu Val Lys Ser

20 25 30

Leu Arg Glu Asn Leu Leu Gln His Glu Lys Ser Lys Thr Ala Arg Lys

35 40 45

Ser Val Ser Pro Lys Leu Ser Pro Val Ile Ser Pro Arg Asn Ser Pro

50 55 60

Arg Leu Leu Arg Arg Met Leu Leu Ser Ser Asn Ile Pro Lys Gln Arg

65 70 75 80

Arg Phe Thr Val Ala His Thr Cys Phe Asp Val Asp Asn Gly Thr Ser

85 90 95

Ala Gly Arg Ser Pro Leu Asp Pro Met Thr Ser Pro Gly Ser Gly Leu

100 105 110

Ile Leu Gln Ala Asn Phe Val His Ser Gln Arg Arg Glu Ser Phe Leu

115 120 125

Tyr Arg Ser Asp Ser Asp Tyr Asp Leu Ser Pro Lys Ser Met Ser Arg

130 135 140

Asn Ser Ser Ile Ala Ser Asp Ile His Gly Asp Asp Leu Ile Val Thr

145 150 155 160

Pro Phe Ala Gln Val Leu Ala Ser Leu Arg Thr Val Arg Asn Asn Phe

165 170 175

Ala Ala Leu Thr Asn Leu Gln Asp Arg Ala Pro Ser Lys Arg Ser Pro

180 185 190

Met Cys Asn Gln Pro Ser Ile Asn Lys Ala Thr Ile Thr Glu Glu Ala

195 200 205

Tyr Gln Lys Leu Ala Ser Glu Thr Leu Glu Glu Leu Asp Trp Cys Leu

210 215 220

Asp Gln Leu Glu Thr Leu Gln Thr Arg His Ser Val Ser Glu Met Ala

225 230 235 240

Ser Asn Lys Phe Lys Arg Met Leu Asn Arg Glu Leu Thr His Leu Ser

245 250 255

Glu Met Ser Arg Ser Gly Asn Gln Val Ser Glu Phe Ile Ser Asn Thr

260 265 270

Phe Leu Asp Lys Gln His Glu Val Glu Ile Pro Ser Pro Thr Gln Lys

275 280 285

Glu Lys Glu Lys Lys Lys Arg Pro Met Ser Gln Ile Ser Gly Val Lys

290 295 300

Lys Leu Met His Ser Ser Ser Leu Thr Asn Ser Ser Ile Pro Arg Phe

305 310 315 320

Gly Val Lys Thr Glu Gln Glu Asp Val Leu Ala Lys Glu Leu Glu Asp

325 330 335

Val Asn Lys Trp Gly Leu His Val Phe Arg Ile Ala Glu Leu Ser Gly

340 345 350

Asn Arg Pro Leu Thr Val Ile Met His Thr Ile Phe Gln Glu Arg Asp

355 360 365

Leu Leu Lys Thr Phe Lys Ile Pro Val Asp Thr Leu Ile Thr Tyr Leu

370 375 380

Met Thr Leu Glu Asp His Tyr His Ala Asp Val Ala Tyr His Asn Asn

385 390 395 400

Ile His Ala Ala Asp Val Val Gln Ser Thr His Val Leu Leu Ser Thr

405 410 415

Pro Ala Leu Glu Ala Val Phe Thr Asp Leu Glu Ile Leu Ala Ala Ile

420 425 430

Phe Ala Ser Ala Ile His Asp Val Asp His Pro Gly Val Ser Asn Gln

435 440 445

Phe Leu Ile Asn Thr Asn Ser Glu Leu Ala Leu Met Tyr Asn Asp Ser

450 455 460

Ser Val Leu Glu Asn His His Leu Ala Val Gly Phe Lys Leu Leu Gln

465 470 475 480

Glu Glu Asn Cys Asp Ile Phe Gln Asn Leu Thr Lys Lys Gln Arg Gln

485 490 495

Ser Leu Arg Lys Met Val Ile Asp Ile Val Leu Ala Thr Asp Met Ser

500 505 510

Lys His Met Asn Leu Leu Ala Asp Leu Lys Thr Met Val Glu Thr Lys

515 520 525

Lys Val Thr Ser Ser Gly Val Leu Leu Leu Asp Asn Tyr Ser Asp Arg

530 535 540

Ile Gln Val Leu Gln Asn Met Val His Cys Ala Asp Leu Ser Asn Pro

545 550 555 560

Thr Lys Pro Leu Gln Leu Tyr Arg Gln Trp Thr Asp Arg Ile Met Glu

565 570 575

Glu Phe Phe Arg Gln Gly Asp Arg Glu Arg Glu Arg Gly Met Glu Ile

580 585 590

Ser Pro Met Cys Asp Lys His Asn Ala Ser Val Glu Lys Ser Gln Val

595 600 605

Gly Phe Ile Asp Tyr Ile Val His Pro Leu Trp Glu Thr Trp Ala Asp

610 615 620

Leu Val His Pro Asp Ala Gln Asp Ile Leu Asp Thr Leu Glu Asp Asn

625 630 635 640

Arg Glu Trp Tyr Gln Ser Thr Ile Pro Gln Ser Pro Ser Pro Ala Pro

645 650 655

Asp Asp Pro Glu Glu Gly Arg Gln Gly Gln Thr Glu Lys Phe Gln Phe

660 665 670

Glu Leu Thr Leu Glu Glu Asp Gly Glu Ser Asp Thr Glu Lys Asp Ser

675 680 685

Gly Ser Gln Val Glu Glu Asp Thr Ser Cys Ser Asp Ser Lys Thr Leu

690 695 700

Cys Thr Gln Asp Ser Glu Ser Thr Glu Ile Pro Leu Asp Glu Gln Val

705 710 715 720

Glu Glu Glu Ala Val Gly Glu Glu Glu Glu Ser Gln Pro Glu Ala Cys

725 730 735

Val Ile Asp Asp Arg Ser Pro Asp Thr

740 745

<210> 3

<211> 19

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> PDE4D5_прямой праймер

<400> 3

gcttctcagc agcaacatc 19

<210> 4

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> PDE4D5_обратный праймер

<400> 4

tgccattgtc cacatcaaaa 20

<210> 5

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> PDE4D5 зонд

<400> 5

acagcggcgt ttcacggtgg caca 24

<210> 6

<211> 8130

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 6

agattatagc ccagcgtacg agaagcacga gtcctatagt tggcgtaccc tgaggcctgc 60

cagttcctgc cttaatgcat atgtagtcgt aattgagttc tgacacggcc ttggatgttt 120

ctgtcctaaa tagctgacat tgcatcttca agactgtcat tccagttggc ttttgagtgg 180

atacgtgcag tgagatcatt gacactggaa acactagttc ccattttaat tacttaaaac 240

accacgatga aaagaaatac ctgtgatttg ctttctcgga gcaaaagtgc ctctgaggaa 300

acactacatt ccagtaatga agaggaagac cctttccgcg gaatggaacc ctatcttgtc 360

cggagacttt catgtcgcaa tattcagctt ccccctctcg ccttcagaca gttggaacaa 420

gctgacttga aaagtgaatc agagaacatt caacgaccaa ccagcctccc cctgaagatt 480

ctgccgctga ttgctatcac ttctgcagaa tccagtggtt ttgatgtgga caatggcaca 540

tctgcgggac ggagtccctt ggatcccatg accagcccag gatccgggct aattctccaa 600

gcaaattttg tccacagtca acgacgggag tccttcctgt atcgatccga cagcgattat 660

gacctctctc caaagtctat gtcccggaac tcctccattg ccagtgatat acacggagat 720

gacttgattg tgactccatt tgctcaggtc ttggccagtc tgcgaactgt acgaaacaac 780

tttgctgcat taactaattt gcaagatcga gcacctagca aaagatcacc catgtgcaac 840

caaccatcca tcaacaaagc caccataaca gaggaggcct accagaaact ggccagcgag 900

accctggagg agctggactg gtgtctggac cagctagaga ccctacagac caggcactcc 960

gtcagtgaga tggcctccaa caagtttaaa aggatgctta atcgggagct cacccatctc 1020

tctgaaatga gtcggtctgg aaatcaagtg tcagagttta tatcaaacac attcttagat 1080

aagcaacatg aagtggaaat tccttctcca actcagaagg aaaaggagaa aaagaaaaga 1140

ccaatgtctc agatcagtgg agtcaagaaa ttgatgcaca gctctagtct gactaattca 1200

agtatcccaa ggtttggagt taaaactgaa caagaagatg tccttgccaa ggaactagaa 1260

gatgtgaaca aatggggtct tcatgttttc agaatagcag agttgtctgg taaccggccc 1320

ttgactgtta tcatgcacac catttttcag gaacgggatt tattaaaaac atttaaaatt 1380

ccagtagata ctttaattac atatcttatg actctcgaag accattacca tgctgatgtg 1440

gcctatcaca acaatatcca tgctgcagat gttgtccagt ctactcatgt gctattatct 1500

acacctgctt tggaggctgt gtttacagat ttggagattc ttgcagcaat ttttgccagt 1560

gcaatacatg atgtagatca tcctggtgtg tccaatcaat ttctgatcaa tacaaactct 1620

gaacttgcct tgatgtacaa tgattcctca gtcttagaga accatcattt ggctgtgggc 1680

tttaaattgc ttcaggaaga aaactgtgac attttccaga atttgaccaa aaaacaaaga 1740

caatctttaa ggaaaatggt cattgacatc gtacttgcaa cagatatgtc aaaacacatg 1800

aatctactgg ctgatttgaa gactatggtt gaaactaaga aagtgacaag ctctggagtt 1860

cttcttcttg ataattattc cgataggatt caggttcttc agaatatggt gcactgtgca 1920

gatctgagca acccaacaaa gcctctccag ctgtaccgcc agtggacgga ccggataatg 1980

gaggagttct tccgccaagg agaccgagag agggaacgtg gcatggagat aagccccatg 2040

tgtgacaagc acaatgcttc cgtggaaaaa tcacaggtgg gcttcataga ctatattgtt 2100

catcccctct gggagacatg ggcagacctc gtccaccctg acgcccagga tattttggac 2160

actttggagg acaatcgtga atggtaccag agcacaatcc ctcagagccc ctctcctgca 2220

cctgatgacc cagaggaggg ccggcagggt caaactgaga aattccagtt tgaactaact 2280

ttagaggaag atggtgagtc agacacggaa aaggacagtg gcagtcaagt ggaagaagac 2340

actagctgca gtgactccaa gactctttgt actcaagact cagagtctac tgaaattccc 2400

cttgatgaac aggttgaaga ggaggcagta ggggaagaag aggaaagcca gcctgaagcc 2460

tgtgtcatag atgatcgttc tcctgacacg taacagtgca aaaactttca tgcctttttt 2520

ttttttaagt agaaaaattg tttccaaagt gcatgtcaca tgccacaacc acggtcacac 2580

ctcactgtca tctgccagga cgtttgttga acaaaactga ccttgactac tcagtccagc 2640

gctcaggaat atcgtaacca gttttttcac ctccatgtca tccgagcaag gtggacatct 2700

tcacgaacag cgtttttaac aagatttcag cttggtagag ctgacaaagc agataaaatc 2760

tactccaaat tattttcaag agagtgtgac tcatcaggca gcccaaaagt ttattggact 2820

tggggtttct attccttttt atttgtttgc aatattttca gaagaaaggc attgcacaga 2880

gtgaacttaa tggacgaagc aacaaatatg tcaagaacag gacatagcac gaatctgtta 2940

ccagtaggag gaggatgagc cacagaaatt gcataatttt ctaatttcaa gtcttcctga 3000

tacatgactg aatagtgtgg ttcagtgagc tgcactgacc tctacatttt gtatgatatg 3060

taaaacagat tttttgtaga gcttactttt attattaaat gtattgaggt attatattta 3120

aaaaaaacta tgttcagaac ttcatctgcc actggttatt tttttctaag gagtaacttg 3180

caagttttca gtacaaatct gtgctacact ggataaaaat ctaatttatg aattttactt 3240

gcaccttata gttcatagca attaactgat ttgtagtgat tcattgtttg ttttatatac 3300

caatgacttc catattttaa aagagaaaaa caactttatg ttgcaggaaa ccctttttgt 3360

aagtctttat tatttacttt gcattttgtt tcactctttc cagataagca gagttgctct 3420

tcaccagtgt ttttcttcat gtgcaaagtg actatttgtt ctataatact tttatgtgtg 3480

ttatatcaaa tgtgtcttaa gcttcatgca aactcagtca tcagttcgtg ttgtctgaag 3540

caagtgggag atatataaat acccagtagc taaaatggtc agtctttttt agatgttttc 3600

ctacttagta tctcctaata acgttttgct gtgtcactag atgttcattt cacaagtgca 3660

tgtctttcta ataatccaca catttcatgc tctaataatc cacacatttc atgctcattt 3720

ttattgtttt tacagccagt tatagtaaga aaaaggtttt tccccttgtg ctgctttata 3780

atttagcgtg tgtctgaacc ttatccatgt ttgctagatg aggtcttgtc aaatatatca 3840

ctaccattgt caccggtgaa aagaaacagg tagttaagtt agggttaaca ttcatttcaa 3900

ccacgaggtt gtatatcatg actagctttt actcttggtt tacagagaaa agttaaacag 3960

ccaactaggc agtttttaag aatattaaca atatattaac aaacaccaat acaactaatc 4020

ctatttggtt ttaatgattt caccatggga ttaagaacta tatcaggaac atccctgaga 4080

aacggtttta agtgtagcaa ctactcttcc ttaatggaca gccacataac gtgtaggaag 4140

tcctttatca cttatcctcg atccataagc atatcttgca gaggggaact acttctttaa 4200

acacatggag ggaaagaaga tgatgccact ggcaccagag ggttagtact gtgatgcatc 4260

ctaaaatatt tattatattg gtaaaaattc tggttaaata aaaaattaga gatcactctt 4320

ggctgatttc agcaccagga actgtattac agttttagag attaattcct agtgtttacc 4380

tgattatagc agttggcatc atggggcatt taattctgac tttatcccca cgtcagcctt 4440

aataaagtct tctttacctt ctctatgaag actttaaagc ccaaataatc atttttcaca 4500

ttgatattca agaattgaga tagatagaag ccaaagtggg tatctgacaa gtggaaaatc 4560

aaacgtttaa gaagaattac aactctgaaa agcatttata tgtggaactt ctcaaggagc 4620

ctcctgggga ctggaaagta agtcatcagc caggcaaatg actcatgctg aagagagtcc 4680

ccatttcagt cccctgagat ctagctgatg cttagatcct ttgaaataaa aattatgtct 4740

ttataactct gatcttttac ataaagcaga agaggaatca actagttaat tgcaaggttt 4800

ctactctgtt tcctctgtaa agatcagatg gtaatctttc aaataagaaa aaaataaaga 4860

cgtatgtttg accaagtagt ttcacaagaa tatttgggaa cttgtttctt ttaattttat 4920

ttgtccctga gtgaagtcta gaaagaaagg taaagagtct agagtttatt cctctttcca 4980

aaacattctc attcctctcc tccctacact tagtatttcc cccacagagt gcctagaatc 5040

ttaataatga ataaaataaa aagcagcaat atgtcattaa caaatccaga cctgaaaggg 5100

taaagggttt ataactgcac taataaagag aggctctttt tttttcttcc agtttgttgg 5160

tttttaatgg taccgtgttg taaagatacc cactaatgga caatcaaatt gcagaaaagg 5220

ctcaatatcc aagagacagg gactaatgca ctgtacaatc tgcttatcct tgcccttctc 5280

tcttgccaaa gtgtgcttca gaaatatata ctgctttaaa aaagaataaa agaatatcct 5340

tttacaagtg gctttacatt tcctaaaatg ccataagaaa atgcaatatc tgggtactgt 5400

atggggaaaa aaatgtccaa gtttgtgtaa aaccagtgca tttcagcttg caagttactg 5460

aacacaataa tgctgtttta attttgtttt atatcagtta aaattcacaa taatgtagat 5520

agaacaaatt acagacaagg aaagaaaaaa cttgaatgaa atggatttta cagaaagctt 5580

tatgataatt tttgaatgca ttatttattt tttgtgccat gcattttttt tctcaccaaa 5640

tgaccttacc tgtaatacag tcttgtttgt ctgtttacaa ccatgtattt attgcaatgt 5700

acatactgta atgttaattg taaattatct gttcttatta aaacatcatc ccatgatggg 5760

atggtgttga tatatttgga aactcttggt gagagaatga atggtgtgta tacatactct 5820

gtacattttt cttttctcct gtaatatagt cttgtcacct tagagcttgt ttatggaaga 5880

ttcaagaaaa ctataaaata cttaaagata tataaattta aaaaaacata gctgcaggtc 5940

tttggtccca gggctgtgcc ttaactttaa ccaatatttt cttctgtttt gctgcatttg 6000

aaaggtaaca gtggagctag ggctgggcat tttacatcca ggcttttaat tgattagaat 6060

tctgccaata ggtggatttt acaaaaccac agacaacctc tgaaagattc tgagaccctt 6120

ttgagacaga agctcttaag tacttcttgc cagggagcag cactgcatgt gtgatggttg 6180

tttgccatct gttgatcagg aactacttca gctacttgca tttgattatt tccttttttt 6240

ttttttttaa ctcggaaaca caactgggga aatatattct ttcccagtga ttataaacaa 6300

tctttttctt ttttttaagt ccttttggct tctagagctc ataggaaaat ggacttgatt 6360

tgaaattgga gccagagttt actcgtgttg gttatctatt catcagcttc ctgacatgtt 6420

aagagaatac attaaagaga aaatactgtt ttttaatcct aaaatttttc ttccactaag 6480

ataaaccaaa tgtccttaca tatatgtaaa cccatctatt taaacgcaaa ggtgggttga 6540

tgtcagttta catagcagaa agcattcact atcctctaag atttgtttct gcaaaacttt 6600

cattgcttta gaattttaaa atttcacctt gtacaatggc cagcccctaa agcaggaaac 6660

atttataatg gattatatgg aaacatcctc ccagtacttg cccagccctt gaatcatgtg 6720

gcttttcagt gaaaggaaag attctttttc taggaaaaat gagcctattt tattttattt 6780

tattttattt tttgacacaa actgtagatt ttagcagccc tggcccaaag gaatttgatt 6840

acttttgttt taaacagtac aaaggggaca ctataattac aaaaacatcc ttaactgatt 6900

tgagttgttt ttatttcttt ggatatattt tcagagtggt aaattgtgtg tgagaattac 6960

aaatgattat tcttttagtg gtttcttagc ctctcttaca gcccacgggg atagtactgt 7020

acatcaatac cttcatatga aatttttata tgcaatgaaa ataaaagcat gggttgattc 7080

tgcctattta tgactcaatc ttttacaaat aaaagattat tcattttaaa ttatagttca 7140

atcagcatgt ctcttaggat actgaacgtg gttgaaatga aaggatagtg acatcataag 7200

ttagtactga tattcataac caaataaagc caacttgagt aattttgcta cattaaaaat 7260

taccaaaatt acttagatgg cctataagat taagcatggt gttttctaag caagctttga 7320

aaggggcctt ccatacttac ttaattgaat attctgggat attgaaaatt attcagatac 7380

ttgacaatta tttttggtta cctactccgc aaactacaaa gttttaagga ctcaacaata 7440

agttaatgag acacagtgtt tgctttcatg gagcttacag tctggagggg acaaaggctt 7500

aaacaatact catataatta tatatgtgat cagtacaatg aaggagctca gtggggtaaa 7560

taagcaggaa cctgaacttg atctgttccg gagggccaca gaaggcttcc ttgaggcctt 7620

gagaaagtga tttgcatctg agttctgaag gattgtaaga ggtaactagg gaaaaagttg 7680

acaggaagag gaaggggatc cagacaagaa acatttgcaa agatcttgag gcataaatga 7740

gcttgagaca tctggagaaa ctgaggaaaa gtgagagagt aggcagggcc tggagccgca 7800

gagccattgc taaccatcct gtgtgagata tcccccattc tgtagcttta ttctcataac 7860

cctgctcaat tttctttata acacttctca cagatttata tacgtgtttg tttttgttat 7920

ctgtctctcc caccagacca cagctccatg agagcaaggt ctttgcttac caatatatca 7980

ctagcactta aaactatgcc tggtacacag taggttctta atatgtgttg aatatagcca 8040

tcaaattgat attggatata attcaatctg ataagatatt ttgagatatt aaagagtttt 8100

taacttgata ccataaaaaa aaaaaaaaaa 8130

<210> 7

<211> 748

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 7

Met Lys Arg Asn Thr Cys Asp Leu Leu Ser Arg Ser Lys Ser Ala Ser

5 10 15

Glu Glu Thr Leu His Ser Ser Asn Glu Glu Glu Asp Pro Phe Arg Gly

20 25 30

Met Glu Pro Tyr Leu Val Arg Arg Leu Ser Cys Arg Asn Ile Gln Leu

35 40 45

Pro Pro Leu Ala Phe Arg Gln Leu Glu Gln Ala Asp Leu Lys Ser Glu

50 55 60

Ser Glu Asn Ile Gln Arg Pro Thr Ser Leu Pro Leu Lys Ile Leu Pro

65 70 75 80

Leu Ile Ala Ile Thr Ser Ala Glu Ser Ser Gly Phe Asp Val Asp Asn

85 90 95

Gly Thr Ser Ala Gly Arg Ser Pro Leu Asp Pro Met Thr Ser Pro Gly

100 105 110

Ser Gly Leu Ile Leu Gln Ala Asn Phe Val His Ser Gln Arg Arg Glu

115 120 125

Ser Phe Leu Tyr Arg Ser Asp Ser Asp Tyr Asp Leu Ser Pro Lys Ser

130 135 140

Met Ser Arg Asn Ser Ser Ile Ala Ser Asp Ile His Gly Asp Asp Leu

145 150 155 160

Ile Val Thr Pro Phe Ala Gln Val Leu Ala Ser Leu Arg Thr Val Arg

165 170 175

Asn Asn Phe Ala Ala Leu Thr Asn Leu Gln Asp Arg Ala Pro Ser Lys

180 185 190

Arg Ser Pro Met Cys Asn Gln Pro Ser Ile Asn Lys Ala Thr Ile Thr

195 200 205

Glu Glu Ala Tyr Gln Lys Leu Ala Ser Glu Thr Leu Glu Glu Leu Asp

210 215 220

Trp Cys Leu Asp Gln Leu Glu Thr Leu Gln Thr Arg His Ser Val Ser

225 230 235 240

Glu Met Ala Ser Asn Lys Phe Lys Arg Met Leu Asn Arg Glu Leu Thr

245 250 255

His Leu Ser Glu Met Ser Arg Ser Gly Asn Gln Val Ser Glu Phe Ile

260 265 270

Ser Asn Thr Phe Leu Asp Lys Gln His Glu Val Glu Ile Pro Ser Pro

275 280 285

Thr Gln Lys Glu Lys Glu Lys Lys Lys Arg Pro Met Ser Gln Ile Ser

290 295 300

Gly Val Lys Lys Leu Met His Ser Ser Ser Leu Thr Asn Ser Ser Ile

305 310 315 320

Pro Arg Phe Gly Val Lys Thr Glu Gln Glu Asp Val Leu Ala Lys Glu

325 330 335

Leu Glu Asp Val Asn Lys Trp Gly Leu His Val Phe Arg Ile Ala Glu

340 345 350

Leu Ser Gly Asn Arg Pro Leu Thr Val Ile Met His Thr Ile Phe Gln

355 360 365

Glu Arg Asp Leu Leu Lys Thr Phe Lys Ile Pro Val Asp Thr Leu Ile

370 375 380

Thr Tyr Leu Met Thr Leu Glu Asp His Tyr His Ala Asp Val Ala Tyr

385 390 395 400

His Asn Asn Ile His Ala Ala Asp Val Val Gln Ser Thr His Val Leu

405 410 415

Leu Ser Thr Pro Ala Leu Glu Ala Val Phe Thr Asp Leu Glu Ile Leu

420 425 430

Ala Ala Ile Phe Ala Ser Ala Ile His Asp Val Asp His Pro Gly Val

435 440 445

Ser Asn Gln Phe Leu Ile Asn Thr Asn Ser Glu Leu Ala Leu Met Tyr

450 455 460

Asn Asp Ser Ser Val Leu Glu Asn His His Leu Ala Val Gly Phe Lys

465 470 475 480

Leu Leu Gln Glu Glu Asn Cys Asp Ile Phe Gln Asn Leu Thr Lys Lys

485 490 495

Gln Arg Gln Ser Leu Arg Lys Met Val Ile Asp Ile Val Leu Ala Thr

500 505 510

Asp Met Ser Lys His Met Asn Leu Leu Ala Asp Leu Lys Thr Met Val

515 520 525

Glu Thr Lys Lys Val Thr Ser Ser Gly Val Leu Leu Leu Asp Asn Tyr

530 535 540

Ser Asp Arg Ile Gln Val Leu Gln Asn Met Val His Cys Ala Asp Leu

545 550 555 560

Ser Asn Pro Thr Lys Pro Leu Gln Leu Tyr Arg Gln Trp Thr Asp Arg

565 570 575

Ile Met Glu Glu Phe Phe Arg Gln Gly Asp Arg Glu Arg Glu Arg Gly

580 585 590

Met Glu Ile Ser Pro Met Cys Asp Lys His Asn Ala Ser Val Glu Lys

595 600 605

Ser Gln Val Gly Phe Ile Asp Tyr Ile Val His Pro Leu Trp Glu Thr

610 615 620

Trp Ala Asp Leu Val His Pro Asp Ala Gln Asp Ile Leu Asp Thr Leu

625 630 635 640

Glu Asp Asn Arg Glu Trp Tyr Gln Ser Thr Ile Pro Gln Ser Pro Ser

645 650 655

Pro Ala Pro Asp Asp Pro Glu Glu Gly Arg Gln Gly Gln Thr Glu Lys

660 665 670

Phe Gln Phe Glu Leu Thr Leu Glu Glu Asp Gly Glu Ser Asp Thr Glu

675 680 685

Lys Asp Ser Gly Ser Gln Val Glu Glu Asp Thr Ser Cys Ser Asp Ser

690 695 700

Lys Thr Leu Cys Thr Gln Asp Ser Glu Ser Thr Glu Ile Pro Leu Asp

705 710 715 720

Glu Gln Val Glu Glu Glu Ala Val Gly Glu Glu Glu Glu Ser Gln Pro

725 730 735

Glu Ala Cys Val Ile Asp Asp Arg Ser Pro Asp Thr

740 745

<210> 8

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> PDE4D7

<400> 8

gaacattcaa cgaccaacca 20

<210> 9

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> PDE4D7_обратный праймер

<400> 9

tgccattgtc cacatcaaaa 20

<210> 10

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> PDE4D7 зонд

<400> 10

ctgccgctga ttgctatcac ttctgca 27

<210> 11

<211> 1278

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 11

ccattggcct gtagattcac ctcccctggg cagggcccca ggacccagga taatatctgt 60

gcctcctgcc cagaaccctc caagcagaca caatggtaag aatggtgcct gtcctgctgt 120

ctctgctgct gcttctgggt cctgctgtcc cccaggagaa ccaagatggt cgttactctc 180

tgacctatat ctacactggg ctgtccaagc atgttgaaga cgtccccgcg tttcaggccc 240

ttggctcact caatgacctc cagttcttta gatacaacag taaagacagg aagtctcagc 300

ccatgggact ctggagacag gtggaaggaa tggaggattg gaagcaggac agccaacttc 360

agaaggccag ggaggacatc tttatggaga ccctgaaaga catcgtggag tattacaacg 420

acagtaacgg gtctcacgta ttgcagggaa ggtttggttg tgagatcgag aataacagaa 480

gcagcggagc attctggaaa tattactatg atggaaagga ctacattgaa ttcaacaaag 540

aaatcccagc ctgggtcccc ttcgacccag cagcccagat aaccaagcag aagtgggagg 600

cagaaccagt ctacgtgcag cgggccaagg cttacctgga ggaggagtgc cctgcgactc 660

tgcggaaata cctgaaatac agcaaaaata tcctggaccg gcaagatcct ccctctgtgg 720

tggtcaccag ccaccaggcc ccaggagaaa agaagaaact gaagtgcctg gcctacgact 780

tctacccagg gaaaattgat gtgcactgga ctcgggccgg cgaggtgcag gagcctgagt 840

tacggggaga tgttcttcac aatggaaatg gcacttacca gtcctgggtg gtggtggcag 900

tgcccccgca ggacacagcc ccctactcct gccacgtgca gcacagcagc ctggcccagc 960

ccctcgtggt gccctgggag gccagctagg aagcaagggt tggaggcaat gtgggatctc 1020

agacccagta gctgcccttc ctgcctgatg tgggagctga accacagaaa tcacagtcaa 1080

tggatccaca aggcctgagg agcagtgtgg ggggacagac aggaggtgga tttggagacc 1140

gaagactggg atgcctgtct tgagtagact tggacccaaa aaatcatctc accttgagcc 1200

cacccccacc ccattgtcta atctgtagaa gctaataaat aatcatccct ccttgcctag 1260

cataaaaaaa aaaaaaaa 1278

<210> 12

<211> 298

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 12

Met Val Arg Met Val Pro Val Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Pro Ala Val Pro Gln Glu Asn Gln Asp Gly Arg Tyr Ser Leu Thr Tyr

20 25 30

Ile Tyr Thr Gly Leu Ser Lys His Val Glu Asp Val Pro Ala Phe Gln

35 40 45

Ala Leu Gly Ser Leu Asn Asp Leu Gln Phe Phe Arg Tyr Asn Ser Lys

50 55 60

Asp Arg Lys Ser Gln Pro Met Gly Leu Trp Arg Gln Val Glu Gly Met

65 70 75 80

Glu Asp Trp Lys Gln Asp Ser Gln Leu Gln Lys Ala Arg Glu Asp Ile

85 90 95

Phe Met Glu Thr Leu Lys Asp Ile Val Glu Tyr Tyr Asn Asp Ser Asn

100 105 110

Gly Ser His Val Leu Gln Gly Arg Phe Gly Cys Glu Ile Glu Asn Asn

115 120 125

Arg Ser Ser Gly Ala Phe Trp Lys Tyr Tyr Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr

130 135 140

Ile Glu Phe Asn Lys Glu Ile Pro Ala Trp Val Pro Phe Asp Pro Ala

145 150 155 160

Ala Gln Ile Thr Lys Gln Lys Trp Glu Ala Glu Pro Val Tyr Val Gln

165 170 175

Arg Ala Lys Ala Tyr Leu Glu Glu Glu Cys Pro Ala Thr Leu Arg Lys

180 185 190

Tyr Leu Lys Tyr Ser Lys Asn Ile Leu Asp Arg Gln Asp Pro Pro Ser

195 200 205

Val Val Val Thr Ser His Gln Ala Pro Gly Glu Lys Lys Lys Leu Lys

210 215 220

Cys Leu Ala Tyr Asp Phe Tyr Pro Gly Lys Ile Asp Val His Trp Thr

225 230 235 240

Arg Ala Gly Glu Val Gln Glu Pro Glu Leu Arg Gly Asp Val Leu His

245 250 255

Asn Gly Asn Gly Thr Tyr Gln Ser Trp Val Val Val Ala Val Pro Pro

260 265 270

Gln Asp Thr Ala Pro Tyr Ser Cys His Val Gln His Ser Ser Leu Ala

275 280 285

Gln Pro Leu Val Val Pro Trp Glu Ala Ser

290 295

<210> 13

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> AZGP1_прямой праймер

<400> 13

tggagaccct gaaagacatc 20

<210> 14

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> AZGP1_обратный праймер

<400> 14

ctcgatctca caaccaaacc 20

<210> 15

<211> 23

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> AZGP1 зонд

<400> 15

acgggtctca cgtattgcag gga 23

<210> 16

<211> 2312

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 16

ctcctcccgg gcgggataat tgaacggcgc ggccctggcc cagcgttggc tgccgaggct 60

cggccggagc gtggagcccg cgccgctgcc ccaggaccgc gcccgcgcct ttgtccgccg 120

ccgcccaccg cccgtcgccc gccgcccatg gagcgcgccg cgccgtcgcg ccgggtcccg 180

cttccgctgc tgctgctcgg cggccttgcg ctgctggcgg ccggagtgga cgcggatgtc 240

ctcctggagg cctgctgtgc ggacggacac cggatggcca ctcatcagaa ggactgctcg 300

ctgccatatg ctacggaatc caaagaatgc aggatggtgc aggagcagtg ctgccacagc 360

cagctggagg agctgcactg tgccacgggc atcagcctgg ccaacgagca ggaccgctgt 420

gccacgcccc acggtgacaa cgccagcctg gaggccacat ttgtgaagag gtgctgccat 480

tgctgtctgc tggggagggc ggcccaggcc cagggccaga gctgcgagta cagcctcatg 540

gttggctacc agtgtggaca ggtcttccgg gcatgctgtg tcaagagcca ggagaccgga 600

gatttggatg tcgggggcct ccaagaaacg gataagatca ttgaggttga ggaggaacaa 660

gaggacccat atctgaatga ccgctgccga ggaggcgggc cctgcaagca gcagtgccga 720

gacacgggtg acgaggtggt ctgctcctgc ttcgtgggct accagctgct gtctgatggt 780

gtctcctgtg aagatgtcaa tgaatgcatc acgggcagcc acagctgccg gcttggagaa 840

tcctgcatca acacagtggg ctctttccgc tgccagcggg acagcagctg cgggactggc 900

tatgagctca cagaggacaa tagctgcaaa gatattgacg agtgtgagag tggtattcat 960

aactgcctcc ccgattttat ctgtcagaat actctgggat ccttccgctg ccgacccaag 1020

ctacagtgca agagtggctt tatacaagat gctctaggca actgtattga tatcaatgag 1080

tgtttgagta tcagtgcccc gtgccctatc gggcatacat gcatcaacac agagggctcc 1140

tacacgtgcc agaagaacgt gcccaactgt ggccgtggct accatctcaa cgaggaggga 1200

acgcgctgtg ttgatgtgga cgagtgcgcg ccacctgctg agccctgtgg gaagggacat 1260

cgctgcgtga actctcccgg cagtttccgc tgcgaatgca agacgggtta ctattttgac 1320

ggcatcagca ggatgtgtgt cgatgtcaac gagtgccagc gctaccccgg gcgcctgtgt 1380

ggccacaagt gcgagaacac gctgggctcc tacctctgca gctgttccgt gggcttccgg 1440

ctctctgtgg atggcaggtc atgtgaagac atcaatgagt gcagcagcag cccctgtagc 1500

caggagtgtg ccaacgtcta cggctcctac cagtgttact gccggcgagg ctaccagctc 1560

agcgatgtgg atggagtcac ctgtgaagac atcgacgagt gcgccctgcc caccgggggc 1620

cacatctgct cctaccgctg catcaacatc cctggaagct tccagtgcag ctgcccctcg 1680

tctggctaca ggctggcccc caatggccgc aactgccaag acattgatga gtgtgtgact 1740

ggcatccaca actgctccat caacgagacc tgcttcaaca tccagggcgg cttccgctgc 1800

ctggccttcg agtgccctga gaactaccgc cgctccgcag ccacccgctg tgagcgcttg 1860

ccttgccatg agaatcggga gtgctccaag ctgcctctga gaataaccta ctaccacctc 1920

tctttcccca ccaacatcca agcgcccgcg gtggttttcc gcatgggccc ctccagtgct 1980

gtccccgggg acagcatgca gctggccatc accggcggca atgaggaggg ctttttcacc 2040

acccggaagg tgagccccca cagtggggtg gtggccctca ccaagcctgt ccccgagccc 2100

agggacttgc tcctgaccgt caagatggat ctctctcgcc acggcaccgt cagctccttt 2160

gtggccaagc ttttcatctt tgtgtctgca gagctctgag cactcgcttc gcgtcgcggg 2220

gtctccctcc tgttgctttc ctaaccctgc cctccggggc gttaataaag tcttagcaag 2280

cgtcccacac agtgaaaaaa aaaaaaaaaa aa 2312

<210> 17

<211> 2662

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 17

ctcctcccgg gcgggataat tgaacggcgc ggccctggcc cagcgttggc tgccgaggct 60

cggccggagc gtggagcccg cgccgctgcc ccaggaccgc gcccgcgcct ttgtccgccg 120

ccgcccaccg cccgtcgccc gccgcccatg gagcgcgccg cgccgtcgcg ccgggtcccg 180

cttccgctgc tgctgctcgg cggccttgcg ctgctggcgg ccggagtgga cgcggatgtc 240

ctcctggagg cctgctgtgc ggacggacac cggatggcca ctcatcagaa ggactgctcg 300

ctgccatatg ctacggaatc caaagaatgc aggatggtgc aggagcagtg ctgccacagc 360

cagctggagg agctgcactg tgccacgggc atcagcctgg ccaacgagca ggaccgctgt 420

gccacgcccc acggtgacaa cgccagcctg gaggccacat ttgtgaagag gtgctgccat 480

tgctgtctgc tggggagggc ggcccaggcc cagggccaga gctgcgagta cagcctcatg 540

gttggctacc agtgtggaca ggtcttccgg gcatgctgtg tcaagagcca ggagaccgga 600

gatttggatg tcgggggcct ccaagaaacg gataagatca ttgaggttga ggaggaacaa 660

gaggacccat atctgaatga ccgctgccga ggaggcgggc cctgcaagca gcagtgccga 720

gacacgggtg acgaggtggt ctgctcctgc ttcgtgggct accagctgct gtctgatggt 780

gtctcctgtg aagatgtcaa tgaatgcatc acgggcagcc acagctgccg gcttggagaa 840

tcctgcatca acacagtggg ctctttccgc tgccagcggg acagcagctg cgggactggc 900

tatgagctca cagaggacaa tagctgcaaa gatattgacg agtgtgagag tggtattcat 960

aactgcctcc ccgattttat ctgtcagaat actctgggat ccttccgctg ccgacccaag 1020

ctacagtgca agagtggctt tatacaagat gctctaggca actgtattga tatcaatgag 1080

tgtttgagta tcagtgcccc gtgccctatc gggcatacat gcatcaacac agagggctcc 1140

tacacgtgcc agaagaacgt gcccaactgt ggccgtggct accatctcaa cgaggaggga 1200

acgcgctgtg ttgatgtgga cgagtgcgcg ccacctgctg agccctgtgg gaagggacat 1260

cgctgcgtga actctcccgg cagtttccgc tgcgaatgca agacgggtta ctattttgac 1320

ggcatcagca ggatgtgtgt cgatgtcaac gagtgccagc gctaccccgg gcgcctgtgt 1380

ggccacaagt gcgagaacac gctgggctcc tacctctgca gctgttccgt gggcttccgg 1440

ctctctgtgg atggcaggtc atgtgaagac atcaatgagt gcagcagcag cccctgtagc 1500

caggagtgtg ccaacgtcta cggctcctac cagtgttact gccggcgagg ctaccagctc 1560

agcgatgtgg atggagtcac ctgtgaagac atcgacgagt gcgccctgcc caccgggggc 1620

cacatctgct cctaccgctg catcaacatc cctggaagct tccagtgcag ctgcccctcg 1680

tctggctaca ggctggcccc caatggccgc aactgccaag acattgatga gtgtgtgact 1740

ggcatccaca actgctccat caacgagacc tgcttcaaca tccagggcgg cttccgctgc 1800

ctggccttcg agtgccctga gaactaccgc cgctccgcag ccacgcagaa atccaagaag 1860

ggaaggcaga acaccccagc gggatcaagt aaagaggact gcagggttct tccatggaag 1920

caggggttgg aggataccca ccttgatgcc tagtgaggaa gatggacctg gacagacagt 1980

cagctccaca ccttgcgctg agcagctgtg attgtgccac gggagcatga gcccttttcc 2040

ccacggccct tgccactgtc tcctggccct ctctctgatc atgccaggtt tgcaccagcc 2100

tcgagtctcc catgttgtag tacattctcc aagatgcagc ccaggagcct ctctgaagga 2160

ccagtctggt tacgatggtc tgagcttcct tagaaccttc catggttgtc ttttcccagc 2220

agatgaagca tagcctcctt ggaatggcat gggaggcctg gcctgatctg gcctctgccc 2280

accctttgag ctgcacctgc cccaccccag ctcatccatg tgcttgtacc ctggccccac 2340

ggggaggctt gcccttccct gaatctgcct tcttgtggct ttagcatgtg ccatgctgtc 2400

cccctgcaga ctgccattct ccttgcagac ttggctcaga agtcacctcc tcagtgcagt 2460

tagcctgagc tcccctggcc ccaggtgcct ccatcagagc atttacccca ttgtgttgtg 2520

gctgttcctt aacgtcccca ctagccaggc tctttgaggg cagggattgt gtctggttaa 2580

tttctgtatt ctctgcaact ttgcaatgtt tggcttgaag aaggagctca gtaaacatct 2640

gaataaacat gcaggttgat gg 2662

<210> 18

<211> 2947

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 18

ctcctcccgg gcgggataat tgaacggcgc ggccctggcc cagcgttggc tgccgaggct 60

cggccggagc gtggagcccg cgccgctgcc ccaggaccgc gcccgcgcct ttgtccgccg 120

ccgcccaccg cccgtcgccc gccgcccatg gagcgcgccg cgccgtcgcg ccgggtcccg 180

cttccgctgc tgctgctcgg cggccttgcg ctgctggcgg ccggagtgga cgcggatgtc 240

ctcctggagg cctgctgtgc ggacggacac cggatggcca ctcatcagaa ggactgctcg 300

ctgccatatg ctacggaatc caaagaatgc aggatggtgc aggagcagtg ctgccacagc 360

cagctggagg agctgcactg tgccacgggc atcagcctgg ccaacgagca ggaccgctgt 420

gccacgcccc acggtgacaa cgccagcctg gaggccacat ttgtgaagag gtgctgccat 480

tgctgtctgc tggggagggc ggcccaggcc cagggccaga gctgcgagta cagcctcatg 540

gttggctacc agtgtggaca ggtcttccgg gcatgctgtg tcaagagcca ggagaccgga 600

gatttggatg tcgggggcct ccaagaaacg gataagatca ttgaggttga ggaggaacaa 660

gaggacccat atctgaatga ccgctgccga ggaggcgggc cctgcaagca gcagtgccga 720

gacacgggtg acgaggtggt ctgctcctgc ttcgtgggct accagctgct gtctgatggt 780

gtctcctgtg aagatgtcaa tgaatgcatc acgggcagcc acagctgccg gcttggagaa 840

tcctgcatca acacagtggg ctctttccgc tgccagcggg acagcagctg cgggactggc 900

tatgagctca cagaggacaa tagctgcaaa gatattgacg agtgtgagag tggtattcat 960

aactgcctcc ccgattttat ctgtcagaat actctgggat ccttccgctg ccgacccaag 1020

ctacagtgca agagtggctt tatacaagat gctctaggca actgtattga tatcaatgag 1080

tgtttgagta tcagtgcccc gtgccctatc gggcatacat gcatcaacac agagggctcc 1140

tacacgtgcc agaagaacgt gcccaactgt ggccgtggct accatctcaa cgaggaggga 1200

acgcgctgtg ttgatgtgga cgagtgcgcg ccacctgctg agccctgtgg gaagggacat 1260

cgctgcgtga actctcccgg cagtttccgc tgcgaatgca agacgggtta ctattttgac 1320

ggcatcagca ggatgtgtgt cgatgtcaac gagtgccagc gctaccccgg gcgcctgtgt 1380

ggccacaagt gcgagaacac gctgggctcc tacctctgca gctgttccgt gggcttccgg 1440

ctctctgtgg atggcaggtc atgtgaagac atcaatgagt gcagcagcag cccctgtagc 1500

caggagtgtg ccaacgtcta cggctcctac cagtgttact gccggcgagg ctaccagctc 1560

agcgatgtgg atggagtcac ctgtgaagac atcgacgagt gcgccctgcc caccgggggc 1620

cacatctgct cctaccgctg catcaacatc cctggaagct tccagtgcag ctgcccctcg 1680

tctggctaca ggctggcccc caatggccgc aactgccaag acattgatga gtgtgtgact 1740

ggcatccaca actgctccat caacgagacc tgcttcaaca tccagggcgg cttccgctgc 1800

ctggccttcg agtgccctga gaactaccgc cgctccgcag ccacgctcca gcaggagaag 1860

acagacacgg tccgctgcat caagtcctgc cgccccaacg atgtcacatg cgtgttcgac 1920

cccgtgcaca ccatctccca caccgtcatc tcgctgccta ccttccgcga gttcacccgc 1980

cctgaagaga tcatcttcct ccgggccatc acgccaccgc atcctgccag ccaggctaac 2040

atcatcttcg acatcacgga agggaacctg cgggactctt ttgacatcat caagcgttac 2100

atggacggca tgaccgtggg tgtcgtgcgc caggtgcggc ccatcgtggg cccatttcat 2160

gccgtcctga agctggagat gaactatgtg gtcgggggcg tggtctccca ccgaaatgtt 2220

gtcaacgtcc acatcttcgt ctctgagtac tggttctgag ggctggtctg ccgcacagcc 2280

gcaggtgcac ctccaggcca aatcattgct gccagtgact gtggtctgta cttgtttata 2340

ccctcagact tttttaatgt taggtatttg tagcattagg ccaacatgta ttaagctgag 2400

ccagatgaat aagtccatct gatgtatttt cggtgtttaa aaaatgagcc cagttgctca 2460

actgtttggt tgaaaacctt gctcattttt taatgcgaag gctaagtgtc accccctttc 2520

tctgcctctg gctgggcctt gctaagggcc aaggaaagaa agacattttt tagggggcag 2580

ccagtccaaa tgccaaaaga agaccagttc ttgccctgat tgtatgaaat ttgacatttt 2640

ggcacttttt tttttttttt ggccaatcag attttctatg ttctaaggac atggctgctg 2700

tagaatagca cagacgtgga tgataaatta tccccagaag cagcatgaca gaatgcctcg 2760

gggagcactt ggaagggaaa ttgcagttct gttgaaatag aggaaaatcc cttggtaaag 2820

acacagcctg ttaggctcgt gtgggcctcc agtatgttca ccaggggaat ggctgggatt 2880

tctcggcact ctgcatcatc catcttttct tataggtggg aaaataaaca actttgtgat 2940

cctcctg 2947

<210> 19

<211> 2485

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 19

ctcctcccgg gcgggataat tgaacggcgc ggccctggcc cagcgttggc tgccgaggct 60

cggccggagc gtggagcccg cgccgctgcc ccaggaccgc gcccgcgcct ttgtccgccg 120

ccgcccaccg cccgtcgccc gccgcccatg gagcgcgccg cgccgtcgcg ccgggtcccg 180

cttccgctgc tgctgctcgg cggccttgcg ctgctggcgg ccggagtgga cgcggatgtc 240

ctcctggagg cctgctgtgc ggacggacac cggatggcca ctcatcagaa ggactgctcg 300

ctgccatatg ctacggaatc caaagaatgc aggatggtgc aggagcagtg ctgccacagc 360

cagctggagg agctgcactg tgccacgggc atcagcctgg ccaacgagca ggaccgctgt 420

gccacgcccc acggtgacaa cgccagcctg gaggccacat ttgtgaagag gtgctgccat 480

tgctgtctgc tggggagggc ggcccaggcc cagggccaga gctgcgagta cagcctcatg 540

gttggctacc agtgtggaca ggtcttccgg gcatgctgtg tcaagagcca ggagaccgga 600

gatttggatg tcgggggcct ccaagaaacg gataagatca ttgaggttga ggaggaacaa 660

gaggacccat atctgaatga ccgctgccga ggaggcgggc cctgcaagca gcagtgccga 720

gacacgggtg acgaggtggt ctgctcctgc ttcgtgggct accagctgct gtctgatggt 780

gtctcctgtg aagatgtcaa tgaatgcatc acgggcagcc acagctgccg gcttggagaa 840

tcctgcatca acacagtggg ctctttccgc tgccagcggg acagcagctg cgggactggc 900

tatgagctca cagaggacaa tagctgcaaa gatattgacg agtgtgagag tggtattcat 960

aactgcctcc ccgattttat ctgtcagaat actctgggat ccttccgctg ccgacccaag 1020

ctacagtgca agagtggctt tatacaagat gctctaggca actgtattga tatcaatgag 1080

tgtttgagta tcagtgcccc gtgccctatc gggcatacat gcatcaacac agagggctcc 1140

tacacgtgcc agaagaacgt gcccaactgt ggccgtggct accatctcaa cgaggaggga 1200

acgcgctgtg ttgatgtgga cgagtgcgcg ccacctgctg agccctgtgg gaagggacat 1260

cgctgcgtga actctcccgg cagtttccgc tgcgaatgca agacgggtta ctattttgac 1320

ggcatcagca ggatgtgtgt cgatgtcaac gagtgccagc gctaccccgg gcgcctgtgt 1380

ggccacaagt gcgagaacac gctgggctcc tacctctgca gctgttccgt gggcttccgg 1440

ctctctgtgg atggcaggtc atgtgaagac atcaatgagt gcagcagcag cccctgtagc 1500

caggagtgtg ccaacgtcta cggctcctac cagtgttact gccggcgagg ctaccagctc 1560

agcgatgtgg atggagtcac ctgtgaagac atcgacgagt gcgccctgcc caccgggggc 1620

cacatctgct cctaccgctg catcaacatc cctggaagct tccagtgcag ctgcccctcg 1680

tctggctaca ggctggcccc caatggccgc aactgccaag acattgatga gtgtgtgact 1740

ggcatccaca actgctccat caacgagacc tgcttcaaca tccagggcgg cttccgctgc 1800

ctggccttcg agtgccctga gaactaccgc cgctccgcag ccacatgatc gtagggaact 1860

ctgcatgagg ccatcggtgc aggctggaga agagaaggca agttggcagg agtggagacc 1920

acgggcattt gagccacttc ctcatgtaac ttaacttgtg ccttcaggac ctgctcaagc 1980

ccgatcacgt atataccact tccatttgat gatggaatgc tgctgttcat gaccaacttt 2040

atggctagat gggtcagaaa gcacccagtt catgataggc agttcaggtc atatggtgac 2100

ttgatgaccc agagtcaaac attcagtttc caccaaagcc cagtaacagg ccaagagctg 2160

tctctcaaaa ggagagtagt tatctgcaga agatggcagg gccttgctcc gaaagcctag 2220

agaccgccac tgtgattcac ctatgggggc ctgccaaagg ctgcagccag catccttatc 2280

tgccactgac acctcaagca acattggatc tgctgggtca tatggcccaa gtggcagagc 2340

aacttgcaca acagcctgga cctgtcatag agctttctcc tgttctggac cccactcaaa 2400

actggcagcc tttcaggtca ctcgataaat gtgctggagt aacactcaaa cgaggaatgt 2460

gttgcctcca aaatccaata ggccc 2485

<210> 20

<211> 566

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 20

Met Glu Arg Ala Ala Pro Ser Arg Arg Val Pro Leu Pro Leu Leu Leu

1 5 10 15

Leu Gly Gly Leu Ala Leu Leu Ala Ala Gly Val Asp Ala Asp Val Leu

20 25 30

Leu Glu Ala Cys Cys Ala Asp Gly His Arg Met Ala Thr His Gln Lys

35 40 45

Asp Cys Ser Leu Pro Tyr Ala Thr Glu Ser Lys Glu Cys Arg Met Val

50 55 60

Gln Glu Gln Cys Cys His Ser Gln Leu Glu Glu Leu His Cys Ala Thr

65 70 75 80

Gly Ile Ser Leu Ala Asn Glu Gln Asp Arg Cys Ala Thr Pro His Gly

85 90 95

Asp Asn Ala Ser Leu Glu Ala Thr Phe Val Lys Arg Cys Cys His Cys

100 105 110

Cys Leu Leu Gly Arg Ala Ala Gln Ala Gln Gly Gln Ser Cys Glu Tyr

115 120 125

Ser Leu Met Val Gly Tyr Gln Cys Gly Gln Val Phe Arg Ala Cys Cys

130 135 140

Val Lys Ser Gln Glu Thr Gly Asp Leu Asp Val Gly Gly Leu Gln Glu

145 150 155 160

Thr Asp Lys Ile Ile Glu Val Glu Glu Glu Gln Glu Asp Pro Tyr Leu

165 170 175

Asn Asp Arg Cys Arg Gly Gly Gly Pro Cys Lys Gln Gln Cys Arg Asp

180 185 190

Thr Gly Asp Glu Val Val Cys Ser Cys Phe Val Gly Tyr Gln Leu Leu

195 200 205

Ser Asp Gly Val Ser Cys Glu Asp Val Asn Glu Cys Ile Thr Gly Ser

210 215 220

His Ser Cys Arg Leu Gly Glu Ser Cys Ile Asn Thr Val Gly Ser Phe

225 230 235 240

Arg Cys Gln Arg Asp Ser Ser Cys Gly Thr Gly Tyr Glu Leu Thr Glu

245 250 255

Asp Asn Ser Cys Lys Asp Ile Asp Glu Cys Glu Ser Gly Ile His Asn

260 265 270

Cys Leu Pro Asp Phe Ile Cys Gln Asn Thr Leu Gly Ser Phe Arg Cys

275 280 285

Arg Pro Lys Leu Gln Cys Lys Ser Gly Phe Ile Gln Asp Ala Leu Gly

290 295 300

Asn Cys Ile Asp Ile Asn Glu Cys Leu Ser Ile Ser Ala Pro Cys Pro

305 310 315 320

Ile Gly His Thr Cys Ile Asn Thr Glu Gly Ser Tyr Thr Cys Gln Lys

325 330 335

Asn Val Pro Asn Cys Gly Arg Gly Tyr His Leu Asn Glu Glu Gly Thr

340 345 350

Arg Cys Val Asp Val Asp Glu Cys Ala Pro Pro Ala Glu Pro Cys Gly

355 360 365

Lys Gly His Arg Cys Val Asn Ser Pro Gly Ser Phe Arg Cys Glu Cys

370 375 380

Lys Thr Gly Tyr Tyr Phe Asp Gly Ile Ser Arg Met Cys Val Asp Val

385 390 395 400

Asn Glu Cys Gln Arg Tyr Pro Gly Arg Leu Cys Gly His Lys Cys Glu

405 410 415

Asn Thr Leu Gly Ser Tyr Leu Cys Ser Cys Ser Val Gly Phe Arg Leu

420 425 430

Ser Val Asp Gly Arg Ser Cys Glu Asp Ile Asn Glu Cys Ser Ser Ser

435 440 445

Pro Cys Ser Gln Glu Cys Ala Asn Val Tyr Gly Ser Tyr Gln Cys Tyr

450 455 460

Cys Arg Arg Gly Tyr Gln Leu Ser Asp Val Asp Gly Val Thr Cys Glu

465 470 475 480

Asp Ile Asp Glu Cys Ala Leu Pro Thr Gly Gly His Ile Cys Ser Tyr

485 490 495

Arg Cys Ile Asn Ile Pro Gly Ser Phe Gln Cys Ser Cys Pro Ser Ser

500 505 510

Gly Tyr Arg Leu Ala Pro Asn Gly Arg Asn Cys Gln Asp Ile Asp Glu

515 520 525

Cys Val Thr Gly Ile His Asn Cys Ser Ile Asn Glu Thr Cys Phe Asn

530 535 540

Ile Gln Gly Gly Phe Arg Cys Leu Ala Phe Glu Cys Pro Glu Asn Tyr

545 550 555 560

Arg Arg Ser Ala Ala Thr

565

<210> 21

<211> 601

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 21

Met Glu Arg Ala Ala Pro Ser Arg Arg Val Pro Leu Pro Leu Leu Leu

1 5 10 15

Leu Gly Gly Leu Ala Leu Leu Ala Ala Gly Val Asp Ala Asp Val Leu

20 25 30

Leu Glu Ala Cys Cys Ala Asp Gly His Arg Met Ala Thr His Gln Lys

35 40 45

Asp Cys Ser Leu Pro Tyr Ala Thr Glu Ser Lys Glu Cys Arg Met Val

50 55 60

Gln Glu Gln Cys Cys His Ser Gln Leu Glu Glu Leu His Cys Ala Thr

65 70 75 80

Gly Ile Ser Leu Ala Asn Glu Gln Asp Arg Cys Ala Thr Pro His Gly

85 90 95

Asp Asn Ala Ser Leu Glu Ala Thr Phe Val Lys Arg Cys Cys His Cys

100 105 110

Cys Leu Leu Gly Arg Ala Ala Gln Ala Gln Gly Gln Ser Cys Glu Tyr

115 120 125

Ser Leu Met Val Gly Tyr Gln Cys Gly Gln Val Phe Arg Ala Cys Cys

130 135 140

Val Lys Ser Gln Glu Thr Gly Asp Leu Asp Val Gly Gly Leu Gln Glu

145 150 155 160

Thr Asp Lys Ile Ile Glu Val Glu Glu Glu Gln Glu Asp Pro Tyr Leu

165 170 175

Asn Asp Arg Cys Arg Gly Gly Gly Pro Cys Lys Gln Gln Cys Arg Asp

180 185 190

Thr Gly Asp Glu Val Val Cys Ser Cys Phe Val Gly Tyr Gln Leu Leu

195 200 205

Ser Asp Gly Val Ser Cys Glu Asp Val Asn Glu Cys Ile Thr Gly Ser

210 215 220

His Ser Cys Arg Leu Gly Glu Ser Cys Ile Asn Thr Val Gly Ser Phe

225 230 235 240

Arg Cys Gln Arg Asp Ser Ser Cys Gly Thr Gly Tyr Glu Leu Thr Glu

245 250 255

Asp Asn Ser Cys Lys Asp Ile Asp Glu Cys Glu Ser Gly Ile His Asn

260 265 270

Cys Leu Pro Asp Phe Ile Cys Gln Asn Thr Leu Gly Ser Phe Arg Cys

275 280 285

Arg Pro Lys Leu Gln Cys Lys Ser Gly Phe Ile Gln Asp Ala Leu Gly

290 295 300

Asn Cys Ile Asp Ile Asn Glu Cys Leu Ser Ile Ser Ala Pro Cys Pro

305 310 315 320

Ile Gly His Thr Cys Ile Asn Thr Glu Gly Ser Tyr Thr Cys Gln Lys

325 330 335

Asn Val Pro Asn Cys Gly Arg Gly Tyr His Leu Asn Glu Glu Gly Thr

340 345 350

Arg Cys Val Asp Val Asp Glu Cys Ala Pro Pro Ala Glu Pro Cys Gly

355 360 365

Lys Gly His Arg Cys Val Asn Ser Pro Gly Ser Phe Arg Cys Glu Cys

370 375 380

Lys Thr Gly Tyr Tyr Phe Asp Gly Ile Ser Arg Met Cys Val Asp Val

385 390 395 400

Asn Glu Cys Gln Arg Tyr Pro Gly Arg Leu Cys Gly His Lys Cys Glu

405 410 415

Asn Thr Leu Gly Ser Tyr Leu Cys Ser Cys Ser Val Gly Phe Arg Leu

420 425 430

Ser Val Asp Gly Arg Ser Cys Glu Asp Ile Asn Glu Cys Ser Ser Ser

435 440 445

Pro Cys Ser Gln Glu Cys Ala Asn Val Tyr Gly Ser Tyr Gln Cys Tyr

450 455 460

Cys Arg Arg Gly Tyr Gln Leu Ser Asp Val Asp Gly Val Thr Cys Glu

465 470 475 480

Asp Ile Asp Glu Cys Ala Leu Pro Thr Gly Gly His Ile Cys Ser Tyr

485 490 495

Arg Cys Ile Asn Ile Pro Gly Ser Phe Gln Cys Ser Cys Pro Ser Ser

500 505 510

Gly Tyr Arg Leu Ala Pro Asn Gly Arg Asn Cys Gln Asp Ile Asp Glu

515 520 525

Cys Val Thr Gly Ile His Asn Cys Ser Ile Asn Glu Thr Cys Phe Asn

530 535 540

Ile Gln Gly Gly Phe Arg Cys Leu Ala Phe Glu Cys Pro Glu Asn Tyr

545 550 555 560

Arg Arg Ser Ala Ala Thr Gln Lys Ser Lys Lys Gly Arg Gln Asn Thr

565 570 575

Pro Ala Gly Ser Ser Lys Glu Asp Cys Arg Val Leu Pro Trp Lys Gln

580 585 590

Gly Leu Glu Asp Thr His Leu Asp Ala

595 600

<210> 22

<211> 703

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 22

Met Glu Arg Ala Ala Pro Ser Arg Arg Val Pro Leu Pro Leu Leu Leu

1 5 10 15

Leu Gly Gly Leu Ala Leu Leu Ala Ala Gly Val Asp Ala Asp Val Leu

20 25 30

Leu Glu Ala Cys Cys Ala Asp Gly His Arg Met Ala Thr His Gln Lys

35 40 45

Asp Cys Ser Leu Pro Tyr Ala Thr Glu Ser Lys Glu Cys Arg Met Val

50 55 60

Gln Glu Gln Cys Cys His Ser Gln Leu Glu Glu Leu His Cys Ala Thr

65 70 75 80

Gly Ile Ser Leu Ala Asn Glu Gln Asp Arg Cys Ala Thr Pro His Gly

85 90 95

Asp Asn Ala Ser Leu Glu Ala Thr Phe Val Lys Arg Cys Cys His Cys

100 105 110

Cys Leu Leu Gly Arg Ala Ala Gln Ala Gln Gly Gln Ser Cys Glu Tyr

115 120 125

Ser Leu Met Val Gly Tyr Gln Cys Gly Gln Val Phe Arg Ala Cys Cys

130 135 140

Val Lys Ser Gln Glu Thr Gly Asp Leu Asp Val Gly Gly Leu Gln Glu

145 150 155 160

Thr Asp Lys Ile Ile Glu Val Glu Glu Glu Gln Glu Asp Pro Tyr Leu

165 170 175

Asn Asp Arg Cys Arg Gly Gly Gly Pro Cys Lys Gln Gln Cys Arg Asp

180 185 190

Thr Gly Asp Glu Val Val Cys Ser Cys Phe Val Gly Tyr Gln Leu Leu

195 200 205

Ser Asp Gly Val Ser Cys Glu Asp Val Asn Glu Cys Ile Thr Gly Ser

210 215 220

His Ser Cys Arg Leu Gly Glu Ser Cys Ile Asn Thr Val Gly Ser Phe

225 230 235 240

Arg Cys Gln Arg Asp Ser Ser Cys Gly Thr Gly Tyr Glu Leu Thr Glu

245 250 255

Asp Asn Ser Cys Lys Asp Ile Asp Glu Cys Glu Ser Gly Ile His Asn

260 265 270

Cys Leu Pro Asp Phe Ile Cys Gln Asn Thr Leu Gly Ser Phe Arg Cys

275 280 285

Arg Pro Lys Leu Gln Cys Lys Ser Gly Phe Ile Gln Asp Ala Leu Gly

290 295 300

Asn Cys Ile Asp Ile Asn Glu Cys Leu Ser Ile Ser Ala Pro Cys Pro

305 310 315 320

Ile Gly His Thr Cys Ile Asn Thr Glu Gly Ser Tyr Thr Cys Gln Lys

325 330 335

Asn Val Pro Asn Cys Gly Arg Gly Tyr His Leu Asn Glu Glu Gly Thr

340 345 350

Arg Cys Val Asp Val Asp Glu Cys Ala Pro Pro Ala Glu Pro Cys Gly

355 360 365

Lys Gly His Arg Cys Val Asn Ser Pro Gly Ser Phe Arg Cys Glu Cys

370 375 380

Lys Thr Gly Tyr Tyr Phe Asp Gly Ile Ser Arg Met Cys Val Asp Val

385 390 395 400

Asn Glu Cys Gln Arg Tyr Pro Gly Arg Leu Cys Gly His Lys Cys Glu

405 410 415

Asn Thr Leu Gly Ser Tyr Leu Cys Ser Cys Ser Val Gly Phe Arg Leu

420 425 430

Ser Val Asp Gly Arg Ser Cys Glu Asp Ile Asn Glu Cys Ser Ser Ser

435 440 445

Pro Cys Ser Gln Glu Cys Ala Asn Val Tyr Gly Ser Tyr Gln Cys Tyr

450 455 460

Cys Arg Arg Gly Tyr Gln Leu Ser Asp Val Asp Gly Val Thr Cys Glu

465 470 475 480

Asp Ile Asp Glu Cys Ala Leu Pro Thr Gly Gly His Ile Cys Ser Tyr

485 490 495

Arg Cys Ile Asn Ile Pro Gly Ser Phe Gln Cys Ser Cys Pro Ser Ser

500 505 510

Gly Tyr Arg Leu Ala Pro Asn Gly Arg Asn Cys Gln Asp Ile Asp Glu

515 520 525

Cys Val Thr Gly Ile His Asn Cys Ser Ile Asn Glu Thr Cys Phe Asn

530 535 540

Ile Gln Gly Gly Phe Arg Cys Leu Ala Phe Glu Cys Pro Glu Asn Tyr

545 550 555 560

Arg Arg Ser Ala Ala Thr Leu Gln Gln Glu Lys Thr Asp Thr Val Arg

565 570 575

Cys Ile Lys Ser Cys Arg Pro Asn Asp Val Thr Cys Val Phe Asp Pro

580 585 590

Val His Thr Ile Ser His Thr Val Ile Ser Leu Pro Thr Phe Arg Glu

595 600 605

Phe Thr Arg Pro Glu Glu Ile Ile Phe Leu Arg Ala Ile Thr Pro Pro

610 615 620

His Pro Ala Ser Gln Ala Asn Ile Ile Phe Asp Ile Thr Glu Gly Asn

625 630 635 640

Leu Arg Asp Ser Phe Asp Ile Ile Lys Arg Tyr Met Asp Gly Met Thr

645 650 655

Val Gly Val Val Arg Gln Val Arg Pro Ile Val Gly Pro Phe His Ala

660 665 670

Val Leu Lys Leu Glu Met Asn Tyr Val Val Gly Gly Val Val Ser His

675 680 685

Arg Asn Val Val Asn Val His Ile Phe Val Ser Glu Tyr Trp Phe

690 695 700

<210> 23

<211> 566

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 23

Met Glu Arg Ala Ala Pro Ser Arg Arg Val Pro Leu Pro Leu Leu Leu

1 5 10 15

Leu Gly Gly Leu Ala Leu Leu Ala Ala Gly Val Asp Ala Asp Val Leu

20 25 30

Leu Glu Ala Cys Cys Ala Asp Gly His Arg Met Ala Thr His Gln Lys

35 40 45

Asp Cys Ser Leu Pro Tyr Ala Thr Glu Ser Lys Glu Cys Arg Met Val

50 55 60

Gln Glu Gln Cys Cys His Ser Gln Leu Glu Glu Leu His Cys Ala Thr

65 70 75 80

Gly Ile Ser Leu Ala Asn Glu Gln Asp Arg Cys Ala Thr Pro His Gly

85 90 95

Asp Asn Ala Ser Leu Glu Ala Thr Phe Val Lys Arg Cys Cys His Cys

100 105 110

Cys Leu Leu Gly Arg Ala Ala Gln Ala Gln Gly Gln Ser Cys Glu Tyr

115 120 125

Ser Leu Met Val Gly Tyr Gln Cys Gly Gln Val Phe Arg Ala Cys Cys

130 135 140

Val Lys Ser Gln Glu Thr Gly Asp Leu Asp Val Gly Gly Leu Gln Glu

145 150 155 160

Thr Asp Lys Ile Ile Glu Val Glu Glu Glu Gln Glu Asp Pro Tyr Leu

165 170 175

Asn Asp Arg Cys Arg Gly Gly Gly Pro Cys Lys Gln Gln Cys Arg Asp

180 185 190

Thr Gly Asp Glu Val Val Cys Ser Cys Phe Val Gly Tyr Gln Leu Leu

195 200 205

Ser Asp Gly Val Ser Cys Glu Asp Val Asn Glu Cys Ile Thr Gly Ser

210 215 220

His Ser Cys Arg Leu Gly Glu Ser Cys Ile Asn Thr Val Gly Ser Phe

225 230 235 240

Arg Cys Gln Arg Asp Ser Ser Cys Gly Thr Gly Tyr Glu Leu Thr Glu

245 250 255

Asp Asn Ser Cys Lys Asp Ile Asp Glu Cys Glu Ser Gly Ile His Asn

260 265 270

Cys Leu Pro Asp Phe Ile Cys Gln Asn Thr Leu Gly Ser Phe Arg Cys

275 280 285

Arg Pro Lys Leu Gln Cys Lys Ser Gly Phe Ile Gln Asp Ala Leu Gly

290 295 300

Asn Cys Ile Asp Ile Asn Glu Cys Leu Ser Ile Ser Ala Pro Cys Pro

305 310 315 320

Ile Gly His Thr Cys Ile Asn Thr Glu Gly Ser Tyr Thr Cys Gln Lys

325 330 335

Asn Val Pro Asn Cys Gly Arg Gly Tyr His Leu Asn Glu Glu Gly Thr

340 345 350

Arg Cys Val Asp Val Asp Glu Cys Ala Pro Pro Ala Glu Pro Cys Gly

355 360 365

Lys Gly His Arg Cys Val Asn Ser Pro Gly Ser Phe Arg Cys Glu Cys

370 375 380

Lys Thr Gly Tyr Tyr Phe Asp Gly Ile Ser Arg Met Cys Val Asp Val

385 390 395 400

Asn Glu Cys Gln Arg Tyr Pro Gly Arg Leu Cys Gly His Lys Cys Glu

405 410 415

Asn Thr Leu Gly Ser Tyr Leu Cys Ser Cys Ser Val Gly Phe Arg Leu

420 425 430

Ser Val Asp Gly Arg Ser Cys Glu Asp Ile Asn Glu Cys Ser Ser Ser

435 440 445

Pro Cys Ser Gln Glu Cys Ala Asn Val Tyr Gly Ser Tyr Gln Cys Tyr

450 455 460

Cys Arg Arg Gly Tyr Gln Leu Ser Asp Val Asp Gly Val Thr Cys Glu

465 470 475 480

Asp Ile Asp Glu Cys Ala Leu Pro Thr Gly Gly His Ile Cys Ser Tyr

485 490 495

Arg Cys Ile Asn Ile Pro Gly Ser Phe Gln Cys Ser Cys Pro Ser Ser

500 505 510

Gly Tyr Arg Leu Ala Pro Asn Gly Arg Asn Cys Gln Asp Ile Asp Glu

515 520 525

Cys Val Thr Gly Ile His Asn Cys Ser Ile Asn Glu Thr Cys Phe Asn

530 535 540

Ile Gln Gly Gly Phe Arg Cys Leu Ala Phe Glu Cys Pro Glu Asn Tyr

545 550 555 560

Arg Arg Ser Ala Ala Thr

565

<210> 24

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> FBLN1_прямой праймер

<400> 24

gcctggaggc cacattt 17

<210> 25

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> FBLN1_обратный праймер

<400> 25

ccaaccatga ggctgtactc 20

<210> 26

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> FBLN1 зонд

<400> 26

tgctgccatt gctgtctgct g 21

<210> 27

<211> 1797

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 27

agggacggag gcccgcgctg cccaagagcg ccacgggcgg ggcggggccg gcggcgggct 60

gcgggcgcgg ccggacggga gttccccgga gaaggatcct gcagcccgag tcccgtcctc 120

aggcttcccc aatccagggg actcggcgcc gggacgctgc tatggacgac attttcactc 180

agtgccggga gggcaacgca gtcgccgttc gcctgtggct ggacaacacg gagaacgacc 240

tcaaccaggg ggacgatcat ggcttctccc ccttgcactg ggcctgccga gagggccgct 300

ctgctgtggt tgagatgttg atcatgcggg gggcacggat caatgtaatg aaccgtgggg 360

atgacacccc cctgcatctg gcagccagtc atggacaccg tgatattgta cagaagctat 420

tgcagtacaa ggcagacatc aatgcagtga atgaacacgg gaatgtgccc ctgcactatg 480

cctgtttttg gggccaagat caagtggcag aggacctggt ggcaaatggg gcccttgtca 540

gcatctgtaa caagtatgga gagatgcctg tggacaaagc caaggcaccc ctgagagagc 600

ttctccgaga gcgggcagag aagatgggcc agaatctcaa ccgtattcca tacaaggaca 660

cattctggaa ggggaccacc cgcactcggc cccgaaatgg aaccctgaac aaacactctg 720

gcattgactt caaacagctt aacttcctga cgaagctcaa cgagaatcac tctggagagc 780

tatggaaggg ccgctggcag ggcaatgaca ttgtcgtgaa ggtgctgaag gttcgagact 840

ggagtacaag gaagagcagg gacttcaatg aagagtgtcc ccggctcagg attttctcgc 900

atccaaatgt gctcccagtg ctaggtgcct gccagtctcc acctgctcct catcctactc 960

tcatcacaca ctggatgccg tatggatccc tctacaatgt actacatgaa ggcaccaatt 1020

tcgtcgtgga ccagagccag gctgtgaagt ttgctttgga catggcaagg ggcatggcct 1080

tcctacacac actagagccc ctcatcccac gacatgcact caatagccgt agtgtaatga 1140

ttgatgagga catgactgcc cgaattagca tggctgatgt caagttctct ttccaatgtc 1200

ctggtcgcat gtatgcacct gcctgggtag cccccgaagc tctgcagaag aagcctgaag 1260

acacaaacag acgctcagca gacatgtgga gttttgcagt gcttctgtgg gaactggtga 1320

cacgggaggt accctttgct gacctctcca atatggagat tggaatgaag gtggcattgg 1380

aaggccttcg gcctaccatc ccaccaggta tttcccctca tgtgtgtaag ctcatgaaga 1440

tctgcatgaa tgaagaccct gcaaagcgac ccaaatttga catgattgtg cctatccttg 1500

agaagatgca ggacaagtag gactggaagg tccttgcctg aactccagag gtgtcgggac 1560

atggttgggg gaatgcacct ccccaaagca gcaggcctct ggttgcctcc cccgcctcca 1620

gtcatggtac taccccagcc atggggtcca tccccttccc ccatccctac cactgtggcc 1680

ccaagagggg cgggctcaga gctttgtcac ttgccacatg gtgtctccca acatgggagg 1740

gatcagcccc gcctgtcaca ataaagttta ttatgaaaac aggaaaaaaa aaaaaaa 1797

<210> 28

<211> 2098

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 28

agcccgagtc ccggtgagtg cgagaggacc cgcgccccct gtcacccctc acttctcctg 60

agtcccaagt aaggaacgga gccaaccctg gggaggaccc ccggtcccct ctcccagagt 120

atacggagcc tgaacctccc cacttccccc aactctgttc gcggataggg tctagttgcc 180

tgctctcgga catccgttca gcagacacta cctcttcgtc accccctgcc caccctgacc 240

cgcctttacc tcgcgtctag aggacacagc cagggatcat cccgcagccc cgaactcctt 300

cacagacccc cactagccgg ggacgcagct caggccccct acccccaaca caaacacttc 360

tctcctgtag aggataaagc ttggggttca tcctccttcc ctggatcact ccacagtcct 420

caggcttccc caatccaggg gactcggcgc cgggacgctg ctatggacga cattttcact 480

cagtgccggg agggcaacgc agtcgccgtt cgcctgtggc tggacaacac ggagaacgac 540

ctcaaccagg gggacgatca tggcttctcc cccttgcact gggcctgccg agagggccgc 600

tctgctgtgg ttgagatgtt gatcatgcgg ggggcacgga tcaatgtaat gaaccgtggg 660

gatgacaccc ccctgcatct ggcagccagt catggacacc gtgatattgt acagaagcta 720

ttgcagtaca aggcagacat caatgcagtg aatgaacacg ggaatgtgcc cctgcactat 780

gcctgttttt ggggccaaga tcaagtggca gaggacctgg tggcaaatgg ggcccttgtc 840

agcatctgta acaagtatgg agagatgcct gtggacaaag ccaaggcacc cctgagagag 900

cttctccgag agcgggcaga gaagatgggc cagaatctca accgtattcc atacaaggac 960

acattctgga aggggaccac ccgcactcgg ccccgaaatg gaaccctgaa caaacactct 1020

ggcattgact tcaaacagct taacttcctg acgaagctca acgagaatca ctctggagag 1080

ctatggaagg gccgctggca gggcaatgac attgtcgtga aggtgctgaa ggttcgagac 1140

tggagtacaa ggaagagcag ggacttcaat gaagagtgtc cccggctcag gattttctcg 1200

catccaaatg tgctcccagt gctaggtgcc tgccagtctc cacctgctcc tcatcctact 1260

ctcatcacac actggatgcc gtatggatcc ctctacaatg tactacatga aggcaccaat 1320

ttcgtcgtgg accagagcca ggctgtgaag tttgctttgg acatggcaag gggcatggcc 1380

ttcctacaca cactagagcc cctcatccca cgacatgcac tcaatagccg tagtgtaatg 1440

attgatgagg acatgactgc ccgaattagc atggctgatg tcaagttctc tttccaatgt 1500

cctggtcgca tgtatgcacc tgcctgggta gcccccgaag ctctgcagaa gaagcctgaa 1560

gacacaaaca gacgctcagc agacatgtgg agttttgcag tgcttctgtg ggaactggtg 1620

acacgggagg taccctttgc tgacctctcc aatatggaga ttggaatgaa ggtggcattg 1680

gaaggccttc ggcctaccat cccaccaggt atttcccctc atgtgtgtaa gctcatgaag 1740

atctgcatga atgaagaccc tgcaaagcga cccaaatttg acatgattgt gcctatcctt 1800

gagaagatgc aggacaagta ggactggaag gtccttgcct gaactccaga ggtgtcggga 1860

catggttggg ggaatgcacc tccccaaagc agcaggcctc tggttgcctc ccccgcctcc 1920

agtcatggta ctaccccagc catggggtcc atccccttcc cccatcccta ccactgtggc 1980

cccaagaggg gcgggctcag agctttgtca cttgccacat ggtgtctccc aacatgggag 2040

ggatcagccc cgcctgtcac aataaagttt attatgaaaa caggaaaaaa aaaaaaaa 2098

<210> 29

<211> 1660

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 29

agggacggag gcccgcgctg cccaagagcg ccacgggcgg ggcggggccg gcggcgggct 60

gcgggcgcgg ccggacggga gttccccgga gaaggatcct gcagcccgag tcccgaggat 120

aaagcttggg gttcatcctc cttccctgga tcactccaca gtcctcaggc ttccccaatc 180

caggggactc ggcgccggga cgctgctatg gacgacattt tcactcagtg ccgggagggc 240

aacgcagtcg ccgttcgcct gtggctggac aacacggaga acgacctcaa ccagggggac 300

gatcatggct tctccccctt gcactgggcc tgccgagagg gccgctctgc tgtggttgag 360

atgttgatca tgcggggggc acggatcaat gtaatgaacc gtggggatga cacccccctg 420

catctggcag ccagtcatgg acaccgtgat attgtacaga agctattgca gtacaaggca 480

gacatcaatg cagtgaatga acacgggaat gtgcccctgc actatgcctg tttttggggc 540

caagatcaag tggcagagag cgggcagaga agatgggcca gaatctcaac cgtattccat 600

acaaggacac attctggaag gggaccaccc gcactcggcc ccctatggaa gggccgctgg 660

cagggcaatg acattgtcgt gaaggtgctg aaggttcgag actggagtac aaggaagagc 720

agggacttca atgaagagtg tccccggctc aggattttct cgcatccaaa tgtgctccca 780

gtgctaggtg cctgccagtc tccacctgct cctcatccta ctctcatcac acactggatg 840

ccgtatggat ccctctacaa tgtactacat gaaggcacca atttcgtcgt ggaccagagc 900

caggctgtga agtttgcttt ggacatggca aggggcatgg ccttcctaca cacactagag 960

cccctcatcc cacgacatgc actcaatagc cgtagtgtaa tgattgatga ggacatgact 1020

gcccgaatta gcatggctga tgtcaagttc tctttccaat gtcctggtcg catgtatgca 1080

cctgcctggg tagcccccga agctctgcag aagaagcctg aagacacaaa cagacgctca 1140

gcagacatgt ggagttttgc agtgcttctg tgggaactgg tgacacggga ggtacccttt 1200

gctgacctct ccaatatgga gattggaatg aaggtggcat tggaaggcct tcggcctacc 1260

atcccaccag gtatttcccc tcatgtgtgt aagctcatga agatctgcat gaatgaagac 1320

cctgcaaagc gacccaaatt tgacatgatt gtgcctatcc ttgagaagat gcaggacaag 1380

taggactgga aggtccttgc ctgaactcca gaggtgtcgg gacatggttg ggggaatgca 1440

cctccccaaa gcagcaggcc tctggttgcc tcccccgcct ccagtcatgg tactacccca 1500

gccatggggt ccatcccctt cccccatccc taccactgtg gccccaagag gggcgggctc 1560

agagctttgt cacttgccac atggtgtctc ccaacatggg agggatcagc cccgcctgtc 1620

acaataaagt ttattatgaa aacaggaaaa aaaaaaaaaa 1660

<210> 30

<211> 1631

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 30

agggacggag gcccgcgctg cccaagagcg ccacgggcgg ggcggggccg gcggcgggct 60

gcgggcgcgg ccggacggga gttccccgga gaaggatcct gcagcccgag tcccgtcctc 120

aggcttcccc aatccagggg actcggcgcc gggacgctgc tatggacgac attttcactc 180

agtgccggga gggcaacgca gtcgccgttc gcctgtggct ggacaacacg gagaacgacc 240

tcaaccaggg ctattgcagt acaaggcaga catcaatgca gtgaatgaac acgggaatgt 300

gcccctgcac tatgcctgtt tttggggcca agatcaagtg gcagaggacc tggtggcaaa 360

tggggccctt gtcagcatct gtaacaagta tggagagatg cctgtggaca aagccaaggc 420

acccctgaga gagcttctcc gagagcgggc agagaagatg ggccagaatc tcaaccgtat 480

tccatacaag gacacattct ggaaggggac cacccgcact cggccccgaa atggaaccct 540

gaacaaacac tctggcattg acttcaaaca gcttaacttc ctgacgaagc tcaacgagaa 600

tcactctgga gagctatgga agggccgctg gcagggcaat gacattgtcg tgaaggtgct 660

gaaggttcga gactggagta caaggaagag cagggacttc aatgaagagt gtccccggct 720

caggattttc tcgcatccaa atgtgctccc agtgctaggt gcctgccagt ctccacctgc 780

tcctcatcct actctcatca cacactggat gccgtatgga tccctctaca atgtactaca 840

tgaaggcacc aatttcgtcg tggaccagag ccaggctgtg aagtttgctt tggacatggc 900

aaggggcatg gccttcctac acacactaga gcccctcatc ccacgacatg cactcaatag 960

ccgtagtgta atgattgatg aggacatgac tgcccgaatt agcatggctg atgtcaagtt 1020

ctctttccaa tgtcctggtc gcatgtatgc acctgcctgg gtagcccccg aagctctgca 1080

gaagaagcct gaagacacaa acagacgctc agcagacatg tggagttttg cagtgcttct 1140

gtgggaactg gtgacacggg aggtaccctt tgctgacctc tccaatatgg agattggaat 1200

gaaggtggca ttggaaggcc ttcggcctac catcccacca ggtatttccc ctcatgtgtg 1260

taagctcatg aagatctgca tgaatgaaga ccctgcaaag cgacccaaat ttgacatgat 1320

tgtgcctatc cttgagaaga tgcaggacaa gtaggactgg aaggtccttg cctgaactcc 1380

agaggtgtcg ggacatggtt gggggaatgc acctccccaa agcagcaggc ctctggttgc 1440

ctcccccgcc tccagtcatg gtactacccc agccatgggg tccatcccct tcccccatcc 1500

ctaccactgt ggccccaaga ggggcgggct cagagctttg tcacttgcca catggtgtct 1560

cccaacatgg gagggatcag ccccgcctgt cacaataaag tttattatga aaacaggaaa 1620

aaaaaaaaaa a 1631

<210> 31

<211> 1843

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 31

agggacggag gcccgcgctg cccaagagcg ccacgggcgg ggcggggccg gcggcgggct 60

gcgggcgcgg ccggacggga gttccccgga gaaggatcct gcagcccgag tcccgaggat 120

aaagcttggg gttcatcctc cttccctgga tcactccaca gtcctcaggc ttccccaatc 180

caggggactc ggcgccggga cgctgctatg gacgacattt tcactcagtg ccgggagggc 240

aacgcagtcg ccgttcgcct gtggctggac aacacggaga acgacctcaa ccagggggac 300

gatcatggct tctccccctt gcactgggcc tgccgagagg gccgctctgc tgtggttgag 360

atgttgatca tgcggggggc acggatcaat gtaatgaacc gtggggatga cacccccctg 420

catctggcag ccagtcatgg acaccgtgat attgtacaga agctattgca gtacaaggca 480

gacatcaatg cagtgaatga acacgggaat gtgcccctgc actatgcctg tttttggggc 540

caagatcaag tggcagagga cctggtggca aatggggccc ttgtcagcat ctgtaacaag 600

tatggagaga tgcctgtgga caaagccaag gcacccctga gagagcttct ccgagagcgg 660

gcagagaaga tgggccagaa tctcaaccgt attccataca aggacacatt ctggaagggg 720

accacccgca ctcggccccg aaatggaacc ctgaacaaac actctggcat tgacttcaaa 780

cagcttaact tcctgacgaa gctcaacgag aatcactctg gagagctatg gaagggccgc 840

tggcagggca atgacattgt cgtgaaggtg ctgaaggttc gagactggag tacaaggaag 900

agcagggact tcaatgaaga gtgtccccgg ctcaggattt tctcgcatcc aaatgtgctc 960

ccagtgctag gtgcctgcca gtctccacct gctcctcatc ctactctcat cacacactgg 1020

atgccgtatg gatccctcta caatgtacta catgaaggca ccaatttcgt cgtggaccag 1080

agccaggctg tgaagtttgc tttggacatg gcaaggggca tggccttcct acacacacta 1140

gagcccctca tcccacgaca tgcactcaat agccgtagtg taatgattga tgaggacatg 1200

actgcccgaa ttagcatggc tgatgtcaag ttctctttcc aatgtcctgg tcgcatgtat 1260

gcacctgcct gggtagcccc cgaagctctg cagaagaagc ctgaagacac aaacagacgc 1320

tcagcagaca tgtggagttt tgcagtgctt ctgtgggaac tggtgacacg ggaggtaccc 1380

tttgctgacc tctccaatat ggagattgga atgaaggtgg cattggaagg ccttcggcct 1440

accatcccac caggtatttc ccctcatgtg tgtaagctca tgaagatctg catgaatgaa 1500

gaccctgcaa agcgacccaa atttgacatg attgtgccta tccttgagaa gatgcaggac 1560

aagtaggact ggaaggtcct tgcctgaact ccagaggtgt cgggacatgg ttgggggaat 1620

gcacctcccc aaagcagcag gcctctggtt gcctcccccg cctccagtca tggtactacc 1680

ccagccatgg ggtccatccc cttcccccat ccctaccact gtggccccaa gaggggcggg 1740

ctcagagctt tgtcacttgc cacatggtgt ctcccaacat gggagggatc agccccgcct 1800

gtcacaataa agtttattat gaaaacagga aaaaaaaaaa aaa 1843

<210> 32

<211> 452

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 32

Met Asp Asp Ile Phe Thr Gln Cys Arg Glu Gly Asn Ala Val Ala Val

1 5 10 15

Arg Leu Trp Leu Asp Asn Thr Glu Asn Asp Leu Asn Gln Gly Asp Asp

20 25 30

His Gly Phe Ser Pro Leu His Trp Ala Cys Arg Glu Gly Arg Ser Ala

35 40 45

Val Val Glu Met Leu Ile Met Arg Gly Ala Arg Ile Asn Val Met Asn

50 55 60

Arg Gly Asp Asp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ser His Gly His Arg

65 70 75 80

Asp Ile Val Gln Lys Leu Leu Gln Tyr Lys Ala Asp Ile Asn Ala Val

85 90 95

Asn Glu His Gly Asn Val Pro Leu His Tyr Ala Cys Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Asp Gln Val Ala Glu Asp Leu Val Ala Asn Gly Ala Leu Val Ser Ile

115 120 125

Cys Asn Lys Tyr Gly Glu Met Pro Val Asp Lys Ala Lys Ala Pro Leu

130 135 140

Arg Glu Leu Leu Arg Glu Arg Ala Glu Lys Met Gly Gln Asn Leu Asn

145 150 155 160

Arg Ile Pro Tyr Lys Asp Thr Phe Trp Lys Gly Thr Thr Arg Thr Arg

165 170 175

Pro Arg Asn Gly Thr Leu Asn Lys His Ser Gly Ile Asp Phe Lys Gln

180 185 190

Leu Asn Phe Leu Thr Lys Leu Asn Glu Asn His Ser Gly Glu Leu Trp

195 200 205

Lys Gly Arg Trp Gln Gly Asn Asp Ile Val Val Lys Val Leu Lys Val

210 215 220

Arg Asp Trp Ser Thr Arg Lys Ser Arg Asp Phe Asn Glu Glu Cys Pro

225 230 235 240

Arg Leu Arg Ile Phe Ser His Pro Asn Val Leu Pro Val Leu Gly Ala

245 250 255

Cys Gln Ser Pro Pro Ala Pro His Pro Thr Leu Ile Thr His Trp Met

260 265 270

Pro Tyr Gly Ser Leu Tyr Asn Val Leu His Glu Gly Thr Asn Phe Val

275 280 285

Val Asp Gln Ser Gln Ala Val Lys Phe Ala Leu Asp Met Ala Arg Gly

290 295 300

Met Ala Phe Leu His Thr Leu Glu Pro Leu Ile Pro Arg His Ala Leu

305 310 315 320

Asn Ser Arg Ser Val Met Ile Asp Glu Asp Met Thr Ala Arg Ile Ser

325 330 335

Met Ala Asp Val Lys Phe Ser Phe Gln Cys Pro Gly Arg Met Tyr Ala

340 345 350

Pro Ala Trp Val Ala Pro Glu Ala Leu Gln Lys Lys Pro Glu Asp Thr

355 360 365

Asn Arg Arg Ser Ala Asp Met Trp Ser Phe Ala Val Leu Leu Trp Glu

370 375 380

Leu Val Thr Arg Glu Val Pro Phe Ala Asp Leu Ser Asn Met Glu Ile

385 390 395 400

Gly Met Lys Val Ala Leu Glu Gly Leu Arg Pro Thr Ile Pro Pro Gly

405 410 415

Ile Ser Pro His Val Cys Lys Leu Met Lys Ile Cys Met Asn Glu Asp

420 425 430

Pro Ala Lys Arg Pro Lys Phe Asp Met Ile Val Pro Ile Leu Glu Lys

435 440 445

Met Gln Asp Lys

450

<210> 33

<211> 452

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 33

Met Asp Asp Ile Phe Thr Gln Cys Arg Glu Gly Asn Ala Val Ala Val

1 5 10 15

Arg Leu Trp Leu Asp Asn Thr Glu Asn Asp Leu Asn Gln Gly Asp Asp

20 25 30

His Gly Phe Ser Pro Leu His Trp Ala Cys Arg Glu Gly Arg Ser Ala

35 40 45

Val Val Glu Met Leu Ile Met Arg Gly Ala Arg Ile Asn Val Met Asn

50 55 60

Arg Gly Asp Asp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ser His Gly His Arg

65 70 75 80

Asp Ile Val Gln Lys Leu Leu Gln Tyr Lys Ala Asp Ile Asn Ala Val

85 90 95

Asn Glu His Gly Asn Val Pro Leu His Tyr Ala Cys Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Asp Gln Val Ala Glu Asp Leu Val Ala Asn Gly Ala Leu Val Ser Ile

115 120 125

Cys Asn Lys Tyr Gly Glu Met Pro Val Asp Lys Ala Lys Ala Pro Leu

130 135 140

Arg Glu Leu Leu Arg Glu Arg Ala Glu Lys Met Gly Gln Asn Leu Asn

145 150 155 160

Arg Ile Pro Tyr Lys Asp Thr Phe Trp Lys Gly Thr Thr Arg Thr Arg

165 170 175

Pro Arg Asn Gly Thr Leu Asn Lys His Ser Gly Ile Asp Phe Lys Gln

180 185 190

Leu Asn Phe Leu Thr Lys Leu Asn Glu Asn His Ser Gly Glu Leu Trp

195 200 205

Lys Gly Arg Trp Gln Gly Asn Asp Ile Val Val Lys Val Leu Lys Val

210 215 220

Arg Asp Trp Ser Thr Arg Lys Ser Arg Asp Phe Asn Glu Glu Cys Pro

225 230 235 240

Arg Leu Arg Ile Phe Ser His Pro Asn Val Leu Pro Val Leu Gly Ala

245 250 255

Cys Gln Ser Pro Pro Ala Pro His Pro Thr Leu Ile Thr His Trp Met

260 265 270

Pro Tyr Gly Ser Leu Tyr Asn Val Leu His Glu Gly Thr Asn Phe Val

275 280 285

Val Asp Gln Ser Gln Ala Val Lys Phe Ala Leu Asp Met Ala Arg Gly

290 295 300

Met Ala Phe Leu His Thr Leu Glu Pro Leu Ile Pro Arg His Ala Leu

305 310 315 320

Asn Ser Arg Ser Val Met Ile Asp Glu Asp Met Thr Ala Arg Ile Ser

325 330 335

Met Ala Asp Val Lys Phe Ser Phe Gln Cys Pro Gly Arg Met Tyr Ala

340 345 350

Pro Ala Trp Val Ala Pro Glu Ala Leu Gln Lys Lys Pro Glu Asp Thr

355 360 365

Asn Arg Arg Ser Ala Asp Met Trp Ser Phe Ala Val Leu Leu Trp Glu

370 375 380

Leu Val Thr Arg Glu Val Pro Phe Ala Asp Leu Ser Asn Met Glu Ile

385 390 395 400

Gly Met Lys Val Ala Leu Glu Gly Leu Arg Pro Thr Ile Pro Pro Gly

405 410 415

Ile Ser Pro His Val Cys Lys Leu Met Lys Ile Cys Met Asn Glu Asp

420 425 430

Pro Ala Lys Arg Pro Lys Phe Asp Met Ile Val Pro Ile Leu Glu Lys

435 440 445

Met Gln Asp Lys

450

<210> 34

<211> 391

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 34

Met Asp Asp Ile Phe Thr Gln Cys Arg Glu Gly Asn Ala Val Ala Val

1 5 10 15

Arg Leu Trp Leu Asp Asn Thr Glu Asn Asp Leu Asn Gln Gly Asp Asp

20 25 30

His Gly Phe Ser Pro Leu His Trp Ala Cys Arg Glu Gly Arg Ser Ala

35 40 45

Val Val Glu Met Leu Ile Met Arg Gly Ala Arg Ile Asn Val Met Asn

50 55 60

Arg Gly Asp Asp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ser His Gly His Arg

65 70 75 80

Asp Ile Val Gln Lys Leu Leu Gln Tyr Lys Ala Asp Ile Asn Ala Val

85 90 95

Asn Glu His Gly Asn Val Pro Leu His Tyr Ala Cys Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Asp Gln Val Ala Glu Ser Gly Gln Arg Arg Trp Ala Arg Ile Ser Thr

115 120 125

Val Phe His Thr Arg Thr His Ser Gly Arg Gly Pro Pro Ala Leu Gly

130 135 140

Pro Leu Trp Lys Gly Arg Trp Gln Gly Asn Asp Ile Val Val Lys Val

145 150 155 160

Leu Lys Val Arg Asp Trp Ser Thr Arg Lys Ser Arg Asp Phe Asn Glu

165 170 175

Glu Cys Pro Arg Leu Arg Ile Phe Ser His Pro Asn Val Leu Pro Val

180 185 190

Leu Gly Ala Cys Gln Ser Pro Pro Ala Pro His Pro Thr Leu Ile Thr

195 200 205

His Trp Met Pro Tyr Gly Ser Leu Tyr Asn Val Leu His Glu Gly Thr

210 215 220

Asn Phe Val Val Asp Gln Ser Gln Ala Val Lys Phe Ala Leu Asp Met

225 230 235 240

Ala Arg Gly Met Ala Phe Leu His Thr Leu Glu Pro Leu Ile Pro Arg

245 250 255

His Ala Leu Asn Ser Arg Ser Val Met Ile Asp Glu Asp Met Thr Ala

260 265 270

Arg Ile Ser Met Ala Asp Val Lys Phe Ser Phe Gln Cys Pro Gly Arg

275 280 285

Met Tyr Ala Pro Ala Trp Val Ala Pro Glu Ala Leu Gln Lys Lys Pro

290 295 300

Glu Asp Thr Asn Arg Arg Ser Ala Asp Met Trp Ser Phe Ala Val Leu

305 310 315 320

Leu Trp Glu Leu Val Thr Arg Glu Val Pro Phe Ala Asp Leu Ser Asn

325 330 335

Met Glu Ile Gly Met Lys Val Ala Leu Glu Gly Leu Arg Pro Thr Ile

340 345 350

Pro Pro Gly Ile Ser Pro His Val Cys Lys Leu Met Lys Ile Cys Met

355 360 365

Asn Glu Asp Pro Ala Lys Arg Pro Lys Phe Asp Met Ile Val Pro Ile

370 375 380

Leu Glu Lys Met Gln Asp Lys

385 390

<210> 35

<211> 318

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 35

Met Pro Val Asp Lys Ala Lys Ala Pro Leu Arg Glu Leu Leu Arg Glu

1 5 10 15

Arg Ala Glu Lys Met Gly Gln Asn Leu Asn Arg Ile Pro Tyr Lys Asp

20 25 30

Thr Phe Trp Lys Gly Thr Thr Arg Thr Arg Pro Arg Asn Gly Thr Leu

35 40 45

Asn Lys His Ser Gly Ile Asp Phe Lys Gln Leu Asn Phe Leu Thr Lys

50 55 60

Leu Asn Glu Asn His Ser Gly Glu Leu Trp Lys Gly Arg Trp Gln Gly

65 70 75 80

Asn Asp Ile Val Val Lys Val Leu Lys Val Arg Asp Trp Ser Thr Arg

85 90 95

Lys Ser Arg Asp Phe Asn Glu Glu Cys Pro Arg Leu Arg Ile Phe Ser

100 105 110

His Pro Asn Val Leu Pro Val Leu Gly Ala Cys Gln Ser Pro Pro Ala

115 120 125

Pro His Pro Thr Leu Ile Thr His Trp Met Pro Tyr Gly Ser Leu Tyr

130 135 140

Asn Val Leu His Glu Gly Thr Asn Phe Val Val Asp Gln Ser Gln Ala

145 150 155 160

Val Lys Phe Ala Leu Asp Met Ala Arg Gly Met Ala Phe Leu His Thr

165 170 175

Leu Glu Pro Leu Ile Pro Arg His Ala Leu Asn Ser Arg Ser Val Met

180 185 190

Ile Asp Glu Asp Met Thr Ala Arg Ile Ser Met Ala Asp Val Lys Phe

195 200 205

Ser Phe Gln Cys Pro Gly Arg Met Tyr Ala Pro Ala Trp Val Ala Pro

210 215 220

Glu Ala Leu Gln Lys Lys Pro Glu Asp Thr Asn Arg Arg Ser Ala Asp

225 230 235 240

Met Trp Ser Phe Ala Val Leu Leu Trp Glu Leu Val Thr Arg Glu Val

245 250 255

Pro Phe Ala Asp Leu Ser Asn Met Glu Ile Gly Met Lys Val Ala Leu

260 265 270

Glu Gly Leu Arg Pro Thr Ile Pro Pro Gly Ile Ser Pro His Val Cys

275 280 285

Lys Leu Met Lys Ile Cys Met Asn Glu Asp Pro Ala Lys Arg Pro Lys

290 295 300

Phe Asp Met Ile Val Pro Ile Leu Glu Lys Met Gln Asp Lys

305 310 315

<210> 36

<211> 452

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 36

Met Asp Asp Ile Phe Thr Gln Cys Arg Glu Gly Asn Ala Val Ala Val

1 5 10 15

Arg Leu Trp Leu Asp Asn Thr Glu Asn Asp Leu Asn Gln Gly Asp Asp

20 25 30

His Gly Phe Ser Pro Leu His Trp Ala Cys Arg Glu Gly Arg Ser Ala

35 40 45

Val Val Glu Met Leu Ile Met Arg Gly Ala Arg Ile Asn Val Met Asn

50 55 60

Arg Gly Asp Asp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ser His Gly His Arg

65 70 75 80

Asp Ile Val Gln Lys Leu Leu Gln Tyr Lys Ala Asp Ile Asn Ala Val

85 90 95

Asn Glu His Gly Asn Val Pro Leu His Tyr Ala Cys Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Asp Gln Val Ala Glu Asp Leu Val Ala Asn Gly Ala Leu Val Ser Ile

115 120 125

Cys Asn Lys Tyr Gly Glu Met Pro Val Asp Lys Ala Lys Ala Pro Leu

130 135 140

Arg Glu Leu Leu Arg Glu Arg Ala Glu Lys Met Gly Gln Asn Leu Asn

145 150 155 160

Arg Ile Pro Tyr Lys Asp Thr Phe Trp Lys Gly Thr Thr Arg Thr Arg

165 170 175

Pro Arg Asn Gly Thr Leu Asn Lys His Ser Gly Ile Asp Phe Lys Gln

180 185 190

Leu Asn Phe Leu Thr Lys Leu Asn Glu Asn His Ser Gly Glu Leu Trp

195 200 205

Lys Gly Arg Trp Gln Gly Asn Asp Ile Val Val Lys Val Leu Lys Val

210 215 220

Arg Asp Trp Ser Thr Arg Lys Ser Arg Asp Phe Asn Glu Glu Cys Pro

225 230 235 240

Arg Leu Arg Ile Phe Ser His Pro Asn Val Leu Pro Val Leu Gly Ala

245 250 255

Cys Gln Ser Pro Pro Ala Pro His Pro Thr Leu Ile Thr His Trp Met

260 265 270

Pro Tyr Gly Ser Leu Tyr Asn Val Leu His Glu Gly Thr Asn Phe Val

275 280 285

Val Asp Gln Ser Gln Ala Val Lys Phe Ala Leu Asp Met Ala Arg Gly

290 295 300

Met Ala Phe Leu His Thr Leu Glu Pro Leu Ile Pro Arg His Ala Leu

305 310 315 320

Asn Ser Arg Ser Val Met Ile Asp Glu Asp Met Thr Ala Arg Ile Ser

325 330 335

Met Ala Asp Val Lys Phe Ser Phe Gln Cys Pro Gly Arg Met Tyr Ala

340 345 350

Pro Ala Trp Val Ala Pro Glu Ala Leu Gln Lys Lys Pro Glu Asp Thr

355 360 365

Asn Arg Arg Ser Ala Asp Met Trp Ser Phe Ala Val Leu Leu Trp Glu

370 375 380

Leu Val Thr Arg Glu Val Pro Phe Ala Asp Leu Ser Asn Met Glu Ile

385 390 395 400

Gly Met Lys Val Ala Leu Glu Gly Leu Arg Pro Thr Ile Pro Pro Gly

405 410 415

Ile Ser Pro His Val Cys Lys Leu Met Lys Ile Cys Met Asn Glu Asp

420 425 430

Pro Ala Lys Arg Pro Lys Phe Asp Met Ile Val Pro Ile Leu Glu Lys

435 440 445

Met Gln Asp Lys

450

<210> 37

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> ILK_прямой праймер

<400> 37

catccaaatg tgctcccagt g 21

<210> 38

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> ILK_обратный праймер

<400> 38

tggctctggt ccacgacgaa 20

<210> 39

<211> 22

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> ILK зонд

<400> 39

tgcctgccag tctccacctg ct 22

<210> 40

<211> 1861

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 40

cactcaaggt gtgcaggcag ctgtgtttgt caggaaggca gaaggagttg gctttgcttt 60

aggggaggag acgaggtccc acaacaccct ctgaagggta tataaggagc cccagcgtgc 120

agcctggcct ggtacctcct gccagcatct cttgggtttg ctgagaactc acgggctcca 180

gctacctggc catgaccacc acatttctgc aaacttcttc ctccaccttt gggggtggct 240

caacccgagg gggttccctc ctggctgggg gaggtggctt tggtgggggg agtctctctg 300

ggggaggtgg aagccgaagt atctcagctt cttctgctag gtttgtctct tcagggtcag 360

gaggaggata tgggggtggc atgagggtct gtggctttgg tggaggggct ggtagtgttt 420

tcggtggagg ctttggaggg ggcgttggtg ggggttttgg tggtggcttt ggtggtggcg 480

atggtggtct cctctctggc aatgagaaaa ttaccatgca gaacctcaat gaccgcctgg 540

cctcctacct ggacaaggta cgtgccctgg aggaggccaa tgctgacctg gaggtgaaga 600

tccatgactg gtaccagaag cagaccccaa ccagcccaga atgcgactac agccaatact 660

tcaagaccat tgaagagctc cgggacaaga tcatggccac caccatcgac aactcccggg 720

tcatcctgga gatcgacaat gccaggctgg ctgcggacga cttcaggctc aagtatgaga 780

atgagctggc cctgcgccag ggcgttgagg ctgacatcaa cggcttgcgc cgagtcctgg 840

atgagctgac cctggccagg actgacctgg agatgcagat cgagggcctg aatgaggagc 900

tagcctacct gaagaagaac cacgaagagg agatgaagga gttcagcagc cagctggccg 960

gccaggtcaa tgtggagatg gacgcagcac cgggtgtgga cctgacccgt gtgctggcag 1020

agatgaggga gcagtacgag gccatggcgg agaagaaccg ccgggatgtc gaggcctggt 1080

tcttcagcaa gactgaggag ctgaacaaag aggtggcctc caacacagaa atgatccaga 1140

ccagcaagac ggagatcaca gacctgagac gcacgatgca ggagctggag atcgagctgc 1200

agtcccagct cagcatgaaa gctgggctgg agaactcact ggccgagaca gagtgccgct 1260

atgccacgca gctgcagcag atccaggggc tcattggtgg cctggaggcc cagctgagtg 1320

agctccgatg cgagatggag gctcagaacc aggagtacaa gatgctgctt gacataaaga 1380

cacggctgga gcaggagatc gctacttacc gcagcctgct cgagggccag gatgccaaga 1440

tggctggcat tggcatcagg gaagcctctt caggaggtgg tggtagcagc agcaatttcc 1500

acatcaatgt agaagagtca gtggatggac aggtggtttc ttcccacaag agagaaatct 1560

aagtgtctat tgcaggagaa acgtcccttg ccactcccca ctctcatcag gccaagtgga 1620

ggactggcca gagggcctgc acatgcaaac tccagtccct gccttcagag agctgaaaag 1680

ggtccctcgg tcttttattt cagggctttg catgcgctct attccccctc tgcctctccc 1740

caccttcttt ggagcaagga gatgcagctg tattgtgtaa caagctcatt tgtacagtgt 1800

ctgttcatgt aataaagaat tacttttcct tttgcaaata aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1860

a 1861

<210> 41

<211> 456

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 41

Met Thr Thr Thr Phe Leu Gln Thr Ser Ser Ser Thr Phe Gly Gly Gly

1 5 10 15

Ser Thr Arg Gly Gly Ser Leu Leu Ala Gly Gly Gly Gly Phe Gly Gly

20 25 30

Gly Ser Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Ile Ser Ala Ser Ser

35 40 45

Ala Arg Phe Val Ser Ser Gly Ser Gly Gly Gly Tyr Gly Gly Gly Met

50 55 60

Arg Val Cys Gly Phe Gly Gly Gly Ala Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly

65 70 75 80

Phe Gly Gly Gly Val Gly Gly Gly Phe Gly Gly Gly Phe Gly Gly Gly

85 90 95

Asp Gly Gly Leu Leu Ser Gly Asn Glu Lys Ile Thr Met Gln Asn Leu

100 105 110

Asn Asp Arg Leu Ala Ser Tyr Leu Asp Lys Val Arg Ala Leu Glu Glu

115 120 125

Ala Asn Ala Asp Leu Glu Val Lys Ile His Asp Trp Tyr Gln Lys Gln

130 135 140

Thr Pro Thr Ser Pro Glu Cys Asp Tyr Ser Gln Tyr Phe Lys Thr Ile

145 150 155 160

Glu Glu Leu Arg Asp Lys Ile Met Ala Thr Thr Ile Asp Asn Ser Arg

165 170 175

Val Ile Leu Glu Ile Asp Asn Ala Arg Leu Ala Ala Asp Asp Phe Arg

180 185 190

Leu Lys Tyr Glu Asn Glu Leu Ala Leu Arg Gln Gly Val Glu Ala Asp

195 200 205

Ile Asn Gly Leu Arg Arg Val Leu Asp Glu Leu Thr Leu Ala Arg Thr

210 215 220

Asp Leu Glu Met Gln Ile Glu Gly Leu Asn Glu Glu Leu Ala Tyr Leu

225 230 235 240

Lys Lys Asn His Glu Glu Glu Met Lys Glu Phe Ser Ser Gln Leu Ala

245 250 255

Gly Gln Val Asn Val Glu Met Asp Ala Ala Pro Gly Val Asp Leu Thr

260 265 270

Arg Val Leu Ala Glu Met Arg Glu Gln Tyr Glu Ala Met Ala Glu Lys

275 280 285

Asn Arg Arg Asp Val Glu Ala Trp Phe Phe Ser Lys Thr Glu Glu Leu

290 295 300

Asn Lys Glu Val Ala Ser Asn Thr Glu Met Ile Gln Thr Ser Lys Thr

305 310 315 320

Glu Ile Thr Asp Leu Arg Arg Thr Met Gln Glu Leu Glu Ile Glu Leu

325 330 335

Gln Ser Gln Leu Ser Met Lys Ala Gly Leu Glu Asn Ser Leu Ala Glu

340 345 350

Thr Glu Cys Arg Tyr Ala Thr Gln Leu Gln Gln Ile Gln Gly Leu Ile

355 360 365

Gly Gly Leu Glu Ala Gln Leu Ser Glu Leu Arg Cys Glu Met Glu Ala

370 375 380

Gln Asn Gln Glu Tyr Lys Met Leu Leu Asp Ile Lys Thr Arg Leu Glu

385 390 395 400

Gln Glu Ile Ala Thr Tyr Arg Ser Leu Leu Glu Gly Gln Asp Ala Lys

405 410 415

Met Ala Gly Ile Gly Ile Arg Glu Ala Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

420 425 430

Ser Ser Asn Phe His Ile Asn Val Glu Glu Ser Val Asp Gly Gln Val

435 440 445

Val Ser Ser His Lys Arg Glu Ile

450 455

<210> 42

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> KRT15_прямой праймер

<400> 42

gctagcctac ctgaagaaga a 21

<210> 43

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> KRT15_обратный праймер

<400> 43

ccagctggct gctgaact 18

<210> 44

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> KRT15 зонд

<400> 44

ccacgaagag gagatgaagg 20

<210> 45

<211> 3123

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 45

ttggctacat cggacccaga tgactgcctc ctcacttcct ccctcccgat tccgccgcgg 60

cccccaaaga ctctcggggt ggccccttgt ccgcaccgct tggagggagt gtgctctgag 120

ttaagctggt ctcttctggt cctggaaaaa aatgagtatt gacaaggttg ctggatctgc 180

gcagaaaaga aagtgccact taataaaaaa tttagcccgg cagtggtacc gtctgcagag 240

cttgctgccc ttggacgtta gcaggaagcc ttcggggtgc tgtaatcggc gggcagagga 300

gagggaggcc gcggaattaa aaggaacaaa agctagagcg ccatgccaaa cgtccccggc 360

aagacccagt taggcaggag ccgggagtga tgggaaaatg aactagaaca tattggagaa 420

ttgggagaag tctctttggt ttggaaaaaa aaaaaaggaa tcttcagcct agatcacttt 480

cttatccgga ctgggatatt aaatatacga cacatccagg agtttattgg agcgcagact 540

gatggcgcaa aggtacgatg agctgcccca ttacggcggg atggacggag taggggttcc 600

cgcttccatg tacggagacc ctcacgcgcc gcggccgatc cccccggttc accacctgaa 660

ccacgggccg ccgctccacg ccacacagca ctacggcgcg cacgccccgc accccaatgt 720

catgccggcc agtatgggat ccgctgtcaa cgacgccttg aagcgggaca aggacgcgat 780

ctatgggcac ccgttgtttc ctctgttagc tctggtcttt gagaagtgcg agctggcgac 840

ctgcactccc cgggaacctg gagtggctgg cggagacgtc tgctcctccg actccttcaa 900

cgaggacatc gcggtcttcg ccaagcaggt tcgcgccgaa aagccacttt tttcctcaaa 960

tccagagctg gacaatttga tgatacaagc aatacaagta ctaaggtttc atcttttgga 1020

gttagaaaag gtccacgaac tgtgcgataa cttctgccac cgatacatta gctgtttgaa 1080

ggggaaaatg cccatcgacc tcgtcattga tgaaagagac ggcagctcca agtcagatca 1140

tgaagaactt tcaggctcct ccacaaatct cgctgaccat aacccttctt cttggcgaga 1200

ccacgatgat gcaacctcaa cccactcagc aggcacccca gggccctcca gtgggggcca 1260

tgcttcccag agcggagaca acagcagtga gcaaggggat ggtttagaca acagtgtagc 1320

ttcacctggt acaggtgacg atgatgatcc ggataaggac aaaaaacgcc agaagaaaag 1380

aggcattttc cccaaagtag caacaaatat catgagagca tggctcttcc agcatctcac 1440

acatccgtac ccttccgaag agcagaagaa acagttagcg caagacacag gacttacaat 1500

tctccaagta aacaactggt ttattaatgc cagaagaaga atagtacagc ccatgattga 1560

ccagtcaaat cgagcagtga gccaaggagc agcatatagt ccagagggtc agcccatggg 1620

gagctttgtg ttggatggtc agcaacacat ggggatccgg cctgcaggtt tgcagagcat 1680

gccaggggac tacgtttctc agggtggtcc tatgggaatg agtatggcac agccaagtta 1740

cactcctccc cagatgaccc cacaccctac tcaattaaga catggacccc caatgcattc 1800

atatttgcca agccatcccc accacccagc catgatgatg cacggaggac cccctaccca 1860

ccctggaatg actatgtcag cacagagccc cacaatgtta aattctgtag atcccaatgt 1920

tggcggacag gttatggaca ttcatgccca atagtataag ggaactcaag ggaaaaggaa 1980

acacacgcaa aaactatttt aagactttct gaactttgac cagatgttga cacttaatat 2040

gaaattccag acagctgtga ttatttttta cttttgtcat ttttcatcaa gcaacagagg 2100

accaatgcaa caagaacaca aatgtgaaat catgggctga ctgagacaat tctgtccatg 2160

taaagatcct ctggaaaaag actccgagag ttataactac tgtagtataa atataggaac 2220

taagttaaac ttgtacattt ctgttgatca cgccgttatg ttgcctcaaa tagttttaga 2280

agagaaaaaa aaatatatcc ttgttttcca cactatgtgt gttgttccca aaagaatgac 2340

tgttttggtt catcagtgaa ttcaccatcc aggagagact gtggtatata ttttaaacct 2400

gttgggccaa tgagaaaaga accacactgg agatcatgat gaacttttgg ctgaacctca 2460

tcactcgaac tccagcttca agaatgtgtt ttcatgcccg gcctttgttc ctccataaat 2520

gtgtccttta gtttcaaaca gatctttata gttcgtgctt cataagccaa ttcttattat 2580

tatttttggg ggactcttct tcaaagagct tgccaatgaa gatttaaaga cagagcagga 2640

gcttcttcca ggagttctga gccttggttg tggacaaaac aatcttaagt tgggcagctt 2700

tcctcaacac aaaaaaaagt tattaatggt cattgaacca taactaggac tttatcagaa 2760

actcaaagct tgggggataa aaaggagcaa gagaatactg taacaaactt cgtacagagt 2820

tcggtctatt aattgtttca tgttagatat tctatgtgtt tacctcaatt gaaaaaaaaa 2880

agaatgtttt tgctagtatc agatctgctg tggaattggt attgtatgtc catgaattct 2940

tcttttctca gcacgtgttc ctcactagaa gaaaatgctg ttacctttaa gctttgtcaa 3000

atttacatta aaatacttgt atgaggactg tgacgttatg ttaaaaaaaa aaaggtgtta 3060

agtcacaaaa agcggtaata aatatttcat ttttgatttt ttgttaaaaa aaaaaaaaaa 3120

aaa 3123

<210> 46

<211> 3074

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 46

ttggctacat cggacccaga tgactgcctc ctcacttcct ccctcccgat tccgccgcgg 60

cccccaaaga ctctcggggt ggccccttgt ccgcaccgct tggagggagt gtgctctgag 120

ttaagctggt ctcttctggt cctggaaaaa aatgagtatt gacaaggttg ctggatctgc 180

gcagaaaaga aagtgccact taataaaaaa tttagcccgg cagtggtacc gtctgcagag 240

cttgctgccc ttggacgtta gcaggaagcc ttcggggtgc tgtaatcggc gggcagagga 300

gagggaggcc gcggaattaa aaggaacaaa agctagagcg ccatgccaaa cgtccccggc 360

aagacccagt taggcaggag ccgggagtga tgggaaaatg aactagaata cgatgagctg 420

ccccattacg gcgggatgga cggagtaggg gttcccgctt ccatgtacgg agaccctcac 480

gcgccgcggc cgatcccccc ggttcaccac ctgaaccacg ggccgccgct ccacgccaca 540

cagcactacg gcgcgcacgc cccgcacccc aatgtcatgc cggccagtat gggatccgct 600

gtcaacgacg ccttgaagcg ggacaaggac gcgatctatg ggcacccgtt gtttcctctg 660

ttagctctgg tctttgagaa gtgcgagctg gcgacctgca ctccccggga acctggagtg 720

gctggcggag acgtctgctc ctccgactcc ttcaacgagg acatcgcggt cttcgccaag 780

caggttcgcg ccgaaaagcc acttttttcc tcaaatccag agctggacaa tttgatgata 840

caagcaatac aagtactaag gtttcatctt ttggagttag aaaaggtcca cgaactgtgc 900

gataacttct gccaccgata cattagctgt ttgaagggga aaatgcccat cgacctcgtc 960

attgatgaaa gagacggcag ctccaagtca gatcatgaag aactttcagg ctcctccaca 1020

aatctcgctg accataaccc ttcttcttgg cgagaccacg atgatgcaac ctcaacccac 1080

tcagcaggca ccccagggcc ctccagtggg ggccatgctt cccagagcgg agacaacagc 1140

agtgagcaag gggatggttt agacaacagt gtagcttcac ctggtacagg tgacgatgat 1200

gatccggata aggacaaaaa acgccagaag aaaagaggca ttttccccaa agtagcaaca 1260

aatatcatga gagcatggct cttccagcat ctcacacatc cgtacccttc cgaagagcag 1320

aagaaacagt tagcgcaaga cacaggactt acaattctcc aagtaaacaa ctggtttatt 1380

aatgccagaa gaagaatagt acagcccatg attgaccagt caaatcgagc agtgagccaa 1440

ggagcagcat atagtccaga gggtcagccc atggggagct ttgtgttgga tggtcagcaa 1500

cacatgggga tccggcctgc aggacctatg agtggaatgg gcatgaatat gggcatggat 1560

gggcaatggc actacatgta accttcatca tgtaaagcaa tcgcaaagca agggggaagt 1620

ttgcagagca tgccagggga ctacgtttct cagggtggtc ctatgggaat gagtatggca 1680

cagccaagtt acactcctcc ccagatgacc ccacacccta ctcaattaag acatggaccc 1740

ccaatgcatt catatttgcc aagccatccc caccacccag ccatgatgat gcacggagga 1800

ccccctaccc accctggaat gactatgtca gcacagagcc ccacaatgtt aaattctgta 1860

gatcccaatg ttggcggaca ggttatggac attcatgccc aatagtataa gggaactcaa 1920

gggaaaagga aacacacgca aaaactattt taagactttc tgaactttga ccagatgttg 1980

acacttaata tgaaattcca gacagctgtg attatttttt acttttgtca tttttcatca 2040

agcaacagag gaccaatgca acaagaacac aaatgtgaaa tcatgggctg actgagacaa 2100

ttctgtccat gtaaagatcc tctggaaaaa gactccgaga gttataacta ctgtagtata 2160

aatataggaa ctaagttaaa cttgtacatt tctgttgatc acgccgttat gttgcctcaa 2220

atagttttag aagagaaaaa aaaatatatc cttgttttcc acactatgtg tgttgttccc 2280

aaaagaatga ctgttttggt tcatcagtga attcaccatc caggagagac tgtggtatat 2340

attttaaacc tgttgggcca atgagaaaag aaccacactg gagatcatga tgaacttttg 2400

gctgaacctc atcactcgaa ctccagcttc aagaatgtgt tttcatgccc ggcctttgtt 2460

cctccataaa tgtgtccttt agtttcaaac agatctttat agttcgtgct tcataagcca 2520

attcttatta ttatttttgg gggactcttc ttcaaagagc ttgccaatga agatttaaag 2580

acagagcagg agcttcttcc aggagttctg agccttggtt gtggacaaaa caatcttaag 2640

ttgggcagct ttcctcaaca caaaaaaaag ttattaatgg tcattgaacc ataactagga 2700

ctttatcaga aactcaaagc ttgggggata aaaaggagca agagaatact gtaacaaact 2760

tcgtacagag ttcggtctat taattgtttc atgttagata ttctatgtgt ttacctcaat 2820

tgaaaaaaaa aagaatgttt ttgctagtat cagatctgct gtggaattgg tattgtatgt 2880

ccatgaattc ttcttttctc agcacgtgtt cctcactaga agaaaatgct gttaccttta 2940

agctttgtca aatttacatt aaaatacttg tatgaggact gtgacgttat gttaaaaaaa 3000

aaaaggtgtt aagtcacaaa aagcggtaat aaatatttca tttttgattt tttgttaaaa 3060

aaaaaaaaaa aaaa 3074

<210> 47

<211> 3352

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 47

tttaaagaga gaggatcgta ttatagatac cgcgggggca aagctaaaaa aggggggagg 60

ggggaggaaa aaattcaaga agcagaaacc cctcgcggag ttttactgga agaaaaaaac 120

gggtctgaaa gattcctcct cttcatcatc atcaaccatc attcattcac taccttgaca 180

ttccgggctt tgattgacag ctggagtggc aaaaagccat gaaacacgac agttcggtta 240

catgtgggct gctgacgggc cgctcgtaac cttcagttcg ggggcttgac aatttttttc 300

ttctttttct tctttttctt ttctttcttt ttttttccaa ctgaggggaa gagaagagaa 360

agagggggaa aggaggaccg aagaggagga ggaggggagg ggggaggagg aggaggtgga 420

ggaggaggag gaagatcagg aggaggagga agaagaggaa aaaagagaaa aagaagaaat 480

atcacagaaa aaaaaattct tcgttgtcta gactgggctt tttttccccc ctaaaaaata 540

gcatattgga gaattgggag aagtctcttt ggtttggaaa aaaaaaaaag gaatcttcag 600

cctagatcac tttcttatcc ggactgggat attaaatata cgacacatcc aggagtttat 660

tggagcgcag actgatggcg caaaggtacg atgagctgcc ccattacggc gggatggacg 720

gagtaggggt tcccgcttcc atgtacggag accctcacgc gccgcggccg atccccccgg 780

ttcaccacct gaaccacggg ccgccgctcc acgccacaca gcactacggc gcgcacgccc 840

cgcaccccaa tgtcatgccg gccagtatgg gatccgctgt caacgacgcc ttgaagcggg 900

acaaggacgc gatctatggg cacccgttgt ttcctctgtt agctctggtc tttgagaagt 960

gcgagctggc gacctgcact ccccgggaac ctggagtggc tggcggagac gtctgctcct 1020

ccgactcctt caacgaggac atcgcggtct tcgccaagca ggttcgcgcc gaaaagccac 1080

ttttttcctc aaatccagag ctggacaatt tgatgataca agcaatacaa gtactaaggt 1140

ttcatctttt ggagttagaa aaggtccacg aactgtgcga taacttctgc caccgataca 1200

ttagctgttt gaaggggaaa atgcccatcg acctcgtcat tgatgaaaga gacggcagct 1260

ccaagtcaga tcatgaagaa ctttcaggct cctccacaaa tctcgctgac cataaccctt 1320

cttcttggcg agaccacgat gatgcaacct caacccactc agcaggcacc ccagggccct 1380

ccagtggggg ccatgcttcc cagagcggag acaacagcag tgagcaaggg gatggtttag 1440

acaacagtgt agcttcacct ggtacaggtg acgatgatga tccggataag gacaaaaaac 1500

gccagaagaa aagaggcatt ttccccaaag tagcaacaaa tatcatgaga gcatggctct 1560

tccagcatct cacacatccg tacccttccg aagagcagaa gaaacagtta gcgcaagaca 1620

caggacttac aattctccaa gtaaacaact ggtttattaa tgccagaaga agaatagtac 1680

agcccatgat tgaccagtca aatcgagcag tgagccaagg agcagcatat agtccagagg 1740

gtcagcccat ggggagcttt gtgttggatg gtcagcaaca catggggatc cggcctgcag 1800

gacctatgag tggaatgggc atgaatatgg gcatggatgg gcaatggcac tacatgtaac 1860

cttcatcatg taaagcaatc gcaaagcaag ggggaagttt gcagagcatg ccaggggact 1920

acgtttctca gggtggtcct atgggaatga gtatggcaca gccaagttac actcctcccc 1980

agatgacccc acaccctact caattaagac atggaccccc aatgcattca tatttgccaa 2040

gccatcccca ccacccagcc atgatgatgc acggaggacc ccctacccac cctggaatga 2100

ctatgtcagc acagagcccc acaatgttaa attctgtaga tcccaatgtt ggcggacagg 2160

ttatggacat tcatgcccaa tagtataagg gaactcaagg gaaaaggaaa cacacgcaaa 2220

aactatttta agactttctg aactttgacc agatgttgac acttaatatg aaattccaga 2280

cagctgtgat tattttttac ttttgtcatt tttcatcaag caacagagga ccaatgcaac 2340

aagaacacaa atgtgaaatc atgggctgac tgagacaatt ctgtccatgt aaagatcctc 2400

tggaaaaaga ctccgagagt tataactact gtagtataaa tataggaact aagttaaact 2460

tgtacatttc tgttgatcac gccgttatgt tgcctcaaat agttttagaa gagaaaaaaa 2520

aatatatcct tgttttccac actatgtgtg ttgttcccaa aagaatgact gttttggttc 2580

atcagtgaat tcaccatcca ggagagactg tggtatatat tttaaacctg ttgggccaat 2640

gagaaaagaa ccacactgga gatcatgatg aacttttggc tgaacctcat cactcgaact 2700

ccagcttcaa gaatgtgttt tcatgcccgg cctttgttcc tccataaatg tgtcctttag 2760

tttcaaacag atctttatag ttcgtgcttc ataagccaat tcttattatt atttttgggg 2820

gactcttctt caaagagctt gccaatgaag atttaaagac agagcaggag cttcttccag 2880

gagttctgag ccttggttgt ggacaaaaca atcttaagtt gggcagcttt cctcaacaca 2940

aaaaaaagtt attaatggtc attgaaccat aactaggact ttatcagaaa ctcaaagctt 3000

gggggataaa aaggagcaag agaatactgt aacaaacttc gtacagagtt cggtctatta 3060

attgtttcat gttagatatt ctatgtgttt acctcaattg aaaaaaaaaa gaatgttttt 3120

gctagtatca gatctgctgt ggaattggta ttgtatgtcc atgaattctt cttttctcag 3180

cacgtgttcc tcactagaag aaaatgctgt tacctttaag ctttgtcaaa tttacattaa 3240

aatacttgta tgaggactgt gacgttatgt taaaaaaaaa aaggtgttaa gtcacaaaaa 3300

gcggtaataa atatttcatt tttgattttt tgttaaaaaa aaaaaaaaaa aa 3352

<210> 48

<211> 3277

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 48

tttaaagaga gaggatcgta ttatagatac cgcgggggca aagctaaaaa aggggggagg 60

ggggaggaaa aaattcaaga agcagaaacc cctcgcggag ttttactgga agaaaaaaac 120

gggtctgaaa gattcctcct cttcatcatc atcaaccatc attcattcac taccttgaca 180

ttccgggctt tgattgacag ctggagtggc aaaaagccat gaaacacgac agttcggtta 240

catgtgggct gctgacgggc cgctcgtaac cttcagttcg ggggcttgac aatttttttc 300

ttctttttct tctttttctt ttctttcttt ttttttccaa ctgaggggaa gagaagagaa 360

agagggggaa aggaggaccg aagaggagga ggaggggagg ggggaggagg aggaggtgga 420

ggaggaggag gaagatcagg aggaggagga agaagaggaa aaaagagaaa aagaagaaat 480

atcacagaaa aaaaaattct tcgttgtcta gactgggctt tttttccccc ctaaaaaata 540

gcatattgga gaattgggag aagtctcttt ggtttggaaa aaaaaaaaag gaatcttcag 600

cctagatcac tttcttatcc ggactgggat attaaatata cgacacatcc aggagtttat 660

tggagcgcag actgatggcg caaaggtacg atgagctgcc ccattacggc gggatggacg 720

gagtaggggt tcccgcttcc atgtacggag accctcacgc gccgcggccg atccccccgg 780

ttcaccacct gaaccacggg ccgccgctcc acgccacaca gcactacggc gcgcacgccc 840

cgcaccccaa tgtcatgccg gccagtatgg gatccgctgt caacgacgcc ttgaagcggg 900

acaaggacgc gatctatggg cacccgttgt ttcctctgtt agctctggtc tttgagaagt 960

gcgagctggc gacctgcact ccccgggaac ctggagtggc tggcggagac gtctgctcct 1020

ccgactcctt caacgaggac atcgcggtct tcgccaagca ggttcgcgcc gaaaagccac 1080

ttttttcctc aaatccagag ctggacaatt tgatgataca agcaatacaa gtactaaggt 1140

ttcatctttt ggagttagaa aaggtccacg aactgtgcga taacttctgc caccgataca 1200

ttagctgttt gaaggggaaa atgcccatcg acctcgtcat tgatgaaaga gacggcagct 1260

ccaagtcaga tcatgaagaa ctttcaggct cctccacaaa tctcgctgac cataaccctt 1320

cttcttggcg agaccacgat gatgcaacct caacccactc agcaggcacc ccagggccct 1380

ccagtggggg ccatgcttcc cagagcggag acaacagcag tgagcaaggg gatggtttag 1440

acaacagtgt agcttcacct ggtacaggtg acgatgatga tccggataag gacaaaaaac 1500

gccagaagaa aagaggcatt ttccccaaag tagcaacaaa tatcatgaga gcatggctct 1560

tccagcatct cacacatccg tacccttccg aagagcagaa gaaacagtta gcgcaagaca 1620

caggacttac aattctccaa gtaaacaact ggtttattaa tgccagaaga agaatagtac 1680

agcccatgat tgaccagtca aatcgagcag gttttcttct tgatccttca gtgagccaag 1740

gagcagcata tagtccagag ggtcagccca tggggagctt tgtgttggat ggtcagcaac 1800

acatggggat ccggcctgca ggtttgcaga gcatgccagg ggactacgtt tctcagggtg 1860

gtcctatggg aatgagtatg gcacagccaa gttacactcc tccccagatg accccacacc 1920

ctactcaatt aagacatgga cccccaatgc attcatattt gccaagccat ccccaccacc 1980

cagccatgat gatgcacgga ggacccccta cccaccctgg aatgactatg tcagcacaga 2040

gccccacaat gttaaattct gtagatccca atgttggcgg acaggttatg gacattcatg 2100

cccaatagta taagggaact caagggaaaa ggaaacacac gcaaaaacta ttttaagact 2160

ttctgaactt tgaccagatg ttgacactta atatgaaatt ccagacagct gtgattattt 2220

tttacttttg tcatttttca tcaagcaaca gaggaccaat gcaacaagaa cacaaatgtg 2280

aaatcatggg ctgactgaga caattctgtc catgtaaaga tcctctggaa aaagactccg 2340

agagttataa ctactgtagt ataaatatag gaactaagtt aaacttgtac atttctgttg 2400

atcacgccgt tatgttgcct caaatagttt tagaagagaa aaaaaaatat atccttgttt 2460

tccacactat gtgtgttgtt cccaaaagaa tgactgtttt ggttcatcag tgaattcacc 2520

atccaggaga gactgtggta tatattttaa acctgttggg ccaatgagaa aagaaccaca 2580

ctggagatca tgatgaactt ttggctgaac ctcatcactc gaactccagc ttcaagaatg 2640

tgttttcatg cccggccttt gttcctccat aaatgtgtcc tttagtttca aacagatctt 2700

tatagttcgt gcttcataag ccaattctta ttattatttt tgggggactc ttcttcaaag 2760

agcttgccaa tgaagattta aagacagagc aggagcttct tccaggagtt ctgagccttg 2820

gttgtggaca aaacaatctt aagttgggca gctttcctca acacaaaaaa aagttattaa 2880

tggtcattga accataacta ggactttatc agaaactcaa agcttggggg ataaaaagga 2940

gcaagagaat actgtaacaa acttcgtaca gagttcggtc tattaattgt ttcatgttag 3000

atattctatg tgtttacctc aattgaaaaa aaaaagaatg tttttgctag tatcagatct 3060

gctgtggaat tggtattgta tgtccatgaa ttcttctttt ctcagcacgt gttcctcact 3120

agaagaaaat gctgttacct ttaagctttg tcaaatttac attaaaatac ttgtatgagg 3180

actgtgacgt tatgttaaaa aaaaaaaggt gttaagtcac aaaaagcggt aataaatatt 3240

tcatttttga ttttttgtta aaaaaaaaaa aaaaaaa 3277

<210> 49

<211> 3256

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 49

tttaaagaga gaggatcgta ttatagatac cgcgggggca aagctaaaaa aggggggagg 60

ggggaggaaa aaattcaaga agcagaaacc cctcgcggag ttttactgga agaaaaaaac 120

gggtctgaaa gattcctcct cttcatcatc atcaaccatc attcattcac taccttgaca 180

ttccgggctt tgattgacag ctggagtggc aaaaagccat gaaacacgac agttcggtta 240

catgtgggct gctgacgggc cgctcgtaac cttcagttcg ggggcttgac aatttttttc 300

ttctttttct tctttttctt ttctttcttt ttttttccaa ctgaggggaa gagaagagaa 360

agagggggaa aggaggaccg aagaggagga ggaggggagg ggggaggagg aggaggtgga 420

ggaggaggag gaagatcagg aggaggagga agaagaggaa aaaagagaaa aagaagaaat 480

atcacagaaa aaaaaattct tcgttgtcta gactgggctt tttttccccc ctaaaaaata 540

gcatattgga gaattgggag aagtctcttt ggtttggaaa aaaaaaaaag gaatcttcag 600

cctagatcac tttcttatcc ggactgggat attaaatata cgacacatcc aggagtttat 660

tggagcgcag actgatggcg caaaggtacg atgagctgcc ccattacggc gggatggacg 720

gagtaggggt tcccgcttcc atgtacggag accctcacgc gccgcggccg atccccccgg 780

ttcaccacct gaaccacggg ccgccgctcc acgccacaca gcactacggc gcgcacgccc 840

cgcaccccaa tgtcatgccg gccagtatgg gatccgctgt caacgacgcc ttgaagcggg 900

acaaggacgc gatctatggg cacccgttgt ttcctctgtt agctctggtc tttgagaagt 960

gcgagctggc gacctgcact ccccgggaac ctggagtggc tggcggagac gtctgctcct 1020

ccgactcctt caacgaggac atcgcggtct tcgccaagca ggttcgcgcc gaaaagccac 1080

ttttttcctc aaatccagag ctggacaatt tgatgataca agcaatacaa gtactaaggt 1140

ttcatctttt ggagttagaa aaggtccacg aactgtgcga taacttctgc caccgataca 1200

ttagctgttt gaaggggaaa atgcccatcg acctcgtcat tgatgaaaga gacggcagct 1260

ccaagtcaga tcatgaagaa ctttcaggct cctccacaaa tctcgctgac cataaccctt 1320

cttcttggcg agaccacgat gatgcaacct caacccactc agcaggcacc ccagggccct 1380

ccagtggggg ccatgcttcc cagagcggag acaacagcag tgagcaaggg gatggtttag 1440

acaacagtgt agcttcacct ggtacaggtg acgatgatga tccggataag gacaaaaaac 1500

gccagaagaa aagaggcatt ttccccaaag tagcaacaaa tatcatgaga gcatggctct 1560

tccagcatct cacacatccg tacccttccg aagagcagaa gaaacagtta gcgcaagaca 1620

caggacttac aattctccaa gtaaacaact ggtttattaa tgccagaaga agaatagtac 1680

agcccatgat tgaccagtca aatcgagcag tgagccaagg agcagcatat agtccagagg 1740

gtcagcccat ggggagcttt gtgttggatg gtcagcaaca catggggatc cggcctgcag 1800

gtttgcagag catgccaggg gactacgttt ctcagggtgg tcctatggga atgagtatgg 1860

cacagccaag ttacactcct ccccagatga ccccacaccc tactcaatta agacatggac 1920

ccccaatgca ttcatatttg ccaagccatc cccaccaccc agccatgatg atgcacggag 1980

gaccccctac ccaccctgga atgactatgt cagcacagag ccccacaatg ttaaattctg 2040

tagatcccaa tgttggcgga caggttatgg acattcatgc ccaatagtat aagggaactc 2100

aagggaaaag gaaacacacg caaaaactat tttaagactt tctgaacttt gaccagatgt 2160

tgacacttaa tatgaaattc cagacagctg tgattatttt ttacttttgt catttttcat 2220

caagcaacag aggaccaatg caacaagaac acaaatgtga aatcatgggc tgactgagac 2280

aattctgtcc atgtaaagat cctctggaaa aagactccga gagttataac tactgtagta 2340

taaatatagg aactaagtta aacttgtaca tttctgttga tcacgccgtt atgttgcctc 2400

aaatagtttt agaagagaaa aaaaaatata tccttgtttt ccacactatg tgtgttgttc 2460

ccaaaagaat gactgttttg gttcatcagt gaattcacca tccaggagag actgtggtat 2520

atattttaaa cctgttgggc caatgagaaa agaaccacac tggagatcat gatgaacttt 2580

tggctgaacc tcatcactcg aactccagct tcaagaatgt gttttcatgc ccggcctttg 2640

ttcctccata aatgtgtcct ttagtttcaa acagatcttt atagttcgtg cttcataagc 2700

caattcttat tattattttt gggggactct tcttcaaaga gcttgccaat gaagatttaa 2760

agacagagca ggagcttctt ccaggagttc tgagccttgg ttgtggacaa aacaatctta 2820

agttgggcag ctttcctcaa cacaaaaaaa agttattaat ggtcattgaa ccataactag 2880

gactttatca gaaactcaaa gcttggggga taaaaaggag caagagaata ctgtaacaaa 2940

cttcgtacag agttcggtct attaattgtt tcatgttaga tattctatgt gtttacctca 3000

attgaaaaaa aaaagaatgt ttttgctagt atcagatctg ctgtggaatt ggtattgtat 3060

gtccatgaat tcttcttttc tcagcacgtg ttcctcacta gaagaaaatg ctgttacctt 3120

taagctttgt caaatttaca ttaaaatact tgtatgagga ctgtgacgtt atgttaaaaa 3180

aaaaaaggtg ttaagtcaca aaaagcggta ataaatattt catttttgat tttttgttaa 3240

aaaaaaaaaa aaaaaa 3256

<210> 50

<211> 3373

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 50

tttaaagaga gaggatcgta ttatagatac cgcgggggca aagctaaaaa aggggggagg 60

ggggaggaaa aaattcaaga agcagaaacc cctcgcggag ttttactgga agaaaaaaac 120

gggtctgaaa gattcctcct cttcatcatc atcaaccatc attcattcac taccttgaca 180

ttccgggctt tgattgacag ctggagtggc aaaaagccat gaaacacgac agttcggtta 240

catgtgggct gctgacgggc cgctcgtaac cttcagttcg ggggcttgac aatttttttc 300

ttctttttct tctttttctt ttctttcttt ttttttccaa ctgaggggaa gagaagagaa 360

agagggggaa aggaggaccg aagaggagga ggaggggagg ggggaggagg aggaggtgga 420

ggaggaggag gaagatcagg aggaggagga agaagaggaa aaaagagaaa aagaagaaat 480

atcacagaaa aaaaaattct tcgttgtcta gactgggctt tttttccccc ctaaaaaata 540

gcatattgga gaattgggag aagtctcttt ggtttggaaa aaaaaaaaag gaatcttcag 600

cctagatcac tttcttatcc ggactgggat attaaatata cgacacatcc aggagtttat 660

tggagcgcag actgatggcg caaaggtacg atgagctgcc ccattacggc gggatggacg 720

gagtaggggt tcccgcttcc atgtacggag accctcacgc gccgcggccg atccccccgg 780

ttcaccacct gaaccacggg ccgccgctcc acgccacaca gcactacggc gcgcacgccc 840

cgcaccccaa tgtcatgccg gccagtatgg gatccgctgt caacgacgcc ttgaagcggg 900

acaaggacgc gatctatggg cacccgttgt ttcctctgtt agctctggtc tttgagaagt 960

gcgagctggc gacctgcact ccccgggaac ctggagtggc tggcggagac gtctgctcct 1020

ccgactcctt caacgaggac atcgcggtct tcgccaagca ggttcgcgcc gaaaagccac 1080

ttttttcctc aaatccagag ctggacaatt tgatgataca agcaatacaa gtactaaggt 1140

ttcatctttt ggagttagaa aaggtccacg aactgtgcga taacttctgc caccgataca 1200

ttagctgttt gaaggggaaa atgcccatcg acctcgtcat tgatgaaaga gacggcagct 1260

ccaagtcaga tcatgaagaa ctttcaggct cctccacaaa tctcgctgac cataaccctt 1320

cttcttggcg agaccacgat gatgcaacct caacccactc agcaggcacc ccagggccct 1380

ccagtggggg ccatgcttcc cagagcggag acaacagcag tgagcaaggg gatggtttag 1440

acaacagtgt agcttcacct ggtacaggtg acgatgatga tccggataag gacaaaaaac 1500

gccagaagaa aagaggcatt ttccccaaag tagcaacaaa tatcatgaga gcatggctct 1560

tccagcatct cacacatccg tacccttccg aagagcagaa gaaacagtta gcgcaagaca 1620

caggacttac aattctccaa gtaaacaact ggtttattaa tgccagaaga agaatagtac 1680

agcccatgat tgaccagtca aatcgagcag gttttcttct tgatccttca gtgagccaag 1740

gagcagcata tagtccagag ggtcagccca tggggagctt tgtgttggat ggtcagcaac 1800

acatggggat ccggcctgca ggacctatga gtggaatggg catgaatatg ggcatggatg 1860

ggcaatggca ctacatgtaa ccttcatcat gtaaagcaat cgcaaagcaa gggggaagtt 1920

tgcagagcat gccaggggac tacgtttctc agggtggtcc tatgggaatg agtatggcac 1980

agccaagtta cactcctccc cagatgaccc cacaccctac tcaattaaga catggacccc 2040

caatgcattc atatttgcca agccatcccc accacccagc catgatgatg cacggaggac 2100

cccctaccca ccctggaatg actatgtcag cacagagccc cacaatgtta aattctgtag 2160

atcccaatgt tggcggacag gttatggaca ttcatgccca atagtataag ggaactcaag 2220

ggaaaaggaa acacacgcaa aaactatttt aagactttct gaactttgac cagatgttga 2280

cacttaatat gaaattccag acagctgtga ttatttttta cttttgtcat ttttcatcaa 2340

gcaacagagg accaatgcaa caagaacaca aatgtgaaat catgggctga ctgagacaat 2400

tctgtccatg taaagatcct ctggaaaaag actccgagag ttataactac tgtagtataa 2460

atataggaac taagttaaac ttgtacattt ctgttgatca cgccgttatg ttgcctcaaa 2520

tagttttaga agagaaaaaa aaatatatcc ttgttttcca cactatgtgt gttgttccca 2580

aaagaatgac tgttttggtt catcagtgaa ttcaccatcc aggagagact gtggtatata 2640

ttttaaacct gttgggccaa tgagaaaaga accacactgg agatcatgat gaacttttgg 2700

ctgaacctca tcactcgaac tccagcttca agaatgtgtt ttcatgcccg gcctttgttc 2760

ctccataaat gtgtccttta gtttcaaaca gatctttata gttcgtgctt cataagccaa 2820

ttcttattat tatttttggg ggactcttct tcaaagagct tgccaatgaa gatttaaaga 2880

cagagcagga gcttcttcca ggagttctga gccttggttg tggacaaaac aatcttaagt 2940

tgggcagctt tcctcaacac aaaaaaaagt tattaatggt cattgaacca taactaggac 3000

tttatcagaa actcaaagct tgggggataa aaaggagcaa gagaatactg taacaaactt 3060

cgtacagagt tcggtctatt aattgtttca tgttagatat tctatgtgtt tacctcaatt 3120

gaaaaaaaaa agaatgtttt tgctagtatc agatctgctg tggaattggt attgtatgtc 3180

catgaattct tcttttctca gcacgtgttc ctcactagaa gaaaatgctg ttacctttaa 3240

gctttgtcaa atttacatta aaatacttgt atgaggactg tgacgttatg ttaaaaaaaa 3300

aaaggtgtta agtcacaaaa agcggtaata aatatttcat ttttgatttt ttgttaaaaa 3360

aaaaaaaaaa aaa 3373

<210> 51

<211> 2849

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 51

tcctcctcct ctcttctctc ttacctccct ccctctctct catctttatc ccttcctctc 60

ttttctgttc gccctcttct ccctgctctt tttccctttc cacccccctc ctctgttctc 120

cctcacctcc tgcgccccct cccccttccc gggttctgac agtacgatga gctgccccat 180

tacggcggga tggacggagt aggggttccc gcttccatgt acggagaccc tcacgcgccg 240

cggccgatcc ccccggttca ccacctgaac cacgggccgc cgctccacgc cacacagcac 300

tacggcgcgc acgccccgca ccccaatgtc atgccggcca gtatgggatc cgctgtcaac 360

gacgccttga agcgggacaa ggacgcgatc tatgggcacc cgttgtttcc tctgttagct 420

ctggtctttg agaagtgcga gctggcgacc tgcactcccc gggaacctgg agtggctggc 480

ggagacgtct gctcctccga ctccttcaac gaggacatcg cggtcttcgc caagcaggtt 540

cgcgccgaaa agccactttt ttcctcaaat ccagagctgg acaatttgat gatacaagca 600

atacaagtac taaggtttca tcttttggag ttagaaaagg tccacgaact gtgcgataac 660

ttctgccacc gatacattag ctgtttgaag gggaaaatgc ccatcgacct cgtcattgat 720

gaaagagacg gcagctccaa gtcagatcat gaagaacttt caggctcctc cacaaatctc 780

gctgaccata acccttcttc ttggcgagac cacgatgatg caacctcaac ccactcagca 840

ggcaccccag ggccctccag tgggggccat gcttcccaga gcggagacaa cagcagtgag 900

caaggggatg gtttagacaa cagtgtagct tcacctggta caggtgacga tgatgatccg 960

gataaggaca aaaaacgcca gaagaaaaga ggcattttcc ccaaagtagc aacaaatatc 1020

atgagagcat ggctcttcca gcatctcaca catccgtacc cttccgaaga gcagaagaaa 1080

cagttagcgc aagacacagg acttacaatt ctccaagtaa acaactggtt tattaatgcc 1140

agaagaagaa tagtacagcc catgattgac cagtcaaatc gagcaggttt tcttcttgat 1200

ccttcagtga gccaaggagc agcatatagt ccagagggtc agcccatggg gagctttgtg 1260

ttggatggtc agcaacacat ggggatccgg cctgcaggac ctatgagtgg aatgggcatg 1320

aatatgggca tggatgggca atggcactac atgtaacctt catcatgtaa agcaatcgca 1380

aagcaagggg gaagtttgca gagcatgcca ggggactacg tttctcaggg tggtcctatg 1440

ggaatgagta tggcacagcc aagttacact cctccccaga tgaccccaca ccctactcaa 1500

ttaagacatg gacccccaat gcattcatat ttgccaagcc atccccacca cccagccatg 1560

atgatgcacg gaggaccccc tacccaccct ggaatgacta tgtcagcaca gagccccaca 1620

atgttaaatt ctgtagatcc caatgttggc ggacaggtta tggacattca tgcccaatag 1680

tataagggaa ctcaagggaa aaggaaacac acgcaaaaac tattttaaga ctttctgaac 1740

tttgaccaga tgttgacact taatatgaaa ttccagacag ctgtgattat tttttacttt 1800

tgtcattttt catcaagcaa cagaggacca atgcaacaag aacacaaatg tgaaatcatg 1860

ggctgactga gacaattctg tccatgtaaa gatcctctgg aaaaagactc cgagagttat 1920

aactactgta gtataaatat aggaactaag ttaaacttgt acatttctgt tgatcacgcc 1980

gttatgttgc ctcaaatagt tttagaagag aaaaaaaaat atatccttgt tttccacact 2040

atgtgtgttg ttcccaaaag aatgactgtt ttggttcatc agtgaattca ccatccagga 2100

gagactgtgg tatatatttt aaacctgttg ggccaatgag aaaagaacca cactggagat 2160

catgatgaac ttttggctga acctcatcac tcgaactcca gcttcaagaa tgtgttttca 2220

tgcccggcct ttgttcctcc ataaatgtgt cctttagttt caaacagatc tttatagttc 2280

gtgcttcata agccaattct tattattatt tttgggggac tcttcttcaa agagcttgcc 2340

aatgaagatt taaagacaga gcaggagctt cttccaggag ttctgagcct tggttgtgga 2400

caaaacaatc ttaagttggg cagctttcct caacacaaaa aaaagttatt aatggtcatt 2460

gaaccataac taggacttta tcagaaactc aaagcttggg ggataaaaag gagcaagaga 2520

atactgtaac aaacttcgta cagagttcgg tctattaatt gtttcatgtt agatattcta 2580

tgtgtttacc tcaattgaaa aaaaaaagaa tgtttttgct agtatcagat ctgctgtgga 2640

attggtattg tatgtccatg aattcttctt ttctcagcac gtgttcctca ctagaagaaa 2700

atgctgttac ctttaagctt tgtcaaattt acattaaaat acttgtatga ggactgtgac 2760

gttatgttaa aaaaaaaaag gtgttaagtc acaaaaagcg gtaataaata tttcattttt 2820

gattttttgt taaaaaaaaa aaaaaaaaa 2849

<210> 52

<211> 0

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 52

000

<210> 53

<211> 470

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 53

Met Ala Gln Arg Tyr Asp Glu Leu Pro His Tyr Gly Gly Met Asp Gly

1 5 10 15

Val Gly Val Pro Ala Ser Met Tyr Gly Asp Pro His Ala Pro Arg Pro

20 25 30

Ile Pro Pro Val His His Leu Asn His Gly Pro Pro Leu His Ala Thr

35 40 45

Gln His Tyr Gly Ala His Ala Pro His Pro Asn Val Met Pro Ala Ser

50 55 60

Met Gly Ser Ala Val Asn Asp Ala Leu Lys Arg Asp Lys Asp Ala Ile

65 70 75 80

Tyr Gly His Pro Leu Phe Pro Leu Leu Ala Leu Val Phe Glu Lys Cys

85 90 95

Glu Leu Ala Thr Cys Thr Pro Arg Glu Pro Gly Val Ala Gly Gly Asp

100 105 110

Val Cys Ser Ser Asp Ser Phe Asn Glu Asp Ile Ala Val Phe Ala Lys

115 120 125

Gln Val Arg Ala Glu Lys Pro Leu Phe Ser Ser Asn Pro Glu Leu Asp

130 135 140

Asn Leu Met Ile Gln Ala Ile Gln Val Leu Arg Phe His Leu Leu Glu

145 150 155 160

Leu Glu Lys Val His Glu Leu Cys Asp Asn Phe Cys His Arg Tyr Ile

165 170 175

Ser Cys Leu Lys Gly Lys Met Pro Ile Asp Leu Val Ile Asp Glu Arg

180 185 190

Asp Gly Ser Ser Lys Ser Asp His Glu Glu Leu Ser Gly Ser Ser Thr

195 200 205

Asn Leu Ala Asp His Asn Pro Ser Ser Trp Arg Asp His Asp Asp Ala

210 215 220

Thr Ser Thr His Ser Ala Gly Thr Pro Gly Pro Ser Ser Gly Gly His

225 230 235 240

Ala Ser Gln Ser Gly Asp Asn Ser Ser Glu Gln Gly Asp Gly Leu Asp

245 250 255

Asn Ser Val Ala Ser Pro Gly Thr Gly Asp Asp Asp Asp Pro Asp Lys

260 265 270

Asp Lys Lys Arg Gln Lys Lys Arg Gly Ile Phe Pro Lys Val Ala Thr

275 280 285

Asn Ile Met Arg Ala Trp Leu Phe Gln His Leu Thr His Pro Tyr Pro

290 295 300

Ser Glu Glu Gln Lys Lys Gln Leu Ala Gln Asp Thr Gly Leu Thr Ile

305 310 315 320

Leu Gln Val Asn Asn Trp Phe Ile Asn Ala Arg Arg Arg Ile Val Gln

325 330 335

Pro Met Ile Asp Gln Ser Asn Arg Ala Val Ser Gln Gly Ala Ala Tyr

340 345 350

Ser Pro Glu Gly Gln Pro Met Gly Ser Phe Val Leu Asp Gly Gln Gln

355 360 365

His Met Gly Ile Arg Pro Ala Gly Leu Gln Ser Met Pro Gly Asp Tyr

370 375 380

Val Ser Gln Gly Gly Pro Met Gly Met Ser Met Ala Gln Pro Ser Tyr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Gln Met Thr Pro His Pro Thr Gln Leu Arg His Gly Pro

405 410 415

Pro Met His Ser Tyr Leu Pro Ser His Pro His His Pro Ala Met Met

420 425 430

Met His Gly Gly Pro Pro Thr His Pro Gly Met Thr Met Ser Ala Gln

435 440 445

Ser Pro Thr Met Leu Asn Ser Val Asp Pro Asn Val Gly Gly Gln Val

450 455 460

Met Asp Ile His Ala Gln

465 470

<210> 54

<211> 381

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 54

Met Asp Gly Val Gly Val Pro Ala Ser Met Tyr Gly Asp Pro His Ala

1 5 10 15

Pro Arg Pro Ile Pro Pro Val His His Leu Asn His Gly Pro Pro Leu

20 25 30

His Ala Thr Gln His Tyr Gly Ala His Ala Pro His Pro Asn Val Met

35 40 45

Pro Ala Ser Met Gly Ser Ala Val Asn Asp Ala Leu Lys Arg Asp Lys

50 55 60

Asp Ala Ile Tyr Gly His Pro Leu Phe Pro Leu Leu Ala Leu Val Phe

65 70 75 80

Glu Lys Cys Glu Leu Ala Thr Cys Thr Pro Arg Glu Pro Gly Val Ala

85 90 95

Gly Gly Asp Val Cys Ser Ser Asp Ser Phe Asn Glu Asp Ile Ala Val

100 105 110

Phe Ala Lys Gln Val Arg Ala Glu Lys Pro Leu Phe Ser Ser Asn Pro

115 120 125

Glu Leu Asp Asn Leu Met Ile Gln Ala Ile Gln Val Leu Arg Phe His

130 135 140

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Val His Glu Leu Cys Asp Asn Phe Cys His

145 150 155 160

Arg Tyr Ile Ser Cys Leu Lys Gly Lys Met Pro Ile Asp Leu Val Ile

165 170 175

Asp Glu Arg Asp Gly Ser Ser Lys Ser Asp His Glu Glu Leu Ser Gly

180 185 190

Ser Ser Thr Asn Leu Ala Asp His Asn Pro Ser Ser Trp Arg Asp His

195 200 205

Asp Asp Ala Thr Ser Thr His Ser Ala Gly Thr Pro Gly Pro Ser Ser

210 215 220

Gly Gly His Ala Ser Gln Ser Gly Asp Asn Ser Ser Glu Gln Gly Asp

225 230 235 240

Gly Leu Asp Asn Ser Val Ala Ser Pro Gly Thr Gly Asp Asp Asp Asp

245 250 255

Pro Asp Lys Asp Lys Lys Arg Gln Lys Lys Arg Gly Ile Phe Pro Lys

260 265 270

Val Ala Thr Asn Ile Met Arg Ala Trp Leu Phe Gln His Leu Thr His

275 280 285

Pro Tyr Pro Ser Glu Glu Gln Lys Lys Gln Leu Ala Gln Asp Thr Gly

290 295 300

Leu Thr Ile Leu Gln Val Asn Asn Trp Phe Ile Asn Ala Arg Arg Arg

305 310 315 320

Ile Val Gln Pro Met Ile Asp Gln Ser Asn Arg Ala Val Ser Gln Gly

325 330 335

Ala Ala Tyr Ser Pro Glu Gly Gln Pro Met Gly Ser Phe Val Leu Asp

340 345 350

Gly Gln Gln His Met Gly Ile Arg Pro Ala Gly Pro Met Ser Gly Met

355 360 365

Gly Met Asn Met Gly Met Asp Gly Gln Trp His Tyr Met

370 375 380

<210> 55

<211> 394

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 55

Met Ala Gln Arg Tyr Asp Glu Leu Pro His Tyr Gly Gly Met Asp Gly

1 5 10 15

Val Gly Val Pro Ala Ser Met Tyr Gly Asp Pro His Ala Pro Arg Pro

20 25 30

Ile Pro Pro Val His His Leu Asn His Gly Pro Pro Leu His Ala Thr

35 40 45

Gln His Tyr Gly Ala His Ala Pro His Pro Asn Val Met Pro Ala Ser

50 55 60

Met Gly Ser Ala Val Asn Asp Ala Leu Lys Arg Asp Lys Asp Ala Ile

65 70 75 80

Tyr Gly His Pro Leu Phe Pro Leu Leu Ala Leu Val Phe Glu Lys Cys

85 90 95

Glu Leu Ala Thr Cys Thr Pro Arg Glu Pro Gly Val Ala Gly Gly Asp

100 105 110

Val Cys Ser Ser Asp Ser Phe Asn Glu Asp Ile Ala Val Phe Ala Lys

115 120 125

Gln Val Arg Ala Glu Lys Pro Leu Phe Ser Ser Asn Pro Glu Leu Asp

130 135 140

Asn Leu Met Ile Gln Ala Ile Gln Val Leu Arg Phe His Leu Leu Glu

145 150 155 160

Leu Glu Lys Val His Glu Leu Cys Asp Asn Phe Cys His Arg Tyr Ile

165 170 175

Ser Cys Leu Lys Gly Lys Met Pro Ile Asp Leu Val Ile Asp Glu Arg

180 185 190

Asp Gly Ser Ser Lys Ser Asp His Glu Glu Leu Ser Gly Ser Ser Thr

195 200 205

Asn Leu Ala Asp His Asn Pro Ser Ser Trp Arg Asp His Asp Asp Ala

210 215 220

Thr Ser Thr His Ser Ala Gly Thr Pro Gly Pro Ser Ser Gly Gly His

225 230 235 240

Ala Ser Gln Ser Gly Asp Asn Ser Ser Glu Gln Gly Asp Gly Leu Asp

245 250 255

Asn Ser Val Ala Ser Pro Gly Thr Gly Asp Asp Asp Asp Pro Asp Lys

260 265 270

Asp Lys Lys Arg Gln Lys Lys Arg Gly Ile Phe Pro Lys Val Ala Thr

275 280 285

Asn Ile Met Arg Ala Trp Leu Phe Gln His Leu Thr His Pro Tyr Pro

290 295 300

Ser Glu Glu Gln Lys Lys Gln Leu Ala Gln Asp Thr Gly Leu Thr Ile

305 310 315 320

Leu Gln Val Asn Asn Trp Phe Ile Asn Ala Arg Arg Arg Ile Val Gln

325 330 335

Pro Met Ile Asp Gln Ser Asn Arg Ala Val Ser Gln Gly Ala Ala Tyr

340 345 350

Ser Pro Glu Gly Gln Pro Met Gly Ser Phe Val Leu Asp Gly Gln Gln

355 360 365

His Met Gly Ile Arg Pro Ala Gly Pro Met Ser Gly Met Gly Met Asn

370 375 380

Met Gly Met Asp Gly Gln Trp His Tyr Met

385 390

<210> 56

<211> 477

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 56

Met Ala Gln Arg Tyr Asp Glu Leu Pro His Tyr Gly Gly Met Asp Gly

1 5 10 15

Val Gly Val Pro Ala Ser Met Tyr Gly Asp Pro His Ala Pro Arg Pro

20 25 30

Ile Pro Pro Val His His Leu Asn His Gly Pro Pro Leu His Ala Thr

35 40 45

Gln His Tyr Gly Ala His Ala Pro His Pro Asn Val Met Pro Ala Ser

50 55 60

Met Gly Ser Ala Val Asn Asp Ala Leu Lys Arg Asp Lys Asp Ala Ile

65 70 75 80

Tyr Gly His Pro Leu Phe Pro Leu Leu Ala Leu Val Phe Glu Lys Cys

85 90 95

Glu Leu Ala Thr Cys Thr Pro Arg Glu Pro Gly Val Ala Gly Gly Asp

100 105 110

Val Cys Ser Ser Asp Ser Phe Asn Glu Asp Ile Ala Val Phe Ala Lys

115 120 125

Gln Val Arg Ala Glu Lys Pro Leu Phe Ser Ser Asn Pro Glu Leu Asp

130 135 140

Asn Leu Met Ile Gln Ala Ile Gln Val Leu Arg Phe His Leu Leu Glu

145 150 155 160

Leu Glu Lys Val His Glu Leu Cys Asp Asn Phe Cys His Arg Tyr Ile

165 170 175

Ser Cys Leu Lys Gly Lys Met Pro Ile Asp Leu Val Ile Asp Glu Arg

180 185 190

Asp Gly Ser Ser Lys Ser Asp His Glu Glu Leu Ser Gly Ser Ser Thr

195 200 205

Asn Leu Ala Asp His Asn Pro Ser Ser Trp Arg Asp His Asp Asp Ala

210 215 220

Thr Ser Thr His Ser Ala Gly Thr Pro Gly Pro Ser Ser Gly Gly His

225 230 235 240

Ala Ser Gln Ser Gly Asp Asn Ser Ser Glu Gln Gly Asp Gly Leu Asp

245 250 255

Asn Ser Val Ala Ser Pro Gly Thr Gly Asp Asp Asp Asp Pro Asp Lys

260 265 270

Asp Lys Lys Arg Gln Lys Lys Arg Gly Ile Phe Pro Lys Val Ala Thr

275 280 285

Asn Ile Met Arg Ala Trp Leu Phe Gln His Leu Thr His Pro Tyr Pro

290 295 300

Ser Glu Glu Gln Lys Lys Gln Leu Ala Gln Asp Thr Gly Leu Thr Ile

305 310 315 320

Leu Gln Val Asn Asn Trp Phe Ile Asn Ala Arg Arg Arg Ile Val Gln

325 330 335

Pro Met Ile Asp Gln Ser Asn Arg Ala Gly Phe Leu Leu Asp Pro Ser

340 345 350

Val Ser Gln Gly Ala Ala Tyr Ser Pro Glu Gly Gln Pro Met Gly Ser

355 360 365

Phe Val Leu Asp Gly Gln Gln His Met Gly Ile Arg Pro Ala Gly Leu

370 375 380

Gln Ser Met Pro Gly Asp Tyr Val Ser Gln Gly Gly Pro Met Gly Met

385 390 395 400

Ser Met Ala Gln Pro Ser Tyr Thr Pro Pro Gln Met Thr Pro His Pro

405 410 415

Thr Gln Leu Arg His Gly Pro Pro Met His Ser Tyr Leu Pro Ser His

420 425 430

Pro His His Pro Ala Met Met Met His Gly Gly Pro Pro Thr His Pro

435 440 445

Gly Met Thr Met Ser Ala Gln Ser Pro Thr Met Leu Asn Ser Val Asp

450 455 460

Pro Asn Val Gly Gly Gln Val Met Asp Ile His Ala Gln

465 470 475

<210> 57

<211> 470

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 57

Met Ala Gln Arg Tyr Asp Glu Leu Pro His Tyr Gly Gly Met Asp Gly

1 5 10 15

Val Gly Val Pro Ala Ser Met Tyr Gly Asp Pro His Ala Pro Arg Pro

20 25 30

Ile Pro Pro Val His His Leu Asn His Gly Pro Pro Leu His Ala Thr

35 40 45

Gln His Tyr Gly Ala His Ala Pro His Pro Asn Val Met Pro Ala Ser

50 55 60

Met Gly Ser Ala Val Asn Asp Ala Leu Lys Arg Asp Lys Asp Ala Ile

65 70 75 80

Tyr Gly His Pro Leu Phe Pro Leu Leu Ala Leu Val Phe Glu Lys Cys

85 90 95

Glu Leu Ala Thr Cys Thr Pro Arg Glu Pro Gly Val Ala Gly Gly Asp

100 105 110

Val Cys Ser Ser Asp Ser Phe Asn Glu Asp Ile Ala Val Phe Ala Lys

115 120 125

Gln Val Arg Ala Glu Lys Pro Leu Phe Ser Ser Asn Pro Glu Leu Asp

130 135 140

Asn Leu Met Ile Gln Ala Ile Gln Val Leu Arg Phe His Leu Leu Glu

145 150 155 160

Leu Glu Lys Val His Glu Leu Cys Asp Asn Phe Cys His Arg Tyr Ile

165 170 175

Ser Cys Leu Lys Gly Lys Met Pro Ile Asp Leu Val Ile Asp Glu Arg

180 185 190

Asp Gly Ser Ser Lys Ser Asp His Glu Glu Leu Ser Gly Ser Ser Thr

195 200 205

Asn Leu Ala Asp His Asn Pro Ser Ser Trp Arg Asp His Asp Asp Ala

210 215 220

Thr Ser Thr His Ser Ala Gly Thr Pro Gly Pro Ser Ser Gly Gly His

225 230 235 240

Ala Ser Gln Ser Gly Asp Asn Ser Ser Glu Gln Gly Asp Gly Leu Asp

245 250 255

Asn Ser Val Ala Ser Pro Gly Thr Gly Asp Asp Asp Asp Pro Asp Lys

260 265 270

Asp Lys Lys Arg Gln Lys Lys Arg Gly Ile Phe Pro Lys Val Ala Thr

275 280 285

Asn Ile Met Arg Ala Trp Leu Phe Gln His Leu Thr His Pro Tyr Pro

290 295 300

Ser Glu Glu Gln Lys Lys Gln Leu Ala Gln Asp Thr Gly Leu Thr Ile

305 310 315 320

Leu Gln Val Asn Asn Trp Phe Ile Asn Ala Arg Arg Arg Ile Val Gln

325 330 335

Pro Met Ile Asp Gln Ser Asn Arg Ala Val Ser Gln Gly Ala Ala Tyr

340 345 350

Ser Pro Glu Gly Gln Pro Met Gly Ser Phe Val Leu Asp Gly Gln Gln

355 360 365

His Met Gly Ile Arg Pro Ala Gly Leu Gln Ser Met Pro Gly Asp Tyr

370 375 380

Val Ser Gln Gly Gly Pro Met Gly Met Ser Met Ala Gln Pro Ser Tyr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Gln Met Thr Pro His Pro Thr Gln Leu Arg His Gly Pro

405 410 415

Pro Met His Ser Tyr Leu Pro Ser His Pro His His Pro Ala Met Met

420 425 430

Met His Gly Gly Pro Pro Thr His Pro Gly Met Thr Met Ser Ala Gln

435 440 445

Ser Pro Thr Met Leu Asn Ser Val Asp Pro Asn Val Gly Gly Gln Val

450 455 460

Met Asp Ile His Ala Gln

465 470

<210> 58

<211> 401

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 58

Met Ala Gln Arg Tyr Asp Glu Leu Pro His Tyr Gly Gly Met Asp Gly

1 5 10 15

Val Gly Val Pro Ala Ser Met Tyr Gly Asp Pro His Ala Pro Arg Pro

20 25 30

Ile Pro Pro Val His His Leu Asn His Gly Pro Pro Leu His Ala Thr

35 40 45

Gln His Tyr Gly Ala His Ala Pro His Pro Asn Val Met Pro Ala Ser

50 55 60

Met Gly Ser Ala Val Asn Asp Ala Leu Lys Arg Asp Lys Asp Ala Ile

65 70 75 80

Tyr Gly His Pro Leu Phe Pro Leu Leu Ala Leu Val Phe Glu Lys Cys

85 90 95

Glu Leu Ala Thr Cys Thr Pro Arg Glu Pro Gly Val Ala Gly Gly Asp

100 105 110

Val Cys Ser Ser Asp Ser Phe Asn Glu Asp Ile Ala Val Phe Ala Lys

115 120 125

Gln Val Arg Ala Glu Lys Pro Leu Phe Ser Ser Asn Pro Glu Leu Asp

130 135 140

Asn Leu Met Ile Gln Ala Ile Gln Val Leu Arg Phe His Leu Leu Glu

145 150 155 160

Leu Glu Lys Val His Glu Leu Cys Asp Asn Phe Cys His Arg Tyr Ile

165 170 175

Ser Cys Leu Lys Gly Lys Met Pro Ile Asp Leu Val Ile Asp Glu Arg

180 185 190

Asp Gly Ser Ser Lys Ser Asp His Glu Glu Leu Ser Gly Ser Ser Thr

195 200 205

Asn Leu Ala Asp His Asn Pro Ser Ser Trp Arg Asp His Asp Asp Ala

210 215 220

Thr Ser Thr His Ser Ala Gly Thr Pro Gly Pro Ser Ser Gly Gly His

225 230 235 240

Ala Ser Gln Ser Gly Asp Asn Ser Ser Glu Gln Gly Asp Gly Leu Asp

245 250 255

Asn Ser Val Ala Ser Pro Gly Thr Gly Asp Asp Asp Asp Pro Asp Lys

260 265 270

Asp Lys Lys Arg Gln Lys Lys Arg Gly Ile Phe Pro Lys Val Ala Thr

275 280 285

Asn Ile Met Arg Ala Trp Leu Phe Gln His Leu Thr His Pro Tyr Pro

290 295 300

Ser Glu Glu Gln Lys Lys Gln Leu Ala Gln Asp Thr Gly Leu Thr Ile

305 310 315 320

Leu Gln Val Asn Asn Trp Phe Ile Asn Ala Arg Arg Arg Ile Val Gln

325 330 335

Pro Met Ile Asp Gln Ser Asn Arg Ala Gly Phe Leu Leu Asp Pro Ser

340 345 350

Val Ser Gln Gly Ala Ala Tyr Ser Pro Glu Gly Gln Pro Met Gly Ser

355 360 365

Phe Val Leu Asp Gly Gln Gln His Met Gly Ile Arg Pro Ala Gly Pro

370 375 380

Met Ser Gly Met Gly Met Asn Met Gly Met Asp Gly Gln Trp His Tyr

385 390 395 400

Met

<210> 59

<211> 388

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 59

Met Asp Gly Val Gly Val Pro Ala Ser Met Tyr Gly Asp Pro His Ala

1 5 10 15

Pro Arg Pro Ile Pro Pro Val His His Leu Asn His Gly Pro Pro Leu

20 25 30

His Ala Thr Gln His Tyr Gly Ala His Ala Pro His Pro Asn Val Met

35 40 45

Pro Ala Ser Met Gly Ser Ala Val Asn Asp Ala Leu Lys Arg Asp Lys

50 55 60

Asp Ala Ile Tyr Gly His Pro Leu Phe Pro Leu Leu Ala Leu Val Phe

65 70 75 80

Glu Lys Cys Glu Leu Ala Thr Cys Thr Pro Arg Glu Pro Gly Val Ala

85 90 95

Gly Gly Asp Val Cys Ser Ser Asp Ser Phe Asn Glu Asp Ile Ala Val

100 105 110

Phe Ala Lys Gln Val Arg Ala Glu Lys Pro Leu Phe Ser Ser Asn Pro

115 120 125

Glu Leu Asp Asn Leu Met Ile Gln Ala Ile Gln Val Leu Arg Phe His

130 135 140

Leu Leu Glu Leu Glu Lys Val His Glu Leu Cys Asp Asn Phe Cys His

145 150 155 160

Arg Tyr Ile Ser Cys Leu Lys Gly Lys Met Pro Ile Asp Leu Val Ile

165 170 175

Asp Glu Arg Asp Gly Ser Ser Lys Ser Asp His Glu Glu Leu Ser Gly

180 185 190

Ser Ser Thr Asn Leu Ala Asp His Asn Pro Ser Ser Trp Arg Asp His

195 200 205

Asp Asp Ala Thr Ser Thr His Ser Ala Gly Thr Pro Gly Pro Ser Ser

210 215 220

Gly Gly His Ala Ser Gln Ser Gly Asp Asn Ser Ser Glu Gln Gly Asp

225 230 235 240

Gly Leu Asp Asn Ser Val Ala Ser Pro Gly Thr Gly Asp Asp Asp Asp

245 250 255

Pro Asp Lys Asp Lys Lys Arg Gln Lys Lys Arg Gly Ile Phe Pro Lys

260 265 270

Val Ala Thr Asn Ile Met Arg Ala Trp Leu Phe Gln His Leu Thr His

275 280 285

Pro Tyr Pro Ser Glu Glu Gln Lys Lys Gln Leu Ala Gln Asp Thr Gly

290 295 300

Leu Thr Ile Leu Gln Val Asn Asn Trp Phe Ile Asn Ala Arg Arg Arg

305 310 315 320

Ile Val Gln Pro Met Ile Asp Gln Ser Asn Arg Ala Gly Phe Leu Leu

325 330 335

Asp Pro Ser Val Ser Gln Gly Ala Ala Tyr Ser Pro Glu Gly Gln Pro

340 345 350

Met Gly Ser Phe Val Leu Asp Gly Gln Gln His Met Gly Ile Arg Pro

355 360 365

Ala Gly Pro Met Ser Gly Met Gly Met Asn Met Gly Met Asp Gly Gln

370 375 380

Trp His Tyr Met

385

<210> 60

<211> 306

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 60

Met Ala Leu Val Phe Glu Lys Cys Glu Leu Ala Thr Cys Thr Pro Arg

1 5 10 15

Glu Pro Gly Val Ala Gly Gly Asp Val Cys Ser Ser Asp Ser Phe Asn

20 25 30

Glu Asp Ile Ala Val Phe Ala Lys Gln Val Arg Ala Glu Lys Pro Leu

35 40 45

Phe Ser Ser Asn Pro Glu Leu Asp Asn Leu Met Ile Gln Ala Ile Gln

50 55 60

Val Leu Arg Phe His Leu Leu Glu Leu Glu Lys Val His Glu Leu Cys

65 70 75 80

Asp Asn Phe Cys His Arg Tyr Ile Ser Cys Leu Lys Gly Lys Met Pro

85 90 95

Ile Asp Leu Val Ile Asp Glu Arg Asp Gly Ser Ser Lys Ser Asp His

100 105 110

Glu Glu Leu Ser Gly Ser Ser Thr Asn Leu Ala Asp His Asn Pro Ser

115 120 125

Ser Trp Arg Asp His Asp Asp Ala Thr Ser Thr His Ser Ala Gly Thr

130 135 140

Pro Gly Pro Ser Ser Gly Gly His Ala Ser Gln Ser Gly Asp Asn Ser

145 150 155 160

Ser Glu Gln Gly Asp Gly Leu Asp Asn Ser Val Ala Ser Pro Gly Thr

165 170 175

Gly Asp Asp Asp Asp Pro Asp Lys Asp Lys Lys Arg Gln Lys Lys Arg

180 185 190

Gly Ile Phe Pro Lys Val Ala Thr Asn Ile Met Arg Ala Trp Leu Phe

195 200 205

Gln His Leu Thr His Pro Tyr Pro Ser Glu Glu Gln Lys Lys Gln Leu

210 215 220

Ala Gln Asp Thr Gly Leu Thr Ile Leu Gln Val Asn Asn Trp Phe Ile

225 230 235 240

Asn Ala Arg Arg Arg Ile Val Gln Pro Met Ile Asp Gln Ser Asn Arg

245 250 255

Ala Val Ser Gln Gly Ala Ala Tyr Ser Pro Glu Gly Gln Pro Met Gly

260 265 270

Ser Phe Val Leu Asp Gly Gln Gln His Met Gly Ile Arg Pro Ala Gly

275 280 285

Pro Met Ser Gly Met Gly Met Asn Met Gly Met Asp Gly Gln Trp His

290 295 300

Tyr Met

305

<210> 61

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> MEIS2_прямой праймер

<400> 61

tcaaatccag agctggacaa 20

<210> 62

<211> 23

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> MEIS2_обратный праймер

<400> 62

cccttcaaac agctaatgta tcg 23

<210> 63

<211> 22

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> MEIS2 зонд

<400> 63

aaaggtccac gaactgtgcg at 22

<210> 64

<211> 3930

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 64

agaggcagta taaaagcact gggtttctcc ccaactgctt gtcacaccga cctgcaccat 60

ctctcgcctg cctgtggggt ttctgtcaac tagtcgtgga gggaaggaga ctctttaaag 120

aataacatct tattgtggcc atgccagaac ccactaagaa agaggaaaat gaagtgccag 180

ccccagcccc acccccggaa gaaccaagta aagagaagga ggccggaact acaccagcaa 240

aagactggac ccttgtcgaa actcctcctg gggaggaaca agccaagcag aatgccaact 300

cccagctgtc catcttgttc attgaaaaac ctcaaggagg aacagtgaaa gttggtgaag 360

atatcacctt catagccaaa gtcaaggctg aagatcttct gagaaaaccc actatcaaat 420

ggttcaaagg aaaatggatg gacctggcca gcaaagccgg gaagcacctt cagctgaagg 480

aaacctttga gaggcacagt cgggtgtaca catttgagat gcagatcatc aaggccaaag 540

ataactttgc aggaaattac agatgcgagg tcacctataa ggataagttt gacagctgtt 600

catttgatct tgaagtgcac gaatctactg ggactactcc aaacattgac atcagatctg 660

ctttcaagag aagtggagaa ggtcaagagg atgcaggaga acttgacttt agtggtctcc 720

tgaaacgtag ggaggtgaag cagcaggagg aagaacccca ggtggacgta tgggagttgc 780

tgaagaacgc gaaacccagt gagtacgaga agatcgcctt ccagtatgga atcaccgacc 840

tgcgcggcat gctcaagcga ctcaagcgca tgcgcagaga ggagaagaag agcgcagctt 900

ttgcaaaaat tcttgatcct gcatatcagg ttgacaaagg aggcagagtg aggtttgttg 960

tggagctggc agatccaaag ttggaggtga aatggtataa aaatggtcaa gaaattcgac 1020

ccagtaccaa atacatcttt gaacacaaag gatgccagag aatcctgttt atcaataact 1080

gtcagatgac agatgattca gagtattatg tgacagccgg tgatgagaaa tgttccactg 1140

agctcttcgt aagagagcct ccaattatgg tgaccaaaca gctggaagat acaactgctt 1200

attgtgggga gagagtggaa ttagaatgtg aggtgtctga agatgatgcc aatgtaaaat 1260

ggtttaagaa tggtgaagag attatccctg gtccaaaatc aagataccga attagagttg 1320

agggtaaaaa acacatcttg atcatagagg gagcaacaaa ggctgatgct gcagaatatt 1380

cagtaatgac aacaggagga caatcatctg ctaaacttag tgttgacttg aaacctctga 1440

agattttgac acctctgact gatcagactg taaatcttgg aaaagaaatc tgcctgaagt 1500

gtgaaatctc tgaaaacata ccaggaaaat ggactaaaaa tggcctacct gttcaggaga 1560

gtgaccgtct aaaggtggtt cacaagggaa ggatccacaa gttagtgata gccaatgccc 1620

tcactgaaga tgaaggtgat tatgtatttg cacctgatgc ctacaatgtt actctgcctg 1680

ccaaagttca tgttattgat cctcctaaga tcatcctgga tggtcttgat gctgacaaca 1740

cagtgacagt gattgcagga aacaagcttc gtcttgagat ccccatcagc ggagaaccac 1800

ctcctaaagc catgtggagc cggggagata aggctattat ggaaggcagt ggccggataa 1860

gaacagaatc ttaccctgat agcagcactc tggtcattga tatagctgaa agagatgact 1920

ctggtgttta ccacatcaat ctgaaaaacg aagctggaga ggcacatgca agcatcaagg 1980

ttaaagttgt ggacttccct gatcctccag tggcaccgac tgtgacagag gtgggagatg 2040

actggtgtat catgaactgg gagcctcctg cctacgacgg aggctctcca atcctaggat 2100

attttattga gaggaagaag aaacaaagct ccaggtggat gaggctgaat tttgatctct 2160

gcaaagaaac aacttttgag cccaagaaga tgattgaagg tgtggcctat gaggtccgca 2220

tctttgcagt caatgccatt ggcatctcca agcccagtat gccctccagg ccttttgttc 2280

ctttggctgt aacaagccct cctactcttc tgactgtgga ctctgtcact gacacgactg 2340

tcacgatgag gtggcgcccc ccagaccaca ttggtgcagc aggtttagat ggctatgtgc 2400

tagagtattg ctttgaagga agtacatcag caaaacagtc tgatgaaaat ggggaggctg 2460

cctatgatct gccagctgag gactggatag ttgcaaacaa agatctgatt gacaagacga 2520

agttcaccat cacaggtctg ccaacagatg caaagatctt tgtgcgtgtg aaggctgtta 2580

atgcagctgg tgccagcgag cccaagtact attctcagcc cattctcgtg aaggaaatca 2640

tagaacctcc aaagattcgc attccaagac acctgaagca aacctatatc cgcagagttg 2700

gagaagctgt caatctggtt atacctttcc agggaaaacc aagaccagaa ttaacttgga 2760

agaaggatgg tgcagaaatt gataagaatc aaataaacat tcgcaactct gagactgata 2820

caatcatatt tattagaaaa gcagagagga gccactctgg gaaatatgat ctgcaagtca 2880

aagtggacaa attcgtggag accgcatcaa ttgacatcca gatcattgac cgtccaggtc 2940

caccccaaat tgtgaagatt gaggatgtct ggggagaaaa tgtcgctctc acatggactc 3000

caccaaagga tgatggaaat gctgctatca caggctatac cattcagaag gctgacaaga 3060

agagcatgga atggtttact gtcattgagc attatcatcg aaccagtgcc accattactg 3120

aattggtcat agggaatgaa tattacttcc gggtcttttc tgaaaacatg tgtggcctca 3180

gtgaggatgc caccatgact aaagagagtg cagtgatcgc cagggatggt aaaatctaca 3240

aaaatccagt gtatgaagac tttgatttct cagaggcacc catgtttact cagcctttgg 3300

ttaacaccta tgccatagct ggttacaatg ccaccctaaa ctgcagtgtg agaggaaatc 3360

ctaagcctaa aataacctgg atgaaaaaca aagttgctat tgtggatgat ccaagataca 3420

ggatgttcag caaccaggga gtctgtaccc tggaaattcg caagcccagc ccctatgatg 3480

gaggcactta ctgctgcaaa gcagtcaatg accttgggac agtggagatt gaatgcaaac 3540

tggaggtgaa agtgatatat caaggagtaa atacccctgg acaaccagtc ttcctggagg 3600

ggcagcaaca ggtgggctct ccttctgcag actcctcttg caaggcgtac ctccaaacat 3660

aattgattcg tatctgcgag acttacactc aagcaatcct gaggaatact gagggagggc 3720

ctggctactg tctctctgca ctctgctgct ttgaaatctg gttgaaatga gaaaaagcat 3780

tttctgtttt cccaccaggc ccccaagtgt ggtctttttc tttcctccta atgttgaaga 3840

gaaaaaaaaa aaaaaaagtt tgcccagatt gcttaattaa aaattgcaaa caaaatctca 3900

tttgaagtca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3930

<210> 65

<211> 3919

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 65

agaggcagta taaaagcact gggtttctcc ccaactgctt gtcacaccga cctgcaccat 60

ctctcgcctg cctgtggggt ttctgtcaac tagtcgtgga gggaaggaga ctctttaaag 120

aataacatct tattgtggcc atgccagaac ccactaagaa agaggaaaat gaagtgccag 180

ccccagcccc acccccggaa gaaccaagta aagagaagga ggccggaact acaccagcaa 240

aagactggac ccttgtcgaa actcctcctg gggaggaaca agccaagcag aatgccaact 300

cccagctgtc catcttgttc attgaaaaac ctcaaggagg aacagtgaaa gttggtgaag 360

atatcacctt catagccaaa gtcaaggctg aagatcttct gagaaaaccc actatcaaat 420

ggttcaaagg aaaatggatg gacctggcca gcaaagccgg gaagcacctt cagctgaagg 480

aaacctttga gaggcacagt cgggtgtaca catttgagat gcagatcatc aaggccaaag 540

ataactttgc aggaaattac agatgcgagg tcacctataa ggataagttt gacagctgtt 600

catttgatct tgaagtgcac gaatctactg ggactactcc aaacattgac atcagatctg 660

ctttcaagag aagtggagaa ggtcaagagg atgcaggaga acttgacttt agtggtctcc 720

tgaaacgtag ggaggtgaag cagcaggagg aagaacccca ggtggacgta tgggagttgc 780

tgaagaacgc gaaacccagt gagtacgaga agatcgcctt ccagtatgga atcaccgacc 840

tgcgcggcat gctcaagcga ctcaagcgca tgcgcagaga ggagaagaag agcgcagctt 900

ttgcaaaaat tcttgatcct gcatatcagg ttgacaaagg aggcagagtg aggtttgttg 960

tggagctggc agatccaaag ttggaggtga aatggtataa aaatggtcaa gaaattcgac 1020

ccagtaccaa atacatcttt gaacacaaag gatgccagag aatcctgttt atcaataact 1080

gtcagatgac agatgattca gagtattatg tgacagccgg tgatgagaaa tgttccactg 1140

agctcttcgt aagagagcct ccaattatgg tgaccaaaca gctggaagat acaactgctt 1200

attgtgggga gagagtggaa ttagaatgtg aggtgtctga agatgatgcc aatgtaaaat 1260

ggtttaagaa tggtgaagag attatccctg gtccaaaatc aagataccga attagagttg 1320

agggtaaaaa acacatcttg atcatagagg gagcaacaaa ggctgatgct gcagaatatt 1380

cagtaatgac aacaggagga caatcatctg ctaaacttag tgttgacttg aaacctctga 1440

agattttgac acctctgact gatcagactg taaatcttgg aaaagaaatc tgcctgaagt 1500

gtgaaatctc tgaaaacata ccaggaaaat ggactaaaaa tggcctacct gttcaggaga 1560

gtgaccgtct aaaggtggtt cacaagggaa ggatccacaa gttagtgata gccaatgccc 1620

tcactgaaga tgaaggtgat tatgtatttg cacctgatgc ctacaatgtt actctgcctg 1680

ccaaagttca tgttattgat cctcctaaga tcatcctgga tggtcttgat gctgacaaca 1740

cagtgacagt gattgcagga aacaagcttc gtcttgagat ccccatcagc ggagaaccac 1800

ctcctaaagc catgtggagc cggggagata aggctattat ggaaggcagt ggccggataa 1860

gaacagaatc ttaccctgat agcagcactc tggtcattga tatagctgaa agagatgact 1920

ctggtgttta ccacatcaat ctgaaaaacg aagctggaga ggcacatgca agcatcaagg 1980

ttaaagttgt ggacttccct gatcctccag tggcaccgac tgtgacagag gtgggagatg 2040

actggtgtat catgaactgg gagcctcctg cctacgacgg aggctctcca atcctaggat 2100

attttattga gaggaagaag aaacaaagct ccaggtggat gaggctgaat tttgatctct 2160

gcaaagaaac aacttttgag cccaagaaga tgattgaagg tgtggcctat gaggtccgca 2220

tctttgcagt caatgccatt ggcatctcca agcccagtat gccctccagg ccttttgttc 2280

ctttggctgt aacaagccct cctactcttc tgactgtgga ctctgtcact gacacgactg 2340

tcacgatgag gtggcgcccc ccagaccaca ttggtgcagc aggtttagat ggctatgtgc 2400

tagagtattg ctttgaagga actgaggact ggatagttgc aaacaaagat ctgattgaca 2460

agacgaagtt caccatcaca ggtctgccaa cagatgcaaa gatctttgtg cgtgtgaagg 2520

ctgttaatgc agctggtgcc agcgagccca agtactattc tcagcccatt ctcgtgaagg 2580

aaatcataga acctccaaag attcgcattc caagacacct gaagcaaacc tatatccgca 2640

gagttggaga agctgtcaat ctggttatac ctttccaggg aaaaccaaga ccagaattaa 2700

cttggaagaa ggatggtgca gaaattgata agaatcaaat aaacattcgc aactctgaga 2760

ctgatacaat catatttatt agaaaagcag agaggagcca ctctgggaaa tatgatctgc 2820

aagtcaaagt ggacaaattc gtggagaccg catcaattga catccagatc attgaccgtc 2880

caggtccacc ccaaattgtg aagattgagg atgtctgggg agaaaatgtc gctctcacat 2940

ggactccacc aaaggatgat ggaaatgctg ctatcacagg ctataccatt cagaaggctg 3000

acaagaagag catggaatgg tttactgtca ttgagcatta tcatcgaacc agtgccacca 3060

ttactgaatt ggtcataggg aatgaatatt acttccgggt cttttctgaa aacatgtgtg 3120

gcctcagtga ggatgccacc atgactaaag agagtgcagt gatcgccagg gatggtaaaa 3180

tctacaaaaa tccagtgtat gaagactttg atttctcaga ggcacccatg tttactcagc 3240

ctttggttaa cacctatgcc atagctggtt acaatgccac cctaaactgc agtgtgagag 3300

gaaatcctaa gcctaaaata acctggatga aaaacaaagt tgctattgtg gatgatccaa 3360

gatacaggat gttcagcaac cagggagtct gtaccctgga aattcgcaag cccagcccct 3420

atgatggagg cacttactgc tgcaaagcag tcaatgacct tgggacagtg gagattgaat 3480

gcaaactgga ggtgaaagtg atatatcaag gagtaaatac ccctggacaa ccagtcttcc 3540

tggaggggca gcaacagtca ttgcacaata aggatttttg aatgtataat atcatctaag 3600

gtgggctctc cttctgcaga ctcctcttgc aaggcgtacc tccaaacata attgattcgt 3660

atctgcgaga cttacactca agcaatcctg aggaatactg agggagggcc tggctactgt 3720

ctctctgcac tctgctgctt tgaaatctgg ttgaaatgag aaaaagcatt ttctgttttc 3780

ccaccaggcc cccaagtgtg gtctttttct ttcctcctaa tgttgaagag aaaaaaaaaa 3840

aaaaaagttt gcccagattg cttaattaaa aattgcaaac aaaatctcat ttgaagtcaa 3900

aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 3919

<210> 66

<211> 3883

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 66

agaggcagta taaaagcact gggtttctcc ccaactgctt gtcacaccga cctgcaccat 60

ctctcgcctg cctgtggggt ttctgtcaac tagtcgtgga gggaaggaga ctctttaaag 120

aataacatct tattgtggcc atgccagaac ccactaagaa agaggaacca agtaaagaga 180

aggaggccgg aactacacca gcaaaagact ggacccttgt cgaaactcct cctggggagg 240

aacaagccaa gcagaatgcc aactcccagc tgtccatctt gttcattgaa aaacctcaag 300

gaggaacagt gaaagttggt gaagatatca ccttcatagc caaagtcaag gctgaagatc 360

ttctgagaaa acccactatc aaatggttca aaggaaaatg gatggacctg gccagcaaag 420

ccgggaagca ccttcagctg aaggaaacct ttgagaggca cagtcgggtg tacacatttg 480

agatgcagat catcaaggcc aaagataact ttgcaggaaa ttacagatgc gaggtcacct 540

ataaggataa gtttgacagc tgttcatttg atcttgaagt gcacgaatct actgggacta 600

ctccaaacat tgacatcaga tctgctttca agagaagtgg agaaggtcaa gaggatgcag 660

gagaacttga ctttagtggt ctcctgaaac gtagggaggt gaagcagcag gaggaagaac 720

cccaggtgga cgtatgggag ttgctgaaga acgcgaaacc cagtgagtac gagaagatcg 780

ccttccagta tggaatcacc gacctgcgcg gcatgctcaa gcgactcaag cgcatgcgca 840

gagaggagaa gaagagcgca gcttttgcaa aaattcttga tcctgcatat caggttgaca 900

aaggaggcag agtgaggttt gttgtggagc tggcagatcc aaagttggag gtgaaatggt 960

ataaaaatgg tcaagaaatt cgacccagta ccaaatacat ctttgaacac aaaggatgcc 1020

agagaatcct gtttatcaat aactgtcaga tgacagatga ttcagagtat tatgtgacag 1080

ccggtgatga gaaatgttcc actgagctct tcgtaagaga gcctccaatt atggtgacca 1140

aacagctgga agatacaact gcttattgtg gggagagagt ggaattagaa tgtgaggtgt 1200

ctgaagatga tgccaatgta aaatggttta agaatggtga agagattatc cctggtccaa 1260

aatcaagata ccgaattaga gttgagggta aaaaacacat cttgatcata gagggagcaa 1320

caaaggctga tgctgcagaa tattcagtaa tgacaacagg aggacaatca tctgctaaac 1380

ttagtgttga cttgaaacct ctgaagattt tgacacctct gactgatcag actgtaaatc 1440

ttggaaaaga aatctgcctg aagtgtgaaa tctctgaaaa cataccagga aaatggacta 1500

aaaatggcct acctgttcag gagagtgacc gtctaaaggt ggttcacaag ggaaggatcc 1560

acaagttagt gatagccaat gccctcactg aagatgaagg tgattatgta tttgcacctg 1620

atgcctacaa tgttactctg cctgccaaag ttcatgttat tgatcctcct aagatcatcc 1680

tggatggtct tgatgctgac aacacagtga cagtgattgc aggaaacaag cttcgtcttg 1740

agatccccat cagcggagaa ccacctccta aagccatgtg gagccgggga gataaggcta 1800

ttatggaagg cagtggccgg ataagaacag aatcttaccc tgatagcagc actctggtca 1860

ttgatatagc tgaaagagat gactctggtg tttaccacat caatctgaaa aacgaagctg 1920

gagaggcaca tgcaagcatc aaggttaaag ttgtggactt ccctgatcct ccagtggcac 1980

cgactgtgac agaggtggga gatgactggt gtatcatgaa ctgggagcct cctgcctacg 2040

acggaggctc tccaatccta ggatatttta ttgagaggaa gaagaaacaa agctccaggt 2100

ggatgaggct gaattttgat ctctgcaaag aaacaacttt tgagcccaag aagatgattg 2160

aaggtgtggc ctatgaggtc cgcatctttg cagtcaatgc cattggcatc tccaagccca 2220

gtatgccctc caggcctttt gttcctttgg ctgtaacaag ccctcctact cttctgactg 2280

tggactctgt cactgacacg actgtcacga tgaggtggcg ccccccagac cacattggtg 2340

cagcaggttt agatggctat gtgctagagt attgctttga aggaactgag gactggatag 2400

ttgcaaacaa agatctgatt gacaagacga agttcaccat cacaggtctg ccaacagatg 2460

caaagatctt tgtgcgtgtg aaggctgtta atgcagctgg tgccagcgag cccaagtact 2520

attctcagcc cattctcgtg aaggaaatca tagaacctcc aaagattcgc attccaagac 2580

acctgaagca aacctatatc cgcagagttg gagaagctgt caatctggtt atacctttcc 2640

agggaaaacc aagaccagaa ttaacttgga agaaggatgg tgcagaaatt gataagaatc 2700

aaataaacat tcgcaactct gagactgata caatcatatt tattagaaaa gcagagagga 2760

gccactctgg gaaatatgat ctgcaagtca aagtggacaa attcgtggag accgcatcaa 2820

ttgacatcca gatcattgac cgtccaggtc caccccaaat tgtgaagatt gaggatgtct 2880

ggggagaaaa tgtcgctctc acatggactc caccaaagga tgatggaaat gctgctatca 2940

caggctatac cattcagaag gctgacaaga agagcatgga atggtttact gtcattgagc 3000

attatcatcg aaccagtgcc accattactg aattggtcat agggaatgaa tattacttcc 3060

gggtcttttc tgaaaacatg tgtggcctca gtgaggatgc caccatgact aaagagagtg 3120

cagtgatcgc cagggatggt aaaatctaca aaaatccagt gtatgaagac tttgatttct 3180

cagaggcacc catgtttact cagcctttgg ttaacaccta tgccatagct ggttacaatg 3240

ccaccctaaa ctgcagtgtg agaggaaatc ctaagcctaa aataacctgg atgaaaaaca 3300

aagttgctat tgtggatgat ccaagataca ggatgttcag caaccaggga gtctgtaccc 3360

tggaaattcg caagcccagc ccctatgatg gaggcactta ctgctgcaaa gcagtcaatg 3420

accttgggac agtggagatt gaatgcaaac tggaggtgaa agtgatatat caaggagtaa 3480

atacccctgg acaaccagtc ttcctggagg ggcagcaaca gtcattgcac aataaggatt 3540

tttgaatgta taatatcatc taaggtgggc tctccttctg cagactcctc ttgcaaggcg 3600

tacctccaaa cataattgat tcgtatctgc gagacttaca ctcaagcaat cctgaggaat 3660

actgagggag ggcctggcta ctgtctctct gcactctgct gctttgaaat ctggttgaaa 3720

tgagaaaaag cattttctgt tttcccacca ggcccccaag tgtggtcttt ttctttcctc 3780

ctaatgttga agagaaaaaa aaaaaaaaaa gtttgcccag attgcttaat taaaaattgc 3840

aaacaaaatc tcatttgaag tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 3883

<210> 67

<211> 3862

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 67

agaggcagta taaaagcact gggtttctcc ccaactgctt gtcacaccga cctgcaccat 60

ctctcgcctg cctgtggggt ttctgtcaac tagtcgtgga gggaaggaga ctctttaaag 120

aataacatct tattgtggcc atgccagaac ccactaagaa agaggaaaat gaagtgccag 180

ccccagcccc acccccggaa gaaccaagta aagagaagga ggccggaact acaccagcaa 240

aagactggac ccttgtcgaa actcctcctg gggaggaaca agccaagcag aatgccaact 300

cccagctgtc catcttgttc attgaaaaac ctcaaggagg aacagtgaaa gttggtgaag 360

atatcacctt catagccaaa gtcaaggctg aagatcttct gagaaaaccc actatcaaat 420

ggttcaaagg aaaatggatg gacctggcca gcaaagccgg gaagcacctt cagctgaagg 480

aaacctttga gaggcacagt cgggtgtaca catttgagat gcagatcatc aaggccaaag 540

ataactttgc aggaaattac agatgcgagg tcacctataa ggataagttt gacagctgtt 600

catttgatct tgaagtgcac gaatctactg ggactactcc aaacattgac atcagatctg 660

ctttcaagag aagggaggtg aagcagcagg aggaagaacc ccaggtggac gtatgggagt 720

tgctgaagaa cgcgaaaccc agtgagtacg agaagatcgc cttccagtat ggaatcaccg 780

acctgcgcgg catgctcaag cgactcaagc gcatgcgcag agaggagaag aagagcgcag 840

cttttgcaaa aattcttgat cctgcatatc aggttgacaa aggaggcaga gtgaggtttg 900

ttgtggagct ggcagatcca aagttggagg tgaaatggta taaaaatggt caagaaattc 960

gacccagtac caaatacatc tttgaacaca aaggatgcca gagaatcctg tttatcaata 1020

actgtcagat gacagatgat tcagagtatt atgtgacagc cggtgatgag aaatgttcca 1080

ctgagctctt cgtaagagag cctccaatta tggtgaccaa acagctggaa gatacaactg 1140

cttattgtgg ggagagagtg gaattagaat gtgaggtgtc tgaagatgat gccaatgtaa 1200

aatggtttaa gaatggtgaa gagattatcc ctggtccaaa atcaagatac cgaattagag 1260

ttgagggtaa aaaacacatc ttgatcatag agggagcaac aaaggctgat gctgcagaat 1320

attcagtaat gacaacagga ggacaatcat ctgctaaact tagtgttgac ttgaaacctc 1380

tgaagatttt gacacctctg actgatcaga ctgtaaatct tggaaaagaa atctgcctga 1440

agtgtgaaat ctctgaaaac ataccaggaa aatggactaa aaatggccta cctgttcagg 1500

agagtgaccg tctaaaggtg gttcacaagg gaaggatcca caagttagtg atagccaatg 1560

ccctcactga agatgaaggt gattatgtat ttgcacctga tgcctacaat gttactctgc 1620

ctgccaaagt tcatgttatt gatcctccta agatcatcct ggatggtctt gatgctgaca 1680

acacagtgac agtgattgca ggaaacaagc ttcgtcttga gatccccatc agcggagaac 1740

cacctcctaa agccatgtgg agccggggag ataaggctat tatggaaggc agtggccgga 1800

taagaacaga atcttaccct gatagcagca ctctggtcat tgatatagct gaaagagatg 1860

actctggtgt ttaccacatc aatctgaaaa acgaagctgg agaggcacat gcaagcatca 1920

aggttaaagt tgtggacttc cctgatcctc cagtggcacc gactgtgaca gaggtgggag 1980

atgactggtg tatcatgaac tgggagcctc ctgcctacga cggaggctct ccaatcctag 2040

gatattttat tgagaggaag aagaaacaaa gctccaggtg gatgaggctg aattttgatc 2100

tctgcaaaga aacaactttt gagcccaaga agatgattga aggtgtggcc tatgaggtcc 2160

gcatctttgc agtcaatgcc attggcatct ccaagcccag tatgccctcc aggccttttg 2220

ttcctttggc tgtaacaagc cctcctactc ttctgactgt ggactctgtc actgacacga 2280

ctgtcacgat gaggtggcgc cccccagacc acattggtgc agcaggttta gatggctatg 2340

tgctagagta ttgctttgaa ggaactgagg actggatagt tgcaaacaaa gatctgattg 2400

acaagacgaa gttcaccatc acaggtctgc caacagatgc aaagatcttt gtgcgtgtga 2460

aggctgttaa tgcagctggt gccagcgagc ccaagtacta ttctcagccc attctcgtga 2520

aggaaatcat agaacctcca aagattcgca ttccaagaca cctgaagcaa acctatatcc 2580

gcagagttgg agaagctgtc aatctggtta tacctttcca gggaaaacca agaccagaat 2640

taacttggaa gaaggatggt gcagaaattg ataagaatca aataaacatt cgcaactctg 2700

agactgatac aatcatattt attagaaaag cagagaggag ccactctggg aaatatgatc 2760

tgcaagtcaa agtggacaaa ttcgtggaga ccgcatcaat tgacatccag atcattgacc 2820

gtccaggtcc accccaaatt gtgaagattg aggatgtctg gggagaaaat gtcgctctca 2880

catggactcc accaaaggat gatggaaatg ctgctatcac aggctatacc attcagaagg 2940

ctgacaagaa gagcatggaa tggtttactg tcattgagca ttatcatcga accagtgcca 3000

ccattactga attggtcata gggaatgaat attacttccg ggtcttttct gaaaacatgt 3060

gtggcctcag tgaggatgcc accatgacta aagagagtgc agtgatcgcc agggatggta 3120

aaatctacaa aaatccagtg tatgaagact ttgatttctc agaggcaccc atgtttactc 3180

agcctttggt taacacctat gccatagctg gttacaatgc caccctaaac tgcagtgtga 3240

gaggaaatcc taagcctaaa ataacctgga tgaaaaacaa agttgctatt gtggatgatc 3300

caagatacag gatgttcagc aaccagggag tctgtaccct ggaaattcgc aagcccagcc 3360

cctatgatgg aggcacttac tgctgcaaag cagtcaatga ccttgggaca gtggagattg 3420

aatgcaaact ggaggtgaaa gtgatatatc aaggagtaaa tacccctgga caaccagtct 3480

tcctggaggg gcagcaacag tcattgcaca ataaggattt ttgaatgtat aatatcatct 3540

aaggtgggct ctccttctgc agactcctct tgcaaggcgt acctccaaac ataattgatt 3600

cgtatctgcg agacttacac tcaagcaatc ctgaggaata ctgagggagg gcctggctac 3660

tgtctctctg cactctgctg ctttgaaatc tggttgaaat gagaaaaagc attttctgtt 3720

ttcccaccag gcccccaagt gtggtctttt tctttcctcc taatgttgaa gagaaaaaaa 3780

aaaaaaaaag tttgcccaga ttgcttaatt aaaaattgca aacaaaatct catttgaagt 3840

caaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa 3862

<210> 68

<211> 3841

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 68

agaggcagta taaaagcact gggtttctcc ccaactgctt gtcacaccga cctgcaccat 60

ctctcgcctg cctgtggggt ttctgtcaac tagtcgtgga gggaaggaga ctctttaaag 120

aataacatct tattgtggcc atgccagaac ccactaagaa agaggactgg acccttgtcg 180

aaactcctcc tggggaggaa caagccaagc agaatgccaa ctcccagctg tccatcttgt 240

tcattgaaaa acctcaagga ggaacagtga aagttggtga agatatcacc ttcatagcca 300

aagtcaaggc tgaagatctt ctgagaaaac ccactatcaa atggttcaaa ggaaaatgga 360

tggacctggc cagcaaagcc gggaagcacc ttcagctgaa ggaaaccttt gagaggcaca 420

gtcgggtgta cacatttgag atgcagatca tcaaggccaa agataacttt gcaggaaatt 480

acagatgcga ggtcacctat aaggataagt ttgacagctg ttcatttgat cttgaagtgc 540

acgaatctac tgggactact ccaaacattg acatcagatc tgctttcaag agaagtggag 600

aaggtcaaga ggatgcagga gaacttgact ttagtggtct cctgaaacgt agggaggtga 660

agcagcagga ggaagaaccc caggtggacg tatgggagtt gctgaagaac gcgaaaccca 720

gtgagtacga gaagatcgcc ttccagtatg gaatcaccga cctgcgcggc atgctcaagc 780

gactcaagcg catgcgcaga gaggagaaga agagcgcagc ttttgcaaaa attcttgatc 840

ctgcatatca ggttgacaaa ggaggcagag tgaggtttgt tgtggagctg gcagatccaa 900

agttggaggt gaaatggtat aaaaatggtc aagaaattcg acccagtacc aaatacatct 960

ttgaacacaa aggatgccag agaatcctgt ttatcaataa ctgtcagatg acagatgatt 1020

cagagtatta tgtgacagcc ggtgatgaga aatgttccac tgagctcttc gtaagagagc 1080

ctccaattat ggtgaccaaa cagctggaag atacaactgc ttattgtggg gagagagtgg 1140

aattagaatg tgaggtgtct gaagatgatg ccaatgtaaa atggtttaag aatggtgaag 1200

agattatccc tggtccaaaa tcaagatacc gaattagagt tgagggtaaa aaacacatct 1260

tgatcataga gggagcaaca aaggctgatg ctgcagaata ttcagtaatg acaacaggag 1320

gacaatcatc tgctaaactt agtgttgact tgaaacctct gaagattttg acacctctga 1380

ctgatcagac tgtaaatctt ggaaaagaaa tctgcctgaa gtgtgaaatc tctgaaaaca 1440

taccaggaaa atggactaaa aatggcctac ctgttcagga gagtgaccgt ctaaaggtgg 1500

ttcacaaggg aaggatccac aagttagtga tagccaatgc cctcactgaa gatgaaggtg 1560

attatgtatt tgcacctgat gcctacaatg ttactctgcc tgccaaagtt catgttattg 1620

atcctcctaa gatcatcctg gatggtcttg atgctgacaa cacagtgaca gtgattgcag 1680

gaaacaagct tcgtcttgag atccccatca gcggagaacc acctcctaaa gccatgtgga 1740

gccggggaga taaggctatt atggaaggca gtggccggat aagaacagaa tcttaccctg 1800

atagcagcac tctggtcatt gatatagctg aaagagatga ctctggtgtt taccacatca 1860

atctgaaaaa cgaagctgga gaggcacatg caagcatcaa ggttaaagtt gtggacttcc 1920

ctgatcctcc agtggcaccg actgtgacag aggtgggaga tgactggtgt atcatgaact 1980

gggagcctcc tgcctacgac ggaggctctc caatcctagg atattttatt gagaggaaga 2040

agaaacaaag ctccaggtgg atgaggctga attttgatct ctgcaaagaa acaacttttg 2100

agcccaagaa gatgattgaa ggtgtggcct atgaggtccg catctttgca gtcaatgcca 2160

ttggcatctc caagcccagt atgccctcca ggccttttgt tcctttggct gtaacaagcc 2220

ctcctactct tctgactgtg gactctgtca ctgacacgac tgtcacgatg aggtggcgcc 2280

ccccagacca cattggtgca gcaggtttag atggctatgt gctagagtat tgctttgaag 2340

gaactgagga ctggatagtt gcaaacaaag atctgattga caagacgaag ttcaccatca 2400

caggtctgcc aacagatgca aagatctttg tgcgtgtgaa ggctgttaat gcagctggtg 2460

ccagcgagcc caagtactat tctcagccca ttctcgtgaa ggaaatcata gaacctccaa 2520

agattcgcat tccaagacac ctgaagcaaa cctatatccg cagagttgga gaagctgtca 2580

atctggttat acctttccag ggaaaaccaa gaccagaatt aacttggaag aaggatggtg 2640

cagaaattga taagaatcaa ataaacattc gcaactctga gactgataca atcatattta 2700

ttagaaaagc agagaggagc cactctggga aatatgatct gcaagtcaaa gtggacaaat 2760

tcgtggagac cgcatcaatt gacatccaga tcattgaccg tccaggtcca ccccaaattg 2820

tgaagattga ggatgtctgg ggagaaaatg tcgctctcac atggactcca ccaaaggatg 2880

atggaaatgc tgctatcaca ggctatacca ttcagaaggc tgacaagaag agcatggaat 2940

ggtttactgt cattgagcat tatcatcgaa ccagtgccac cattactgaa ttggtcatag 3000

ggaatgaata ttacttccgg gtcttttctg aaaacatgtg tggcctcagt gaggatgcca 3060

ccatgactaa agagagtgca gtgatcgcca gggatggtaa aatctacaaa aatccagtgt 3120

atgaagactt tgatttctca gaggcaccca tgtttactca gcctttggtt aacacctatg 3180

ccatagctgg ttacaatgcc accctaaact gcagtgtgag aggaaatcct aagcctaaaa 3240

taacctggat gaaaaacaaa gttgctattg tggatgatcc aagatacagg atgttcagca 3300

accagggagt ctgtaccctg gaaattcgca agcccagccc ctatgatgga ggcacttact 3360

gctgcaaagc agtcaatgac cttgggacag tggagattga atgcaaactg gaggtgaaag 3420

tgatatatca aggagtaaat acccctggac aaccagtctt cctggagggg cagcaacagt 3480

cattgcacaa taaggatttt tgaatgtata atatcatcta aggtgggctc tccttctgca 3540

gactcctctt gcaaggcgta cctccaaaca taattgattc gtatctgcga gacttacact 3600

caagcaatcc tgaggaatac tgagggaggg cctggctact gtctctctgc actctgctgc 3660

tttgaaatct ggttgaaatg agaaaaagca ttttctgttt tcccaccagg cccccaagtg 3720

tggtcttttt ctttcctcct aatgttgaag agaaaaaaaa aaaaaaaagt ttgcccagat 3780

tgcttaatta aaaattgcaa acaaaatctc atttgaagtc aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3840

a 3841

<210> 69

<211> 3778

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 69

agaggcagta taaaagcact gggtttctcc ccaactgctt gtcacaccga cctgcaccat 60

ctctcgcctg cctgtggggt ttctgtcaac tagtcgtgga gggaaggaga ctctttaaag 120

aataacatct tattgtggcc atgccagaac ccactaagaa agaggatgaa gaggaagtct 180

ccccgcctag cgccttgcct ccagactgga cccttgtcga aactcctcct ggggaggaac 240

aagccaagca gaatgccaac tcccagctgt ccatcttgtt cattgaaaaa cctcaaggag 300

gaacagtgaa agttggtgaa gatatcacct tcatagccaa agtcaaggct gaagatcttc 360

tgagaaaacc cactatcaaa tggttcaaag gaaaatggat ggacctggcc agcaaagccg 420

ggaagcacct tcagctgaag gaaacctttg agaggcacag tcgggtgtac acatttgaga 480

tgcagatcat caaggccaaa gataactttg caggaaatta cagatgcgag gtcacctata 540

aggataagtt tgacagctgt tcatttgatc ttgaagtgca cgaatctact gggactactc 600

caaacattga catcagatct gctttcaaga gaagtggaga aggtcaagag gatgcaggag 660

aacttgactt tagtggtctc ctgaaacgta gggaggtgaa gcagcaggag gaagaacccc 720

aggtggacgt atgggagttg ctgaagaacg cgaaacccag tgagtacgag aagatcgcct 780

tccagtatgg aatcaccgac ctgcgcggca tgctcaagcg actcaagcgc atgcgcagag 840

aggagaagaa gagcgcagct tttgcaaaaa ttcttgatcc tgcatatcag gttgacaaag 900

gaggcagagt gaggtttgtt gtggagctgg cagatccaaa gttggaggtg aaatggtata 960

aaaatggtca agaaattcga cccagtacca aatacatctt tgaacacaaa ggatgccaga 1020

gaatcctgtt tatcaataac tgtcagatga cagatgattc agagtattat gtgacagccg 1080

gtgatgagaa atgttccact gagctcttcg taagagagcc tccaattatg gtgaccaaac 1140

agctggaaga tacaactgct tattgtgggg agagagtgga attagaatgt gaggtgtctg 1200

aagatgatgc caatgtaaaa tggtttaaga atggtgaaga gattatccct ggtccaaaat 1260

caagataccg aattagagtt gagggtaaaa aacacatctt gatcatagag ggagcaacaa 1320

aggctgatgc tgcagaatat tcagtaatga caacaggagg acaatcatct gctaaactta 1380

gtgttgactt gaaacctctg aagattttga cacctctgac tgatcagact gtaaatcttg 1440

gaaaagaaat ctgcctgaag tgtgaaatct ctgaaaacat accaggaaaa tggactaaaa 1500

atggcctacc tgttcaggag agtgaccgtc taaaggtggt tcacaaggga aggatccaca 1560

agttagtgat agccaatgcc ctcactgaag atgaaggtga ttatgtattt gcacctgatg 1620

cctacaatgt tactctgcct gccaaagttc atgttattga tcctcctaag atcatcctgg 1680

atggtcttga tgctgacaac acagtgacag tgattgcagg aaacaagctt cgtcttgaga 1740

tccccatcag cggagaacca cctcctaaag ccatgtggag ccggggagat aaggctatta 1800

tggaaggcag tggccggata agaacagaat cttaccctga tagcagcact ctggtcattg 1860

atatagctga aagagatgac tctggtgttt accacatcaa tctgaaaaac gaagctggag 1920

aggcacatgc aagcatcaag gttaaagttg tggacttccc tgatcctcca gtggcaccga 1980

ctgtgacaga ggtgggagat gactggtgta tcatgaactg ggagcctcct gcctacgacg 2040

gaggctctcc aatcctagga tattttattg agaggaagaa gaaacaaagc tccaggtgga 2100

tgaggctgaa ttttgatctc tgcaaagaaa caacttttga gcccaagaag atgattgaag 2160

gtgtggccta tgaggtccgc atctttgcag tcaatgccat tggcatctcc aagcccagta 2220

tgccctccag gccttttgtt cctttggctg taacaagccc tcctactctt ctgactgtgg 2280

actctgtcac tgacacgact gtcacgatga ggtggcgccc cccagaccac attggtgcag 2340

caggtttaga tggctatgtg ctagagtatt gctttgaagg aactgaggac tggatagttg 2400

caaacaaaga tctgattgac aagacgaagt tcaccatcac aggtctgcca acagatgcaa 2460

agatctttgt gcgtgtgaag gctgttaatg cagctggtgc cagcgagccc aagtactatt 2520

ctcagcccat tctcgtgaag gaaatcatag aacctccaaa gattcgcatt ccaagacacc 2580

tgaagcaaac ctatatccgc agagttggag aagctgtcaa tctggttata cctttccagg 2640

gaaaaccaag accagaatta acttggaaga aggatggtgc agaaattgat aagaatcaaa 2700

taaacattcg caactctgag actgatacaa tcatatttat tagaaaagca gagaggagcc 2760

actctgggaa atatgatctg caagtcaaag tggacaaatt cgtggagacc gcatcaattg 2820

acatccagat cattgaccgt ccaggtccac cccaaattgt gaagattgag gatgtctggg 2880

gagaaaatgt cgctctcaca tggactccac caaaggatga tggaaatgct gctatcacag 2940

gctataccat tcagaaggct gacaagaaga gcatggaatg gtttactgtc attgagcatt 3000

atcatcgaac cagtgccacc attactgaat tggtcatagg gaatgaatat tacttccggg 3060

tcttttctga aaacatgtgt ggcctcagtg aggatgccac catgactaaa gagagtgcag 3120

tgatcgccag ggatggtaaa atctacaaaa atccagtgta tgaagacttt gatttctcag 3180

aggcacccat gtttactcag cctttggtta acacctatgc catagctggt tacaatgcca 3240

ccctaaactg cagtgtgaga ggaaatccta agcctaaaat aacctggatg aaaaacaaag 3300

ttgctattgt ggatgatcca agatacagga tgttcagcaa ccagggagtc tgtaccctgg 3360

aaattcgcaa gcccagcccc tatgatggag gcacttactg ctgcaaagca gtcaatgacc 3420

ttgggacagt ggagattgaa tgcaaactgg aggtgaaagg tgggctctcc ttctgcagac 3480

tcctcttgca aggcgtacct ccaaacataa ttgattcgta tctgcgagac ttacactcaa 3540

gcaatcctga ggaatactga gggagggcct ggctactgtc tctctgcact ctgctgcttt 3600

gaaatctggt tgaaatgaga aaaagcattt tctgttttcc caccaggccc ccaagtgtgg 3660

tctttttctt tcctcctaat gttgaagaga aaaaaaaaaa aaaaagtttg cccagattgc 3720

ttaattaaaa attgcaaaca aaatctcatt tgaagtcaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaa 3778

<210> 70

<211> 3994

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 70

agaggcagta taaaagcact gggtttctcc ccaactgctt gtcacaccga cctgcaccat 60

ctctcgcctg cctgtggggt ttctgtcaac tagtcgtgga gggaaggaga ctctttaaag 120

aataacatct tattgtggcc atgccagaac ccactaagaa agaggaaaat gaagtgccag 180

ccccagcccc acccccggaa gaaccaagta aagagaagga ggccggaact acaccagcaa 240

aagatgaaga ggaagtctcc ccgcctagcg ccttgcctcc aggtttgggt agtcgggccc 300

tggagagaaa agattcagac tggacccttg tcgaaactcc tcctggggag gaacaagcca 360

agcagaatgc caactcccag ctgtccatct tgttcattga aaaacctcaa ggaggaacag 420

tgaaagttgg tgaagatatc accttcatag ccaaagtcaa ggctgaagat cttctgagaa 480

aacccactat caaatggttc aaaggaaaat ggatggacct ggccagcaaa gccgggaagc 540

accttcagct gaaggaaacc tttgagaggc acagtcgggt gtacacattt gagatgcaga 600

tcatcaaggc caaagataac tttgcaggaa attacagatg cgaggtcacc tataaggata 660

agtttgacag ctgttcattt gatcttgaag tgcacgaatc tactgggact actccaaaca 720

ttgacatcag atctgctttc aagagaagtg gagaaggtca agaggatgca ggagaacttg 780

actttagtgg tctcctgaaa cgtagggagg tgaagcagca ggaggaagaa ccccaggtgg 840

acgtatggga gttgctgaag aacgcgaaac ccagtgagta cgagaagatc gccttccagt 900

atggaatcac cgacctgcgc ggcatgctca agcgactcaa gcgcatgcgc agagaggaga 960

agaagagcgc agcttttgca aaaattcttg atcctgcata tcaggttgac aaaggaggca 1020

gagtgaggtt tgttgtggag ctggcagatc caaagttgga ggtgaaatgg tataaaaatg 1080

gtcaagaaat tcgacccagt accaaataca tctttgaaca caaaggatgc cagagaatcc 1140

tgtttatcaa taactgtcag atgacagatg attcagagta ttatgtgaca gccggtgatg 1200

agaaatgttc cactgagctc ttcgtaagag agcctccaat tatggtgacc aaacagctgg 1260

aagatacaac tgcttattgt ggggagagag tggaattaga atgtgaggtg tctgaagatg 1320

atgccaatgt aaaatggttt aagaatggtg aagagattat ccctggtcca aaatcaagat 1380

accgaattag agttgagggt aaaaaacaca tcttgatcat agagggagca acaaaggctg 1440

atgctgcaga atattcagta atgacaacag gaggacaatc atctgctaaa cttagtgttg 1500

acttgaaacc tctgaagatt ttgacacctc tgactgatca gactgtaaat cttggaaaag 1560

aaatctgcct gaagtgtgaa atctctgaaa acataccagg aaaatggact aaaaatggcc 1620

tacctgttca ggagagtgac cgtctaaagg tggttcacaa gggaaggatc cacaagttag 1680

tgatagccaa tgccctcact gaagatgaag gtgattatgt atttgcacct gatgcctaca 1740

atgttactct gcctgccaaa gttcatgtta ttgatcctcc taagatcatc ctggatggtc 1800

ttgatgctga caacacagtg acagtgattg caggaaacaa gcttcgtctt gagatcccca 1860

tcagcggaga accacctcct aaagccatgt ggagccgggg agataaggct attatggaag 1920

gcagtggccg gataagaaca gaatcttacc ctgatagcag cactctggtc attgatatag 1980

ctgaaagaga tgactctggt gtttaccaca tcaatctgaa aaacgaagct ggagaggcac 2040

atgcaagcat caaggttaaa gttgtggact tccctgatcc tccagtggca ccgactgtga 2100

cagaggtggg agatgactgg tgtatcatga actgggagcc tcctgcctac gacggaggct 2160

ctccaatcct aggatatttt attgagagga agaagaaaca aagctccagg tggatgaggc 2220

tgaattttga tctctgcaaa gaaacaactt ttgagcccaa gaagatgatt gaaggtgtgg 2280

cctatgaggt ccgcatcttt gcagtcaatg ccattggcat ctccaagccc agtatgccct 2340

ccaggccttt tgttcctttg gctgtaacaa gccctcctac tcttctgact gtggactctg 2400

tcactgacac gactgtcacg atgaggtggc gccccccaga ccacattggt gcagcaggtt 2460

tagatggcta tgtgctagag tattgctttg aaggaactga ggactggata gttgcaaaca 2520

aagatctgat tgacaagacg aagttcacca tcacaggtct gccaacagat gcaaagatct 2580

ttgtgcgtgt gaaggctgtt aatgcagctg gtgccagcga gcccaagtac tattctcagc 2640

ccattctcgt gaaggaaatc atagaacctc caaagattcg cattccaaga cacctgaagc 2700

aaacctatat ccgcagagtt ggagaagctg tcaatctggt tatacctttc cagggaaaac 2760

caagaccaga attaacttgg aagaaggatg gtgcagaaat tgataagaat caaataaaca 2820

ttcgcaactc tgagactgat acaatcatat ttattagaaa agcagagagg agccactctg 2880

ggaaatatga tctgcaagtc aaagtggaca aattcgtgga gaccgcatca attgacatcc 2940

agatcattga ccgtccaggt ccaccccaaa ttgtgaagat tgaggatgtc tggggagaaa 3000

atgtcgctct cacatggact ccaccaaagg atgatggaaa tgctgctatc acaggctata 3060

ccattcagaa ggctgacaag aagagcatgg aatggtttac tgtcattgag cattatcatc 3120

gaaccagtgc caccattact gaattggtca tagggaatga atattacttc cgggtctttt 3180

ctgaaaacat gtgtggcctc agtgaggatg ccaccatgac taaagagagt gcagtgatcg 3240

ccagggatgg taaaatctac aaaaatccag tgtatgaaga ctttgatttc tcagaggcac 3300

ccatgtttac tcagcctttg gttaacacct atgccatagc tggttacaat gccaccctaa 3360

actgcagtgt gagaggaaat cctaagccta aaataacctg gatgaaaaac aaagttgcta 3420

ttgtggatga tccaagatac aggatgttca gcaaccaggg agtctgtacc ctggaaattc 3480

gcaagcccag cccctatgat ggaggcactt actgctgcaa agcagtcaat gaccttggga 3540

cagtggagat tgaatgcaaa ctggaggtga aagtgatata tcaaggagta aatacccctg 3600

gacaaccagt cttcctggag gggcagcaac agtcattgca caataaggat ttttgaatgt 3660

ataatatcat ctaaggtggg ctctccttct gcagactcct cttgcaaggc gtacctccaa 3720

acataattga ttcgtatctg cgagacttac actcaagcaa tcctgaggaa tactgaggga 3780

gggcctggct actgtctctc tgcactctgc tgctttgaaa tctggttgaa atgagaaaaa 3840

gcattttctg ttttcccacc aggcccccaa gtgtggtctt tttctttcct cctaatgttg 3900

aagagaaaaa aaaaaaaaaa agtttgccca gattgcttaa ttaaaaattg caaacaaaat 3960

ctcatttgaa gtcaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 3994

<210> 71

<211> 3935

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 71

agaggcagta taaaagcact gggtttctcc ccaactgctt gtcacaccga cctgcaccat 60

ctctcgcctg cctgtggggt ttctgtcaac tagtcgtgga gggaaggaga ctctttaaag 120

aataacatct tattgtggcc atgccagaac ccactaagaa agaggaaaat gaagtgccag 180

ccccagcccc acccccggaa gaaccaagta aagagaagga ggccggaact acaccagcaa 240

aagatgaaga ggaagtctcc ccgcctagcg ccttgcctcc aggtttgggt agtcgggccc 300

tggagagaaa agattcagac tggacccttg tcgaaactcc tcctggggag gaacaagcca 360

agcagaatgc caactcccag ctgtccatct tgttcattga aaaacctcaa ggaggaacag 420

tgaaagttgg tgaagatatc accttcatag ccaaagtcaa ggctgaagat cttctgagaa 480

aacccactat caaatggttc aaaggaaaat ggatggacct ggccagcaaa gccgggaagc 540

accttcagct gaaggaaacc tttgagaggc acagtcgggt gtacacattt gagatgcaga 600

tcatcaaggc caaagataac tttgcaggaa attacagatg cgaggtcacc tataaggata 660

agtttgacag ctgttcattt gatcttgaag tgcacgaatc tactgggact actccaaaca 720

ttgacatcag atctgctttc aagagaagtg gagaaggtca agaggatgca ggagaacttg 780

actttagtgg tctcctgaaa cgtagggagg tgaagcagca ggaggaagaa ccccaggtgg 840

acgtatggga gttgctgaag aacgcgaaac ccagtgagta cgagaagatc gccttccagt 900

atggaatcac cgacctgcgc ggcatgctca agcgactcaa gcgcatgcgc agagaggaga 960

agaagagcgc agcttttgca aaaattcttg atcctgcata tcaggttgac aaaggaggca 1020

gagtgaggtt tgttgtggag ctggcagatc caaagttgga ggtgaaatgg tataaaaatg 1080

gtcaagaaat tcgacccagt accaaataca tctttgaaca caaaggatgc cagagaatcc 1140

tgtttatcaa taactgtcag atgacagatg attcagagta ttatgtgaca gccggtgatg 1200

agaaatgttc cactgagctc ttcgtaagag agcctccaat tatggtgacc aaacagctgg 1260

aagatacaac tgcttattgt ggggagagag tggaattaga atgtgaggtg tctgaagatg 1320

atgccaatgt aaaatggttt aagaatggtg aagagattat ccctggtcca aaatcaagat 1380

accgaattag agttgagggt aaaaaacaca tcttgatcat agagggagca acaaaggctg 1440

atgctgcaga atattcagta atgacaacag gaggacaatc atctgctaaa cttagtgttg 1500

acttgaaacc tctgaagatt ttgacacctc tgactgatca gactgtaaat cttggaaaag 1560

aaatctgcct gaagtgtgaa atctctgaaa acataccagg aaaatggact aaaaatggcc 1620

tacctgttca ggagagtgac cgtctaaagg tggttcacaa gggaaggatc cacaagttag 1680

tgatagccaa tgccctcact gaagatgaag gtgattatgt atttgcacct gatgcctaca 1740

atgttactct gcctgccaaa gttcatgtta ttgatcctcc taagatcatc ctggatggtc 1800

ttgatgctga caacacagtg acagtgattg caggaaacaa gcttcgtctt gagatcccca 1860

tcagcggaga accacctcct aaagccatgt ggagccgggg agataaggct attatggaag 1920

gcagtggccg gataagaaca gaatcttacc ctgatagcag cactctggtc attgatatag 1980

ctgaaagaga tgactctggt gtttaccaca tcaatctgaa aaacgaagct ggagaggcac 2040

atgcaagcat caaggttaaa gttgtggact tccctgatcc tccagtggca ccgactgtga 2100

cagaggtggg agatgactgg tgtatcatga actgggagcc tcctgcctac gacggaggct 2160

ctccaatcct aggatatttt attgagagga agaagaaaca aagctccagg tggatgaggc 2220

tgaattttga tctctgcaaa gaaacaactt ttgagcccaa gaagatgatt gaaggtgtgg 2280

cctatgaggt ccgcatcttt gcagtcaatg ccattggcat ctccaagccc agtatgccct 2340

ccaggccttt tgttcctttg gctgtaacaa gccctcctac tcttctgact gtggactctg 2400

tcactgacac gactgtcacg atgaggtggc gccccccaga ccacattggt gcagcaggtt 2460

tagatggcta tgtgctagag tattgctttg aaggaactga ggactggata gttgcaaaca 2520

aagatctgat tgacaagacg aagttcacca tcacaggtct gccaacagat gcaaagatct 2580

ttgtgcgtgt gaaggctgtt aatgcagctg gtgccagcga gcccaagtac tattctcagc 2640

ccattctcgt gaaggaaatc atagaacctc caaagattcg cattccaaga cacctgaagc 2700

aaacctatat ccgcagagtt ggagaagctg tcaatctggt tatacctttc cagggaaaac 2760

caagaccaga attaacttgg aagaaggatg gtgcagaaat tgataagaat caaataaaca 2820

ttcgcaactc tgagactgat acaatcatat ttattagaaa agcagagagg agccactctg 2880

ggaaatatga tctgcaagtc aaagtggaca aattcgtgga gaccgcatca attgacatcc 2940

agatcattga ccgtccaggt ccaccccaaa ttgtgaagat tgaggatgtc tggggagaaa 3000

atgtcgctct cacatggact ccaccaaagg atgatggaaa tgctgctatc acaggctata 3060

ccattcagaa ggctgacaag aagagcatgg aatggtttac tgtcattgag cattatcatc 3120

gaaccagtgc caccattact gaattggtca tagggaatga atattacttc cgggtctttt 3180

ctgaaaacat gtgtggcctc agtgaggatg ccaccatgac taaagagagt gcagtgatcg 3240

ccagggatgg taaaatctac aaaaatccag tgtatgaaga ctttgatttc tcagaggcac 3300

ccatgtttac tcagcctttg gttaacacct atgccatagc tggttacaat gccaccctaa 3360

actgcagtgt gagaggaaat cctaagccta aaataacctg gatgaaaaac aaagttgcta 3420

ttgtggatga tccaagatac aggatgttca gcaaccaggg agtctgtacc ctggaaattc 3480

gcaagcccag cccctatgat ggaggcactt actgctgcaa agcagtcaat gaccttggga 3540

cagtggagat tgaatgcaaa ctggaggtga aagtcattgc acaataagga tttttgaatg 3600

tataatatca tctaaggtgg gctctccttc tgcagactcc tcttgcaagg cgtacctcca 3660

aacataattg attcgtatct gcgagactta cactcaagca atcctgagga atactgaggg 3720

agggcctggc tactgtctct ctgcactctg ctgctttgaa atctggttga aatgagaaaa 3780

agcattttct gttttcccac caggccccca agtgtggtct ttttctttcc tcctaatgtt 3840

gaagagaaaa aaaaaaaaaa aagtttgccc agattgctta attaaaaatt gcaaacaaaa 3900

tctcatttga agtcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 3935

<210> 72

<211> 3914

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 72

agaggcagta taaaagcact gggtttctcc ccaactgctt gtcacaccga cctgcaccat 60

ctctcgcctg cctgtggggt ttctgtcaac tagtcgtgga gggaaggaga ctctttaaag 120

aataacatct tattgtggcc atgccagaac ccactaagaa agaggaaaat gaagtgccag 180

ccccagcccc acccccggaa gaaccaagta aagagaagga ggccggaact acaccagcaa 240

aagactggac ccttgtcgaa actcctcctg gggaggaaca agccaagcag aatgccaact 300

cccagctgtc catcttgttc attgaaaaac ctcaaggagg aacagtgaaa gttggtgaag 360

atatcacctt catagccaaa gtcaaggctg aagatcttct gagaaaaccc actatcaaat 420

ggttcaaagg aaaatggatg gacctggcca gcaaagccgg gaagcacctt cagctgaagg 480

aaacctttga gaggcacagt cgggtgtaca catttgagat gcagatcatc aaggccaaag 540

ataactttgc aggaaattac agatgcgagg tcacctataa ggataagttt gacagctgtt 600

catttgatct tgaagtgcac gaatctactg ggactactcc aaacattgac atcagatctg 660

ctttcaagag aagtggagaa ggtcaagagg atgcaggaga acttgacttt agtggtctcc 720

tgaaacgtag ggaggtgaag cagcaggagg aagaacccca ggtggacgta tgggagttgc 780

tgaagaacgc gaaacccagt gagtacgaga agatcgcctt ccagtatgga atcaccgacc 840

tgcgcggcat gctcaagcga ctcaagcgca tgcgcagaga ggagaagaag agcgcagctt 900

ttgcaaaaat tcttgatcct gcatatcagg ttgacaaagg aggcagagtg aggtttgttg 960

tggagctggc agatccaaag ttggaggtga aatggtataa aaatggtcaa gaaattcgac 1020

ccagtaccaa atacatcttt gaacacaaag gatgccagag aatcctgttt atcaataact 1080

gtcagatgac agatgattca gagtattatg tgacagccgg tgatgagaaa tgttccactg 1140

agctcttcgt aagagagcct ccaattatgg tgaccaaaca gctggaagat acaactgctt 1200

attgtgggga gagagtggaa ttagaatgtg aggtgtctga agatgatgcc aatgtaaaat 1260

ggtttaagaa tggtgaagag attatccctg gtccaaaatc aagataccga attagagttg 1320

agggtaaaaa acacatcttg atcatagagg gagcaacaaa ggctgatgct gcagaatatt 1380

cagtaatgac aacaggagga caatcatctg ctaaacttag tgttgacttg aaacctctga 1440

agattttgac acctctgact gatcagactg taaatcttgg aaaagaaatc tgcctgaagt 1500

gtgaaatctc tgaaaacata ccaggaaaat ggactaaaaa tggcctacct gttcaggaga 1560

gtgaccgtct aaaggtggtt cacaagggaa ggatccacaa gttagtgata gccaatgccc 1620

tcactgaaga tgaaggtgat tatgtatttg cacctgatgc ctacaatgtt actctgcctg 1680

ccaaagttca tgttattgat cctcctaaga tcatcctgga tggtcttgat gctgacaaca 1740

cagtgacagt gattgcagga aacaagcttc gtcttgagat ccccatcagc ggagaaccac 1800

ctcctaaagc catgtggagc cggggagata aggctattat ggaaggcagt ggccggataa 1860

gaacagaatc ttaccctgat agcagcactc tggtcattga tatagctgaa agagatgact 1920

ctggtgttta ccacatcaat ctgaaaaacg aagctggaga ggcacatgca agcatcaagg 1980

ttaaagttgt ggacttccct gatcctccag tggcaccgac tgtgacagag gtgggagatg 2040

actggtgtat catgaactgg gagcctcctg cctacgacgg aggctctcca atcctaggat 2100

attttattga gaggaagaag aaacaaagct ccaggtggat gaggctgaat tttgatctct 2160

gcaaagaaac aacttttgag cccaagaaga tgattgaagg tgtggcctat gaggtccgca 2220

tctttgcagt caatgccatt ggcatctcca agcccagtat gccctccagg ccttttgttc 2280

ctttggctgt aacaagccct cctactcttc tgactgtgga ctctgtcact gacacgactg 2340

tcacgatgag gtggcgcccc ccagaccaca ttggtgcagc aggtttagat ggctatgtgc 2400

tagagtattg ctttgaagga agtacatcag caaaacagtc tgatgaaaat ggggaggctg 2460

cctatgatct gccagctgag gactggatag ttgcaaacaa agatctgatt gacaagacga 2520

agttcaccat cacaggtctg ccaacagatg caaagatctt tgtgcgtgtg aaggctgtta 2580

atgcagctgg tgccagcgag cccaagtact attctcagcc cattctcgtg aaggaaatca 2640

tagaacctcc aaagattcgc attccaagac acctgaagca aacctatatc cgcagagttg 2700

gagaagctgt caatctggtt atacctttcc agggaaaacc aagaccagaa ttaacttgga 2760

agaaggatgg tgcagaaatt gataagaatc aaataaacat tcgcaactct gagactgata 2820

caatcatatt tattagaaaa gcagagagga gccactctgg gaaatatgat ctgcaagtca 2880

aagtggacaa attcgtggag accgcatcaa ttgacatcca gatcattgac cgtccaggtc 2940

caccccaaat tgtgaagatt gaggatgtct ggggagaaaa tgtcgctctc acatggactc 3000

caccaaagga tgatggaaat gctgctatca caggctatac cattcagaag gctgacaaga 3060

agagcatgga atggtttact gtcattgagc attatcatcg aaccagtgcc accattactg 3120

aattggtcat agggaatgaa tattacttcc gggtcttttc tgaaaacatg tgtggcctca 3180

gtgaggatgc caccatgact aaagagagtg cagtgatcgc cagggatggt aaaatctaca 3240

aaaatccagt gtatgaagac tttgatttct cagaggcacc catgtttact cagcctttgg 3300

ttaacaccta tgccatagct ggttacaatg ccaccctaaa ctgcagtgtg agaggaaatc 3360

ctaagcctaa aataacctgg atgaaaaaca aagttgctat tgtggatgat ccaagataca 3420

ggatgttcag caaccaggga gtctgtaccc tggaaattcg caagcccagc ccctatgatg 3480

gaggcactta ctgctgcaaa gcagtcaatg accttgggac agtggagatt gaatgcaaac 3540

tggaggtgaa agtcattgca caataaggat ttttgaatgt ataatatcat ctaaggtggg 3600

ctctccttct gcagactcct cttgcaaggc gtacctccaa acataattga ttcgtatctg 3660

cgagacttac actcaagcaa tcctgaggaa tactgaggga gggcctggct actgtctctc 3720

tgcactctgc tgctttgaaa tctggttgaa atgagaaaaa gcattttctg ttttcccacc 3780

aggcccccaa gtgtggtctt tttctttcct cctaatgttg aagagaaaaa aaaaaaaaaa 3840

agtttgccca gattgcttaa ttaaaaattg caaacaaaat ctcatttgaa gtcaaaaaaa 3900

aaaaaaaaaa aaaa 3914

<210> 73

<211> 3860

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 73

agaggcagta taaaagcact gggtttctcc ccaactgctt gtcacaccga cctgcaccat 60

ctctcgcctg cctgtggggt ttctgtcaac tagtcgtgga gggaaggaga ctctttaaag 120

aataacatct tattgtggcc atgccagaac ccactaagaa agaggaaaat gaagtgccag 180

ccccagcccc acccccggaa gaaccaagta aagagaagga ggccggaact acaccagcaa 240

aagactggac ccttgtcgaa actcctcctg gggaggaaca agccaagcag aatgccaact 300

cccagctgtc catcttgttc attgaaaaac ctcaaggagg aacagtgaaa gttggtgaag 360

atatcacctt catagccaaa gtcaaggctg aagatcttct gagaaaaccc actatcaaat 420

ggttcaaagg aaaatggatg gacctggcca gcaaagccgg gaagcacctt cagctgaagg 480

aaacctttga gaggcacagt cgggtgtaca catttgagat gcagatcatc aaggccaaag 540

ataactttgc aggaaattac agatgcgagg tcacctataa ggataagttt gacagctgtt 600

catttgatct tgaagtgcac gaatctactg ggactactcc aaacattgac atcagatctg 660

ctttcaagag aagtggagaa ggtcaagagg atgcaggaga acttgacttt agtggtctcc 720

tgaaacgtag ggaggtgaag cagcaggagg aagaacccca ggtggacgta tgggagttgc 780

tgaagaacgc gaaacccagt gagtacgaga agatcgcctt ccagtatgga atcaccgacc 840

tgcgcggcat gctcaagcga ctcaagcgca tgcgcagaga ggagaagaag agcgcagctt 900

ttgcaaaaat tcttgatcct gcatatcagg ttgacaaagg aggcagagtg aggtttgttg 960

tggagctggc agatccaaag ttggaggtga aatggtataa aaatggtcaa gaaattcgac 1020

ccagtaccaa atacatcttt gaacacaaag gatgccagag aatcctgttt atcaataact 1080

gtcagatgac agatgattca gagtattatg tgacagccgg tgatgagaaa tgttccactg 1140

agctcttcgt aagagagcct ccaattatgg tgaccaaaca gctggaagat acaactgctt 1200

attgtgggga gagagtggaa ttagaatgtg aggtgtctga agatgatgcc aatgtaaaat 1260

ggtttaagaa tggtgaagag attatccctg gtccaaaatc aagataccga attagagttg 1320

agggtaaaaa acacatcttg atcatagagg gagcaacaaa ggctgatgct gcagaatatt 1380

cagtaatgac aacaggagga caatcatctg ctaaacttag tgttgacttg aaacctctga 1440

agattttgac acctctgact gatcagactg taaatcttgg aaaagaaatc tgcctgaagt 1500

gtgaaatctc tgaaaacata ccaggaaaat ggactaaaaa tggcctacct gttcaggaga 1560

gtgaccgtct aaaggtggtt cacaagggaa ggatccacaa gttagtgata gccaatgccc 1620

tcactgaaga tgaaggtgat tatgtatttg cacctgatgc ctacaatgtt actctgcctg 1680

ccaaagttca tgttattgat cctcctaaga tcatcctgga tggtcttgat gctgacaaca 1740

cagtgacagt gattgcagga aacaagcttc gtcttgagat ccccatcagc ggagaaccac 1800

ctcctaaagc catgtggagc cggggagata aggctattat ggaaggcagt ggccggataa 1860

gaacagaatc ttaccctgat agcagcactc tggtcattga tatagctgaa agagatgact 1920

ctggtgttta ccacatcaat ctgaaaaacg aagctggaga ggcacatgca agcatcaagg 1980

ttaaagttgt ggacttccct gatcctccag tggcaccgac tgtgacagag gtgggagatg 2040

actggtgtat catgaactgg gagcctcctg cctacgacgg aggctctcca atcctaggat 2100

attttattga gaggaagaag aaacaaagct ccaggtggat gaggctgaat tttgatctct 2160

gcaaagaaac aacttttgag cccaagaaga tgattgaagg tgtggcctat gaggtccgca 2220

tctttgcagt caatgccatt ggcatctcca agcccagtat gccctccagg ccttttgttc 2280

ctttggctgt aacaagccct cctactcttc tgactgtgga ctctgtcact gacacgactg 2340

tcacgatgag gtggcgcccc ccagaccaca ttggtgcagc aggtttagat ggctatgtgc 2400

tagagtattg ctttgaagga actgaggact ggatagttgc aaacaaagat ctgattgaca 2460

agacgaagtt caccatcaca ggtctgccaa cagatgcaaa gatctttgtg cgtgtgaagg 2520

ctgttaatgc agctggtgcc agcgagccca agtactattc tcagcccatt ctcgtgaagg 2580

aaatcataga acctccaaag attcgcattc caagacacct gaagcaaacc tatatccgca 2640

gagttggaga agctgtcaat ctggttatac ctttccaggg aaaaccaaga ccagaattaa 2700

cttggaagaa ggatggtgca gaaattgata agaatcaaat aaacattcgc aactctgaga 2760

ctgatacaat catatttatt agaaaagcag agaggagcca ctctgggaaa tatgatctgc 2820

aagtcaaagt ggacaaattc gtggagaccg catcaattga catccagatc attgaccgtc 2880

caggtccacc ccaaattgtg aagattgagg atgtctgggg agaaaatgtc gctctcacat 2940

ggactccacc aaaggatgat ggaaatgctg ctatcacagg ctataccatt cagaaggctg 3000

acaagaagag catggaatgg tttactgtca ttgagcatta tcatcgaacc agtgccacca 3060

ttactgaatt ggtcataggg aatgaatatt acttccgggt cttttctgaa aacatgtgtg 3120

gcctcagtga ggatgccacc atgactaaag agagtgcagt gatcgccagg gatggtaaaa 3180

tctacaaaaa tccagtgtat gaagactttg atttctcaga ggcacccatg tttactcagc 3240

ctttggttaa cacctatgcc atagctggtt acaatgccac cctaaactgc agtgtgagag 3300

gaaatcctaa gcctaaaata acctggatga aaaacaaagt tgctattgtg gatgatccaa 3360

gatacaggat gttcagcaac cagggagtct gtaccctgga aattcgcaag cccagcccct 3420

atgatggagg cacttactgc tgcaaagcag tcaatgacct tgggacagtg gagattgaat 3480

gcaaactgga ggtgaaagtc attgcacaat aaggattttt gaatgtataa tatcatctaa 3540

ggtgggctct ccttctgcag actcctcttg caaggcgtac ctccaaacat aattgattcg 3600

tatctgcgag acttacactc aagcaatcct gaggaatact gagggagggc ctggctactg 3660

tctctctgca ctctgctgct ttgaaatctg gttgaaatga gaaaaagcat tttctgtttt 3720

cccaccaggc ccccaagtgt ggtctttttc tttcctccta atgttgaaga gaaaaaaaaa 3780

aaaaaaagtt tgcccagatt gcttaattaa aaattgcaaa caaaatctca tttgaagtca 3840

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3860

<210> 74

<211> 1173

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 74

Met Pro Glu Pro Thr Lys Lys Glu Glu Asn Glu Val Pro Ala Pro Ala

1 5 10 15

Pro Pro Pro Glu Glu Pro Ser Lys Glu Lys Glu Ala Gly Thr Thr Pro

20 25 30

Ala Lys Asp Trp Thr Leu Val Glu Thr Pro Pro Gly Glu Glu Gln Ala

35 40 45

Lys Gln Asn Ala Asn Ser Gln Leu Ser Ile Leu Phe Ile Glu Lys Pro

50 55 60

Gln Gly Gly Thr Val Lys Val Gly Glu Asp Ile Thr Phe Ile Ala Lys

65 70 75 80

Val Lys Ala Glu Asp Leu Leu Arg Lys Pro Thr Ile Lys Trp Phe Lys

85 90 95

Gly Lys Trp Met Asp Leu Ala Ser Lys Ala Gly Lys His Leu Gln Leu

100 105 110

Lys Glu Thr Phe Glu Arg His Ser Arg Val Tyr Thr Phe Glu Met Gln

115 120 125

Ile Ile Lys Ala Lys Asp Asn Phe Ala Gly Asn Tyr Arg Cys Glu Val

130 135 140

Thr Tyr Lys Asp Lys Phe Asp Ser Cys Ser Phe Asp Leu Glu Val His

145 150 155 160

Glu Ser Thr Gly Thr Thr Pro Asn Ile Asp Ile Arg Ser Ala Phe Lys

165 170 175

Arg Ser Gly Glu Gly Gln Glu Asp Ala Gly Glu Leu Asp Phe Ser Gly

180 185 190

Leu Leu Lys Arg Arg Glu Val Lys Gln Gln Glu Glu Glu Pro Gln Val

195 200 205

Asp Val Trp Glu Leu Leu Lys Asn Ala Lys Pro Ser Glu Tyr Glu Lys

210 215 220

Ile Ala Phe Gln Tyr Gly Ile Thr Asp Leu Arg Gly Met Leu Lys Arg

225 230 235 240

Leu Lys Arg Met Arg Arg Glu Glu Lys Lys Ser Ala Ala Phe Ala Lys

245 250 255

Ile Leu Asp Pro Ala Tyr Gln Val Asp Lys Gly Gly Arg Val Arg Phe

260 265 270

Val Val Glu Leu Ala Asp Pro Lys Leu Glu Val Lys Trp Tyr Lys Asn

275 280 285

Gly Gln Glu Ile Arg Pro Ser Thr Lys Tyr Ile Phe Glu His Lys Gly

290 295 300

Cys Gln Arg Ile Leu Phe Ile Asn Asn Cys Gln Met Thr Asp Asp Ser

305 310 315 320

Glu Tyr Tyr Val Thr Ala Gly Asp Glu Lys Cys Ser Thr Glu Leu Phe

325 330 335

Val Arg Glu Pro Pro Ile Met Val Thr Lys Gln Leu Glu Asp Thr Thr

340 345 350

Ala Tyr Cys Gly Glu Arg Val Glu Leu Glu Cys Glu Val Ser Glu Asp

355 360 365

Asp Ala Asn Val Lys Trp Phe Lys Asn Gly Glu Glu Ile Ile Pro Gly

370 375 380

Pro Lys Ser Arg Tyr Arg Ile Arg Val Glu Gly Lys Lys His Ile Leu

385 390 395 400

Ile Ile Glu Gly Ala Thr Lys Ala Asp Ala Ala Glu Tyr Ser Val Met

405 410 415

Thr Thr Gly Gly Gln Ser Ser Ala Lys Leu Ser Val Asp Leu Lys Pro

420 425 430

Leu Lys Ile Leu Thr Pro Leu Thr Asp Gln Thr Val Asn Leu Gly Lys

435 440 445

Glu Ile Cys Leu Lys Cys Glu Ile Ser Glu Asn Ile Pro Gly Lys Trp

450 455 460

Thr Lys Asn Gly Leu Pro Val Gln Glu Ser Asp Arg Leu Lys Val Val

465 470 475 480

His Lys Gly Arg Ile His Lys Leu Val Ile Ala Asn Ala Leu Thr Glu

485 490 495

Asp Glu Gly Asp Tyr Val Phe Ala Pro Asp Ala Tyr Asn Val Thr Leu

500 505 510

Pro Ala Lys Val His Val Ile Asp Pro Pro Lys Ile Ile Leu Asp Gly

515 520 525

Leu Asp Ala Asp Asn Thr Val Thr Val Ile Ala Gly Asn Lys Leu Arg

530 535 540

Leu Glu Ile Pro Ile Ser Gly Glu Pro Pro Pro Lys Ala Met Trp Ser

545 550 555 560

Arg Gly Asp Lys Ala Ile Met Glu Gly Ser Gly Arg Ile Arg Thr Glu

565 570 575

Ser Tyr Pro Asp Ser Ser Thr Leu Val Ile Asp Ile Ala Glu Arg Asp

580 585 590

Asp Ser Gly Val Tyr His Ile Asn Leu Lys Asn Glu Ala Gly Glu Ala

595 600 605

His Ala Ser Ile Lys Val Lys Val Val Asp Phe Pro Asp Pro Pro Val

610 615 620

Ala Pro Thr Val Thr Glu Val Gly Asp Asp Trp Cys Ile Met Asn Trp

625 630 635 640

Glu Pro Pro Ala Tyr Asp Gly Gly Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Phe Ile

645 650 655

Glu Arg Lys Lys Lys Gln Ser Ser Arg Trp Met Arg Leu Asn Phe Asp

660 665 670

Leu Cys Lys Glu Thr Thr Phe Glu Pro Lys Lys Met Ile Glu Gly Val

675 680 685

Ala Tyr Glu Val Arg Ile Phe Ala Val Asn Ala Ile Gly Ile Ser Lys

690 695 700

Pro Ser Met Pro Ser Arg Pro Phe Val Pro Leu Ala Val Thr Ser Pro

705 710 715 720

Pro Thr Leu Leu Thr Val Asp Ser Val Thr Asp Thr Thr Val Thr Met

725 730 735

Arg Trp Arg Pro Pro Asp His Ile Gly Ala Ala Gly Leu Asp Gly Tyr

740 745 750

Val Leu Glu Tyr Cys Phe Glu Gly Ser Thr Ser Ala Lys Gln Ser Asp

755 760 765

Glu Asn Gly Glu Ala Ala Tyr Asp Leu Pro Ala Glu Asp Trp Ile Val

770 775 780

Ala Asn Lys Asp Leu Ile Asp Lys Thr Lys Phe Thr Ile Thr Gly Leu

785 790 795 800

Pro Thr Asp Ala Lys Ile Phe Val Arg Val Lys Ala Val Asn Ala Ala

805 810 815

Gly Ala Ser Glu Pro Lys Tyr Tyr Ser Gln Pro Ile Leu Val Lys Glu

820 825 830

Ile Ile Glu Pro Pro Lys Ile Arg Ile Pro Arg His Leu Lys Gln Thr

835 840 845

Tyr Ile Arg Arg Val Gly Glu Ala Val Asn Leu Val Ile Pro Phe Gln

850 855 860

Gly Lys Pro Arg Pro Glu Leu Thr Trp Lys Lys Asp Gly Ala Glu Ile

865 870 875 880

Asp Lys Asn Gln Ile Asn Ile Arg Asn Ser Glu Thr Asp Thr Ile Ile

885 890 895

Phe Ile Arg Lys Ala Glu Arg Ser His Ser Gly Lys Tyr Asp Leu Gln

900 905 910

Val Lys Val Asp Lys Phe Val Glu Thr Ala Ser Ile Asp Ile Gln Ile

915 920 925

Ile Asp Arg Pro Gly Pro Pro Gln Ile Val Lys Ile Glu Asp Val Trp

930 935 940

Gly Glu Asn Val Ala Leu Thr Trp Thr Pro Pro Lys Asp Asp Gly Asn

945 950 955 960

Ala Ala Ile Thr Gly Tyr Thr Ile Gln Lys Ala Asp Lys Lys Ser Met

965 970 975

Glu Trp Phe Thr Val Ile Glu His Tyr His Arg Thr Ser Ala Thr Ile

980 985 990

Thr Glu Leu Val Ile Gly Asn Glu Tyr Tyr Phe Arg Val Phe Ser Glu

995 1000 1005

Asn Met Cys Gly Leu Ser Glu Asp Ala Thr Met Thr Lys Glu Ser

1010 1015 1020

Ala Val Ile Ala Arg Asp Gly Lys Ile Tyr Lys Asn Pro Val Tyr

1025 1030 1035

Glu Asp Phe Asp Phe Ser Glu Ala Pro Met Phe Thr Gln Pro Leu

1040 1045 1050

Val Asn Thr Tyr Ala Ile Ala Gly Tyr Asn Ala Thr Leu Asn Cys

1055 1060 1065

Ser Val Arg Gly Asn Pro Lys Pro Lys Ile Thr Trp Met Lys Asn

1070 1075 1080

Lys Val Ala Ile Val Asp Asp Pro Arg Tyr Arg Met Phe Ser Asn

1085 1090 1095

Gln Gly Val Cys Thr Leu Glu Ile Arg Lys Pro Ser Pro Tyr Asp

1100 1105 1110

Gly Gly Thr Tyr Cys Cys Lys Ala Val Asn Asp Leu Gly Thr Val

1115 1120 1125

Glu Ile Glu Cys Lys Leu Glu Val Lys Val Ile Tyr Gln Gly Val

1130 1135 1140

Asn Thr Pro Gly Gln Pro Val Phe Leu Glu Gly Gln Gln Gln Val

1145 1150 1155

Gly Ser Pro Ser Ala Asp Ser Ser Cys Lys Ala Tyr Leu Gln Thr

1160 1165 1170

<210> 75

<211> 1146

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 75

Met Pro Glu Pro Thr Lys Lys Glu Glu Asn Glu Val Pro Ala Pro Ala

1 5 10 15

Pro Pro Pro Glu Glu Pro Ser Lys Glu Lys Glu Ala Gly Thr Thr Pro

20 25 30

Ala Lys Asp Trp Thr Leu Val Glu Thr Pro Pro Gly Glu Glu Gln Ala

35 40 45

Lys Gln Asn Ala Asn Ser Gln Leu Ser Ile Leu Phe Ile Glu Lys Pro

50 55 60

Gln Gly Gly Thr Val Lys Val Gly Glu Asp Ile Thr Phe Ile Ala Lys

65 70 75 80

Val Lys Ala Glu Asp Leu Leu Arg Lys Pro Thr Ile Lys Trp Phe Lys

85 90 95

Gly Lys Trp Met Asp Leu Ala Ser Lys Ala Gly Lys His Leu Gln Leu

100 105 110

Lys Glu Thr Phe Glu Arg His Ser Arg Val Tyr Thr Phe Glu Met Gln

115 120 125

Ile Ile Lys Ala Lys Asp Asn Phe Ala Gly Asn Tyr Arg Cys Glu Val

130 135 140

Thr Tyr Lys Asp Lys Phe Asp Ser Cys Ser Phe Asp Leu Glu Val His

145 150 155 160

Glu Ser Thr Gly Thr Thr Pro Asn Ile Asp Ile Arg Ser Ala Phe Lys

165 170 175

Arg Ser Gly Glu Gly Gln Glu Asp Ala Gly Glu Leu Asp Phe Ser Gly

180 185 190

Leu Leu Lys Arg Arg Glu Val Lys Gln Gln Glu Glu Glu Pro Gln Val

195 200 205

Asp Val Trp Glu Leu Leu Lys Asn Ala Lys Pro Ser Glu Tyr Glu Lys

210 215 220

Ile Ala Phe Gln Tyr Gly Ile Thr Asp Leu Arg Gly Met Leu Lys Arg

225 230 235 240

Leu Lys Arg Met Arg Arg Glu Glu Lys Lys Ser Ala Ala Phe Ala Lys

245 250 255

Ile Leu Asp Pro Ala Tyr Gln Val Asp Lys Gly Gly Arg Val Arg Phe

260 265 270

Val Val Glu Leu Ala Asp Pro Lys Leu Glu Val Lys Trp Tyr Lys Asn

275 280 285

Gly Gln Glu Ile Arg Pro Ser Thr Lys Tyr Ile Phe Glu His Lys Gly

290 295 300

Cys Gln Arg Ile Leu Phe Ile Asn Asn Cys Gln Met Thr Asp Asp Ser

305 310 315 320

Glu Tyr Tyr Val Thr Ala Gly Asp Glu Lys Cys Ser Thr Glu Leu Phe

325 330 335

Val Arg Glu Pro Pro Ile Met Val Thr Lys Gln Leu Glu Asp Thr Thr

340 345 350

Ala Tyr Cys Gly Glu Arg Val Glu Leu Glu Cys Glu Val Ser Glu Asp

355 360 365

Asp Ala Asn Val Lys Trp Phe Lys Asn Gly Glu Glu Ile Ile Pro Gly

370 375 380

Pro Lys Ser Arg Tyr Arg Ile Arg Val Glu Gly Lys Lys His Ile Leu

385 390 395 400

Ile Ile Glu Gly Ala Thr Lys Ala Asp Ala Ala Glu Tyr Ser Val Met

405 410 415

Thr Thr Gly Gly Gln Ser Ser Ala Lys Leu Ser Val Asp Leu Lys Pro

420 425 430

Leu Lys Ile Leu Thr Pro Leu Thr Asp Gln Thr Val Asn Leu Gly Lys

435 440 445

Glu Ile Cys Leu Lys Cys Glu Ile Ser Glu Asn Ile Pro Gly Lys Trp

450 455 460

Thr Lys Asn Gly Leu Pro Val Gln Glu Ser Asp Arg Leu Lys Val Val

465 470 475 480

His Lys Gly Arg Ile His Lys Leu Val Ile Ala Asn Ala Leu Thr Glu

485 490 495

Asp Glu Gly Asp Tyr Val Phe Ala Pro Asp Ala Tyr Asn Val Thr Leu

500 505 510

Pro Ala Lys Val His Val Ile Asp Pro Pro Lys Ile Ile Leu Asp Gly

515 520 525

Leu Asp Ala Asp Asn Thr Val Thr Val Ile Ala Gly Asn Lys Leu Arg

530 535 540

Leu Glu Ile Pro Ile Ser Gly Glu Pro Pro Pro Lys Ala Met Trp Ser

545 550 555 560

Arg Gly Asp Lys Ala Ile Met Glu Gly Ser Gly Arg Ile Arg Thr Glu

565 570 575

Ser Tyr Pro Asp Ser Ser Thr Leu Val Ile Asp Ile Ala Glu Arg Asp

580 585 590

Asp Ser Gly Val Tyr His Ile Asn Leu Lys Asn Glu Ala Gly Glu Ala

595 600 605

His Ala Ser Ile Lys Val Lys Val Val Asp Phe Pro Asp Pro Pro Val

610 615 620

Ala Pro Thr Val Thr Glu Val Gly Asp Asp Trp Cys Ile Met Asn Trp

625 630 635 640

Glu Pro Pro Ala Tyr Asp Gly Gly Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Phe Ile

645 650 655

Glu Arg Lys Lys Lys Gln Ser Ser Arg Trp Met Arg Leu Asn Phe Asp

660 665 670

Leu Cys Lys Glu Thr Thr Phe Glu Pro Lys Lys Met Ile Glu Gly Val

675 680 685

Ala Tyr Glu Val Arg Ile Phe Ala Val Asn Ala Ile Gly Ile Ser Lys

690 695 700

Pro Ser Met Pro Ser Arg Pro Phe Val Pro Leu Ala Val Thr Ser Pro

705 710 715 720

Pro Thr Leu Leu Thr Val Asp Ser Val Thr Asp Thr Thr Val Thr Met

725 730 735

Arg Trp Arg Pro Pro Asp His Ile Gly Ala Ala Gly Leu Asp Gly Tyr

740 745 750

Val Leu Glu Tyr Cys Phe Glu Gly Thr Glu Asp Trp Ile Val Ala Asn

755 760 765

Lys Asp Leu Ile Asp Lys Thr Lys Phe Thr Ile Thr Gly Leu Pro Thr

770 775 780

Asp Ala Lys Ile Phe Val Arg Val Lys Ala Val Asn Ala Ala Gly Ala

785 790 795 800

Ser Glu Pro Lys Tyr Tyr Ser Gln Pro Ile Leu Val Lys Glu Ile Ile

805 810 815

Glu Pro Pro Lys Ile Arg Ile Pro Arg His Leu Lys Gln Thr Tyr Ile

820 825 830

Arg Arg Val Gly Glu Ala Val Asn Leu Val Ile Pro Phe Gln Gly Lys

835 840 845

Pro Arg Pro Glu Leu Thr Trp Lys Lys Asp Gly Ala Glu Ile Asp Lys

850 855 860

Asn Gln Ile Asn Ile Arg Asn Ser Glu Thr Asp Thr Ile Ile Phe Ile

865 870 875 880

Arg Lys Ala Glu Arg Ser His Ser Gly Lys Tyr Asp Leu Gln Val Lys

885 890 895

Val Asp Lys Phe Val Glu Thr Ala Ser Ile Asp Ile Gln Ile Ile Asp

900 905 910

Arg Pro Gly Pro Pro Gln Ile Val Lys Ile Glu Asp Val Trp Gly Glu

915 920 925

Asn Val Ala Leu Thr Trp Thr Pro Pro Lys Asp Asp Gly Asn Ala Ala

930 935 940

Ile Thr Gly Tyr Thr Ile Gln Lys Ala Asp Lys Lys Ser Met Glu Trp

945 950 955 960

Phe Thr Val Ile Glu His Tyr His Arg Thr Ser Ala Thr Ile Thr Glu

965 970 975

Leu Val Ile Gly Asn Glu Tyr Tyr Phe Arg Val Phe Ser Glu Asn Met

980 985 990

Cys Gly Leu Ser Glu Asp Ala Thr Met Thr Lys Glu Ser Ala Val Ile

995 1000 1005

Ala Arg Asp Gly Lys Ile Tyr Lys Asn Pro Val Tyr Glu Asp Phe

1010 1015 1020

Asp Phe Ser Glu Ala Pro Met Phe Thr Gln Pro Leu Val Asn Thr

1025 1030 1035

Tyr Ala Ile Ala Gly Tyr Asn Ala Thr Leu Asn Cys Ser Val Arg

1040 1045 1050

Gly Asn Pro Lys Pro Lys Ile Thr Trp Met Lys Asn Lys Val Ala

1055 1060 1065

Ile Val Asp Asp Pro Arg Tyr Arg Met Phe Ser Asn Gln Gly Val

1070 1075 1080

Cys Thr Leu Glu Ile Arg Lys Pro Ser Pro Tyr Asp Gly Gly Thr

1085 1090 1095

Tyr Cys Cys Lys Ala Val Asn Asp Leu Gly Thr Val Glu Ile Glu

1100 1105 1110

Cys Lys Leu Glu Val Lys Val Ile Tyr Gln Gly Val Asn Thr Pro

1115 1120 1125

Gly Gln Pro Val Phe Leu Glu Gly Gln Gln Gln Ser Leu His Asn

1130 1135 1140

Lys Asp Phe

1145

<210> 76

<211> 1134

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 76

Met Pro Glu Pro Thr Lys Lys Glu Glu Pro Ser Lys Glu Lys Glu Ala

1 5 10 15

Gly Thr Thr Pro Ala Lys Asp Trp Thr Leu Val Glu Thr Pro Pro Gly

20 25 30

Glu Glu Gln Ala Lys Gln Asn Ala Asn Ser Gln Leu Ser Ile Leu Phe

35 40 45

Ile Glu Lys Pro Gln Gly Gly Thr Val Lys Val Gly Glu Asp Ile Thr

50 55 60

Phe Ile Ala Lys Val Lys Ala Glu Asp Leu Leu Arg Lys Pro Thr Ile

65 70 75 80

Lys Trp Phe Lys Gly Lys Trp Met Asp Leu Ala Ser Lys Ala Gly Lys

85 90 95

His Leu Gln Leu Lys Glu Thr Phe Glu Arg His Ser Arg Val Tyr Thr

100 105 110

Phe Glu Met Gln Ile Ile Lys Ala Lys Asp Asn Phe Ala Gly Asn Tyr

115 120 125

Arg Cys Glu Val Thr Tyr Lys Asp Lys Phe Asp Ser Cys Ser Phe Asp

130 135 140

Leu Glu Val His Glu Ser Thr Gly Thr Thr Pro Asn Ile Asp Ile Arg

145 150 155 160

Ser Ala Phe Lys Arg Ser Gly Glu Gly Gln Glu Asp Ala Gly Glu Leu

165 170 175

Asp Phe Ser Gly Leu Leu Lys Arg Arg Glu Val Lys Gln Gln Glu Glu

180 185 190

Glu Pro Gln Val Asp Val Trp Glu Leu Leu Lys Asn Ala Lys Pro Ser

195 200 205

Glu Tyr Glu Lys Ile Ala Phe Gln Tyr Gly Ile Thr Asp Leu Arg Gly

210 215 220

Met Leu Lys Arg Leu Lys Arg Met Arg Arg Glu Glu Lys Lys Ser Ala

225 230 235 240

Ala Phe Ala Lys Ile Leu Asp Pro Ala Tyr Gln Val Asp Lys Gly Gly

245 250 255

Arg Val Arg Phe Val Val Glu Leu Ala Asp Pro Lys Leu Glu Val Lys

260 265 270

Trp Tyr Lys Asn Gly Gln Glu Ile Arg Pro Ser Thr Lys Tyr Ile Phe

275 280 285

Glu His Lys Gly Cys Gln Arg Ile Leu Phe Ile Asn Asn Cys Gln Met

290 295 300

Thr Asp Asp Ser Glu Tyr Tyr Val Thr Ala Gly Asp Glu Lys Cys Ser

305 310 315 320

Thr Glu Leu Phe Val Arg Glu Pro Pro Ile Met Val Thr Lys Gln Leu

325 330 335

Glu Asp Thr Thr Ala Tyr Cys Gly Glu Arg Val Glu Leu Glu Cys Glu

340 345 350

Val Ser Glu Asp Asp Ala Asn Val Lys Trp Phe Lys Asn Gly Glu Glu

355 360 365

Ile Ile Pro Gly Pro Lys Ser Arg Tyr Arg Ile Arg Val Glu Gly Lys

370 375 380

Lys His Ile Leu Ile Ile Glu Gly Ala Thr Lys Ala Asp Ala Ala Glu

385 390 395 400

Tyr Ser Val Met Thr Thr Gly Gly Gln Ser Ser Ala Lys Leu Ser Val

405 410 415

Asp Leu Lys Pro Leu Lys Ile Leu Thr Pro Leu Thr Asp Gln Thr Val

420 425 430

Asn Leu Gly Lys Glu Ile Cys Leu Lys Cys Glu Ile Ser Glu Asn Ile

435 440 445

Pro Gly Lys Trp Thr Lys Asn Gly Leu Pro Val Gln Glu Ser Asp Arg

450 455 460

Leu Lys Val Val His Lys Gly Arg Ile His Lys Leu Val Ile Ala Asn

465 470 475 480

Ala Leu Thr Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Val Phe Ala Pro Asp Ala Tyr

485 490 495

Asn Val Thr Leu Pro Ala Lys Val His Val Ile Asp Pro Pro Lys Ile

500 505 510

Ile Leu Asp Gly Leu Asp Ala Asp Asn Thr Val Thr Val Ile Ala Gly

515 520 525

Asn Lys Leu Arg Leu Glu Ile Pro Ile Ser Gly Glu Pro Pro Pro Lys

530 535 540

Ala Met Trp Ser Arg Gly Asp Lys Ala Ile Met Glu Gly Ser Gly Arg

545 550 555 560

Ile Arg Thr Glu Ser Tyr Pro Asp Ser Ser Thr Leu Val Ile Asp Ile

565 570 575

Ala Glu Arg Asp Asp Ser Gly Val Tyr His Ile Asn Leu Lys Asn Glu

580 585 590

Ala Gly Glu Ala His Ala Ser Ile Lys Val Lys Val Val Asp Phe Pro

595 600 605

Asp Pro Pro Val Ala Pro Thr Val Thr Glu Val Gly Asp Asp Trp Cys

610 615 620

Ile Met Asn Trp Glu Pro Pro Ala Tyr Asp Gly Gly Ser Pro Ile Leu

625 630 635 640

Gly Tyr Phe Ile Glu Arg Lys Lys Lys Gln Ser Ser Arg Trp Met Arg

645 650 655

Leu Asn Phe Asp Leu Cys Lys Glu Thr Thr Phe Glu Pro Lys Lys Met

660 665 670

Ile Glu Gly Val Ala Tyr Glu Val Arg Ile Phe Ala Val Asn Ala Ile

675 680 685

Gly Ile Ser Lys Pro Ser Met Pro Ser Arg Pro Phe Val Pro Leu Ala

690 695 700

Val Thr Ser Pro Pro Thr Leu Leu Thr Val Asp Ser Val Thr Asp Thr

705 710 715 720

Thr Val Thr Met Arg Trp Arg Pro Pro Asp His Ile Gly Ala Ala Gly

725 730 735

Leu Asp Gly Tyr Val Leu Glu Tyr Cys Phe Glu Gly Thr Glu Asp Trp

740 745 750

Ile Val Ala Asn Lys Asp Leu Ile Asp Lys Thr Lys Phe Thr Ile Thr

755 760 765

Gly Leu Pro Thr Asp Ala Lys Ile Phe Val Arg Val Lys Ala Val Asn

770 775 780

Ala Ala Gly Ala Ser Glu Pro Lys Tyr Tyr Ser Gln Pro Ile Leu Val

785 790 795 800

Lys Glu Ile Ile Glu Pro Pro Lys Ile Arg Ile Pro Arg His Leu Lys

805 810 815

Gln Thr Tyr Ile Arg Arg Val Gly Glu Ala Val Asn Leu Val Ile Pro

820 825 830

Phe Gln Gly Lys Pro Arg Pro Glu Leu Thr Trp Lys Lys Asp Gly Ala

835 840 845

Glu Ile Asp Lys Asn Gln Ile Asn Ile Arg Asn Ser Glu Thr Asp Thr

850 855 860

Ile Ile Phe Ile Arg Lys Ala Glu Arg Ser His Ser Gly Lys Tyr Asp

865 870 875 880

Leu Gln Val Lys Val Asp Lys Phe Val Glu Thr Ala Ser Ile Asp Ile

885 890 895

Gln Ile Ile Asp Arg Pro Gly Pro Pro Gln Ile Val Lys Ile Glu Asp

900 905 910

Val Trp Gly Glu Asn Val Ala Leu Thr Trp Thr Pro Pro Lys Asp Asp

915 920 925

Gly Asn Ala Ala Ile Thr Gly Tyr Thr Ile Gln Lys Ala Asp Lys Lys

930 935 940

Ser Met Glu Trp Phe Thr Val Ile Glu His Tyr His Arg Thr Ser Ala

945 950 955 960

Thr Ile Thr Glu Leu Val Ile Gly Asn Glu Tyr Tyr Phe Arg Val Phe

965 970 975

Ser Glu Asn Met Cys Gly Leu Ser Glu Asp Ala Thr Met Thr Lys Glu

980 985 990

Ser Ala Val Ile Ala Arg Asp Gly Lys Ile Tyr Lys Asn Pro Val Tyr

995 1000 1005

Glu Asp Phe Asp Phe Ser Glu Ala Pro Met Phe Thr Gln Pro Leu

1010 1015 1020

Val Asn Thr Tyr Ala Ile Ala Gly Tyr Asn Ala Thr Leu Asn Cys

1025 1030 1035

Ser Val Arg Gly Asn Pro Lys Pro Lys Ile Thr Trp Met Lys Asn

1040 1045 1050

Lys Val Ala Ile Val Asp Asp Pro Arg Tyr Arg Met Phe Ser Asn

1055 1060 1065

Gln Gly Val Cys Thr Leu Glu Ile Arg Lys Pro Ser Pro Tyr Asp

1070 1075 1080

Gly Gly Thr Tyr Cys Cys Lys Ala Val Asn Asp Leu Gly Thr Val

1085 1090 1095

Glu Ile Glu Cys Lys Leu Glu Val Lys Val Ile Tyr Gln Gly Val

1100 1105 1110

Asn Thr Pro Gly Gln Pro Val Phe Leu Glu Gly Gln Gln Gln Ser

1115 1120 1125

Leu His Asn Lys Asp Phe

1130

<210> 77

<211> 1127

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 77

Met Pro Glu Pro Thr Lys Lys Glu Glu Asn Glu Val Pro Ala Pro Ala

1 5 10 15

Pro Pro Pro Glu Glu Pro Ser Lys Glu Lys Glu Ala Gly Thr Thr Pro

20 25 30

Ala Lys Asp Trp Thr Leu Val Glu Thr Pro Pro Gly Glu Glu Gln Ala

35 40 45

Lys Gln Asn Ala Asn Ser Gln Leu Ser Ile Leu Phe Ile Glu Lys Pro

50 55 60

Gln Gly Gly Thr Val Lys Val Gly Glu Asp Ile Thr Phe Ile Ala Lys

65 70 75 80

Val Lys Ala Glu Asp Leu Leu Arg Lys Pro Thr Ile Lys Trp Phe Lys

85 90 95

Gly Lys Trp Met Asp Leu Ala Ser Lys Ala Gly Lys His Leu Gln Leu

100 105 110

Lys Glu Thr Phe Glu Arg His Ser Arg Val Tyr Thr Phe Glu Met Gln

115 120 125

Ile Ile Lys Ala Lys Asp Asn Phe Ala Gly Asn Tyr Arg Cys Glu Val

130 135 140

Thr Tyr Lys Asp Lys Phe Asp Ser Cys Ser Phe Asp Leu Glu Val His

145 150 155 160

Glu Ser Thr Gly Thr Thr Pro Asn Ile Asp Ile Arg Ser Ala Phe Lys

165 170 175

Arg Arg Glu Val Lys Gln Gln Glu Glu Glu Pro Gln Val Asp Val Trp

180 185 190

Glu Leu Leu Lys Asn Ala Lys Pro Ser Glu Tyr Glu Lys Ile Ala Phe

195 200 205

Gln Tyr Gly Ile Thr Asp Leu Arg Gly Met Leu Lys Arg Leu Lys Arg

210 215 220

Met Arg Arg Glu Glu Lys Lys Ser Ala Ala Phe Ala Lys Ile Leu Asp

225 230 235 240

Pro Ala Tyr Gln Val Asp Lys Gly Gly Arg Val Arg Phe Val Val Glu

245 250 255

Leu Ala Asp Pro Lys Leu Glu Val Lys Trp Tyr Lys Asn Gly Gln Glu

260 265 270

Ile Arg Pro Ser Thr Lys Tyr Ile Phe Glu His Lys Gly Cys Gln Arg

275 280 285

Ile Leu Phe Ile Asn Asn Cys Gln Met Thr Asp Asp Ser Glu Tyr Tyr

290 295 300

Val Thr Ala Gly Asp Glu Lys Cys Ser Thr Glu Leu Phe Val Arg Glu

305 310 315 320

Pro Pro Ile Met Val Thr Lys Gln Leu Glu Asp Thr Thr Ala Tyr Cys

325 330 335

Gly Glu Arg Val Glu Leu Glu Cys Glu Val Ser Glu Asp Asp Ala Asn

340 345 350

Val Lys Trp Phe Lys Asn Gly Glu Glu Ile Ile Pro Gly Pro Lys Ser

355 360 365

Arg Tyr Arg Ile Arg Val Glu Gly Lys Lys His Ile Leu Ile Ile Glu

370 375 380

Gly Ala Thr Lys Ala Asp Ala Ala Glu Tyr Ser Val Met Thr Thr Gly

385 390 395 400

Gly Gln Ser Ser Ala Lys Leu Ser Val Asp Leu Lys Pro Leu Lys Ile

405 410 415

Leu Thr Pro Leu Thr Asp Gln Thr Val Asn Leu Gly Lys Glu Ile Cys

420 425 430

Leu Lys Cys Glu Ile Ser Glu Asn Ile Pro Gly Lys Trp Thr Lys Asn

435 440 445

Gly Leu Pro Val Gln Glu Ser Asp Arg Leu Lys Val Val His Lys Gly

450 455 460

Arg Ile His Lys Leu Val Ile Ala Asn Ala Leu Thr Glu Asp Glu Gly

465 470 475 480

Asp Tyr Val Phe Ala Pro Asp Ala Tyr Asn Val Thr Leu Pro Ala Lys

485 490 495

Val His Val Ile Asp Pro Pro Lys Ile Ile Leu Asp Gly Leu Asp Ala

500 505 510

Asp Asn Thr Val Thr Val Ile Ala Gly Asn Lys Leu Arg Leu Glu Ile

515 520 525

Pro Ile Ser Gly Glu Pro Pro Pro Lys Ala Met Trp Ser Arg Gly Asp

530 535 540

Lys Ala Ile Met Glu Gly Ser Gly Arg Ile Arg Thr Glu Ser Tyr Pro

545 550 555 560

Asp Ser Ser Thr Leu Val Ile Asp Ile Ala Glu Arg Asp Asp Ser Gly

565 570 575

Val Tyr His Ile Asn Leu Lys Asn Glu Ala Gly Glu Ala His Ala Ser

580 585 590

Ile Lys Val Lys Val Val Asp Phe Pro Asp Pro Pro Val Ala Pro Thr

595 600 605

Val Thr Glu Val Gly Asp Asp Trp Cys Ile Met Asn Trp Glu Pro Pro

610 615 620

Ala Tyr Asp Gly Gly Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Phe Ile Glu Arg Lys

625 630 635 640

Lys Lys Gln Ser Ser Arg Trp Met Arg Leu Asn Phe Asp Leu Cys Lys

645 650 655

Glu Thr Thr Phe Glu Pro Lys Lys Met Ile Glu Gly Val Ala Tyr Glu

660 665 670

Val Arg Ile Phe Ala Val Asn Ala Ile Gly Ile Ser Lys Pro Ser Met

675 680 685

Pro Ser Arg Pro Phe Val Pro Leu Ala Val Thr Ser Pro Pro Thr Leu

690 695 700

Leu Thr Val Asp Ser Val Thr Asp Thr Thr Val Thr Met Arg Trp Arg

705 710 715 720

Pro Pro Asp His Ile Gly Ala Ala Gly Leu Asp Gly Tyr Val Leu Glu

725 730 735

Tyr Cys Phe Glu Gly Thr Glu Asp Trp Ile Val Ala Asn Lys Asp Leu

740 745 750

Ile Asp Lys Thr Lys Phe Thr Ile Thr Gly Leu Pro Thr Asp Ala Lys

755 760 765

Ile Phe Val Arg Val Lys Ala Val Asn Ala Ala Gly Ala Ser Glu Pro

770 775 780

Lys Tyr Tyr Ser Gln Pro Ile Leu Val Lys Glu Ile Ile Glu Pro Pro

785 790 795 800

Lys Ile Arg Ile Pro Arg His Leu Lys Gln Thr Tyr Ile Arg Arg Val

805 810 815

Gly Glu Ala Val Asn Leu Val Ile Pro Phe Gln Gly Lys Pro Arg Pro

820 825 830

Glu Leu Thr Trp Lys Lys Asp Gly Ala Glu Ile Asp Lys Asn Gln Ile

835 840 845

Asn Ile Arg Asn Ser Glu Thr Asp Thr Ile Ile Phe Ile Arg Lys Ala

850 855 860

Glu Arg Ser His Ser Gly Lys Tyr Asp Leu Gln Val Lys Val Asp Lys

865 870 875 880

Phe Val Glu Thr Ala Ser Ile Asp Ile Gln Ile Ile Asp Arg Pro Gly

885 890 895

Pro Pro Gln Ile Val Lys Ile Glu Asp Val Trp Gly Glu Asn Val Ala

900 905 910

Leu Thr Trp Thr Pro Pro Lys Asp Asp Gly Asn Ala Ala Ile Thr Gly

915 920 925

Tyr Thr Ile Gln Lys Ala Asp Lys Lys Ser Met Glu Trp Phe Thr Val

930 935 940

Ile Glu His Tyr His Arg Thr Ser Ala Thr Ile Thr Glu Leu Val Ile

945 950 955 960

Gly Asn Glu Tyr Tyr Phe Arg Val Phe Ser Glu Asn Met Cys Gly Leu

965 970 975

Ser Glu Asp Ala Thr Met Thr Lys Glu Ser Ala Val Ile Ala Arg Asp

980 985 990

Gly Lys Ile Tyr Lys Asn Pro Val Tyr Glu Asp Phe Asp Phe Ser Glu

995 1000 1005

Ala Pro Met Phe Thr Gln Pro Leu Val Asn Thr Tyr Ala Ile Ala

1010 1015 1020

Gly Tyr Asn Ala Thr Leu Asn Cys Ser Val Arg Gly Asn Pro Lys

1025 1030 1035

Pro Lys Ile Thr Trp Met Lys Asn Lys Val Ala Ile Val Asp Asp

1040 1045 1050

Pro Arg Tyr Arg Met Phe Ser Asn Gln Gly Val Cys Thr Leu Glu

1055 1060 1065

Ile Arg Lys Pro Ser Pro Tyr Asp Gly Gly Thr Tyr Cys Cys Lys

1070 1075 1080

Ala Val Asn Asp Leu Gly Thr Val Glu Ile Glu Cys Lys Leu Glu

1085 1090 1095

Val Lys Val Ile Tyr Gln Gly Val Asn Thr Pro Gly Gln Pro Val

1100 1105 1110

Phe Leu Glu Gly Gln Gln Gln Ser Leu His Asn Lys Asp Phe

1115 1120 1125

<210> 78

<211> 1120

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 78

Met Pro Glu Pro Thr Lys Lys Glu Asp Trp Thr Leu Val Glu Thr Pro

1 5 10 15

Pro Gly Glu Glu Gln Ala Lys Gln Asn Ala Asn Ser Gln Leu Ser Ile

20 25 30

Leu Phe Ile Glu Lys Pro Gln Gly Gly Thr Val Lys Val Gly Glu Asp

35 40 45

Ile Thr Phe Ile Ala Lys Val Lys Ala Glu Asp Leu Leu Arg Lys Pro

50 55 60

Thr Ile Lys Trp Phe Lys Gly Lys Trp Met Asp Leu Ala Ser Lys Ala

65 70 75 80

Gly Lys His Leu Gln Leu Lys Glu Thr Phe Glu Arg His Ser Arg Val

85 90 95

Tyr Thr Phe Glu Met Gln Ile Ile Lys Ala Lys Asp Asn Phe Ala Gly

100 105 110

Asn Tyr Arg Cys Glu Val Thr Tyr Lys Asp Lys Phe Asp Ser Cys Ser

115 120 125

Phe Asp Leu Glu Val His Glu Ser Thr Gly Thr Thr Pro Asn Ile Asp

130 135 140

Ile Arg Ser Ala Phe Lys Arg Ser Gly Glu Gly Gln Glu Asp Ala Gly

145 150 155 160

Glu Leu Asp Phe Ser Gly Leu Leu Lys Arg Arg Glu Val Lys Gln Gln

165 170 175

Glu Glu Glu Pro Gln Val Asp Val Trp Glu Leu Leu Lys Asn Ala Lys

180 185 190

Pro Ser Glu Tyr Glu Lys Ile Ala Phe Gln Tyr Gly Ile Thr Asp Leu

195 200 205

Arg Gly Met Leu Lys Arg Leu Lys Arg Met Arg Arg Glu Glu Lys Lys

210 215 220

Ser Ala Ala Phe Ala Lys Ile Leu Asp Pro Ala Tyr Gln Val Asp Lys

225 230 235 240

Gly Gly Arg Val Arg Phe Val Val Glu Leu Ala Asp Pro Lys Leu Glu

245 250 255

Val Lys Trp Tyr Lys Asn Gly Gln Glu Ile Arg Pro Ser Thr Lys Tyr

260 265 270

Ile Phe Glu His Lys Gly Cys Gln Arg Ile Leu Phe Ile Asn Asn Cys

275 280 285

Gln Met Thr Asp Asp Ser Glu Tyr Tyr Val Thr Ala Gly Asp Glu Lys

290 295 300

Cys Ser Thr Glu Leu Phe Val Arg Glu Pro Pro Ile Met Val Thr Lys

305 310 315 320

Gln Leu Glu Asp Thr Thr Ala Tyr Cys Gly Glu Arg Val Glu Leu Glu

325 330 335

Cys Glu Val Ser Glu Asp Asp Ala Asn Val Lys Trp Phe Lys Asn Gly

340 345 350

Glu Glu Ile Ile Pro Gly Pro Lys Ser Arg Tyr Arg Ile Arg Val Glu

355 360 365

Gly Lys Lys His Ile Leu Ile Ile Glu Gly Ala Thr Lys Ala Asp Ala

370 375 380

Ala Glu Tyr Ser Val Met Thr Thr Gly Gly Gln Ser Ser Ala Lys Leu

385 390 395 400

Ser Val Asp Leu Lys Pro Leu Lys Ile Leu Thr Pro Leu Thr Asp Gln

405 410 415

Thr Val Asn Leu Gly Lys Glu Ile Cys Leu Lys Cys Glu Ile Ser Glu

420 425 430

Asn Ile Pro Gly Lys Trp Thr Lys Asn Gly Leu Pro Val Gln Glu Ser

435 440 445

Asp Arg Leu Lys Val Val His Lys Gly Arg Ile His Lys Leu Val Ile

450 455 460

Ala Asn Ala Leu Thr Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Val Phe Ala Pro Asp

465 470 475 480

Ala Tyr Asn Val Thr Leu Pro Ala Lys Val His Val Ile Asp Pro Pro

485 490 495

Lys Ile Ile Leu Asp Gly Leu Asp Ala Asp Asn Thr Val Thr Val Ile

500 505 510

Ala Gly Asn Lys Leu Arg Leu Glu Ile Pro Ile Ser Gly Glu Pro Pro

515 520 525

Pro Lys Ala Met Trp Ser Arg Gly Asp Lys Ala Ile Met Glu Gly Ser

530 535 540

Gly Arg Ile Arg Thr Glu Ser Tyr Pro Asp Ser Ser Thr Leu Val Ile

545 550 555 560

Asp Ile Ala Glu Arg Asp Asp Ser Gly Val Tyr His Ile Asn Leu Lys

565 570 575

Asn Glu Ala Gly Glu Ala His Ala Ser Ile Lys Val Lys Val Val Asp

580 585 590

Phe Pro Asp Pro Pro Val Ala Pro Thr Val Thr Glu Val Gly Asp Asp

595 600 605

Trp Cys Ile Met Asn Trp Glu Pro Pro Ala Tyr Asp Gly Gly Ser Pro

610 615 620

Ile Leu Gly Tyr Phe Ile Glu Arg Lys Lys Lys Gln Ser Ser Arg Trp

625 630 635 640

Met Arg Leu Asn Phe Asp Leu Cys Lys Glu Thr Thr Phe Glu Pro Lys

645 650 655

Lys Met Ile Glu Gly Val Ala Tyr Glu Val Arg Ile Phe Ala Val Asn

660 665 670

Ala Ile Gly Ile Ser Lys Pro Ser Met Pro Ser Arg Pro Phe Val Pro

675 680 685

Leu Ala Val Thr Ser Pro Pro Thr Leu Leu Thr Val Asp Ser Val Thr

690 695 700

Asp Thr Thr Val Thr Met Arg Trp Arg Pro Pro Asp His Ile Gly Ala

705 710 715 720

Ala Gly Leu Asp Gly Tyr Val Leu Glu Tyr Cys Phe Glu Gly Thr Glu

725 730 735

Asp Trp Ile Val Ala Asn Lys Asp Leu Ile Asp Lys Thr Lys Phe Thr

740 745 750

Ile Thr Gly Leu Pro Thr Asp Ala Lys Ile Phe Val Arg Val Lys Ala

755 760 765

Val Asn Ala Ala Gly Ala Ser Glu Pro Lys Tyr Tyr Ser Gln Pro Ile

770 775 780

Leu Val Lys Glu Ile Ile Glu Pro Pro Lys Ile Arg Ile Pro Arg His

785 790 795 800

Leu Lys Gln Thr Tyr Ile Arg Arg Val Gly Glu Ala Val Asn Leu Val

805 810 815

Ile Pro Phe Gln Gly Lys Pro Arg Pro Glu Leu Thr Trp Lys Lys Asp

820 825 830

Gly Ala Glu Ile Asp Lys Asn Gln Ile Asn Ile Arg Asn Ser Glu Thr

835 840 845

Asp Thr Ile Ile Phe Ile Arg Lys Ala Glu Arg Ser His Ser Gly Lys

850 855 860

Tyr Asp Leu Gln Val Lys Val Asp Lys Phe Val Glu Thr Ala Ser Ile

865 870 875 880

Asp Ile Gln Ile Ile Asp Arg Pro Gly Pro Pro Gln Ile Val Lys Ile

885 890 895

Glu Asp Val Trp Gly Glu Asn Val Ala Leu Thr Trp Thr Pro Pro Lys

900 905 910

Asp Asp Gly Asn Ala Ala Ile Thr Gly Tyr Thr Ile Gln Lys Ala Asp

915 920 925

Lys Lys Ser Met Glu Trp Phe Thr Val Ile Glu His Tyr His Arg Thr

930 935 940

Ser Ala Thr Ile Thr Glu Leu Val Ile Gly Asn Glu Tyr Tyr Phe Arg

945 950 955 960

Val Phe Ser Glu Asn Met Cys Gly Leu Ser Glu Asp Ala Thr Met Thr

965 970 975

Lys Glu Ser Ala Val Ile Ala Arg Asp Gly Lys Ile Tyr Lys Asn Pro

980 985 990

Val Tyr Glu Asp Phe Asp Phe Ser Glu Ala Pro Met Phe Thr Gln Pro

995 1000 1005

Leu Val Asn Thr Tyr Ala Ile Ala Gly Tyr Asn Ala Thr Leu Asn

1010 1015 1020

Cys Ser Val Arg Gly Asn Pro Lys Pro Lys Ile Thr Trp Met Lys

1025 1030 1035

Asn Lys Val Ala Ile Val Asp Asp Pro Arg Tyr Arg Met Phe Ser

1040 1045 1050

Asn Gln Gly Val Cys Thr Leu Glu Ile Arg Lys Pro Ser Pro Tyr

1055 1060 1065

Asp Gly Gly Thr Tyr Cys Cys Lys Ala Val Asn Asp Leu Gly Thr

1070 1075 1080

Val Glu Ile Glu Cys Lys Leu Glu Val Lys Val Ile Tyr Gln Gly

1085 1090 1095

Val Asn Thr Pro Gly Gln Pro Val Phe Leu Glu Gly Gln Gln Gln

1100 1105 1110

Ser Leu His Asn Lys Asp Phe

1115 1120

<210> 79

<211> 1139

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 79

Met Pro Glu Pro Thr Lys Lys Glu Asp Glu Glu Glu Val Ser Pro Pro

1 5 10 15

Ser Ala Leu Pro Pro Asp Trp Thr Leu Val Glu Thr Pro Pro Gly Glu

20 25 30

Glu Gln Ala Lys Gln Asn Ala Asn Ser Gln Leu Ser Ile Leu Phe Ile

35 40 45

Glu Lys Pro Gln Gly Gly Thr Val Lys Val Gly Glu Asp Ile Thr Phe

50 55 60

Ile Ala Lys Val Lys Ala Glu Asp Leu Leu Arg Lys Pro Thr Ile Lys

65 70 75 80

Trp Phe Lys Gly Lys Trp Met Asp Leu Ala Ser Lys Ala Gly Lys His

85 90 95

Leu Gln Leu Lys Glu Thr Phe Glu Arg His Ser Arg Val Tyr Thr Phe

100 105 110

Glu Met Gln Ile Ile Lys Ala Lys Asp Asn Phe Ala Gly Asn Tyr Arg

115 120 125

Cys Glu Val Thr Tyr Lys Asp Lys Phe Asp Ser Cys Ser Phe Asp Leu

130 135 140

Glu Val His Glu Ser Thr Gly Thr Thr Pro Asn Ile Asp Ile Arg Ser

145 150 155 160

Ala Phe Lys Arg Ser Gly Glu Gly Gln Glu Asp Ala Gly Glu Leu Asp

165 170 175

Phe Ser Gly Leu Leu Lys Arg Arg Glu Val Lys Gln Gln Glu Glu Glu

180 185 190

Pro Gln Val Asp Val Trp Glu Leu Leu Lys Asn Ala Lys Pro Ser Glu

195 200 205

Tyr Glu Lys Ile Ala Phe Gln Tyr Gly Ile Thr Asp Leu Arg Gly Met

210 215 220

Leu Lys Arg Leu Lys Arg Met Arg Arg Glu Glu Lys Lys Ser Ala Ala

225 230 235 240

Phe Ala Lys Ile Leu Asp Pro Ala Tyr Gln Val Asp Lys Gly Gly Arg

245 250 255

Val Arg Phe Val Val Glu Leu Ala Asp Pro Lys Leu Glu Val Lys Trp

260 265 270

Tyr Lys Asn Gly Gln Glu Ile Arg Pro Ser Thr Lys Tyr Ile Phe Glu

275 280 285

His Lys Gly Cys Gln Arg Ile Leu Phe Ile Asn Asn Cys Gln Met Thr

290 295 300

Asp Asp Ser Glu Tyr Tyr Val Thr Ala Gly Asp Glu Lys Cys Ser Thr

305 310 315 320

Glu Leu Phe Val Arg Glu Pro Pro Ile Met Val Thr Lys Gln Leu Glu

325 330 335

Asp Thr Thr Ala Tyr Cys Gly Glu Arg Val Glu Leu Glu Cys Glu Val

340 345 350

Ser Glu Asp Asp Ala Asn Val Lys Trp Phe Lys Asn Gly Glu Glu Ile

355 360 365

Ile Pro Gly Pro Lys Ser Arg Tyr Arg Ile Arg Val Glu Gly Lys Lys

370 375 380

His Ile Leu Ile Ile Glu Gly Ala Thr Lys Ala Asp Ala Ala Glu Tyr

385 390 395 400

Ser Val Met Thr Thr Gly Gly Gln Ser Ser Ala Lys Leu Ser Val Asp

405 410 415

Leu Lys Pro Leu Lys Ile Leu Thr Pro Leu Thr Asp Gln Thr Val Asn

420 425 430

Leu Gly Lys Glu Ile Cys Leu Lys Cys Glu Ile Ser Glu Asn Ile Pro

435 440 445

Gly Lys Trp Thr Lys Asn Gly Leu Pro Val Gln Glu Ser Asp Arg Leu

450 455 460

Lys Val Val His Lys Gly Arg Ile His Lys Leu Val Ile Ala Asn Ala

465 470 475 480

Leu Thr Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Val Phe Ala Pro Asp Ala Tyr Asn

485 490 495

Val Thr Leu Pro Ala Lys Val His Val Ile Asp Pro Pro Lys Ile Ile

500 505 510

Leu Asp Gly Leu Asp Ala Asp Asn Thr Val Thr Val Ile Ala Gly Asn

515 520 525

Lys Leu Arg Leu Glu Ile Pro Ile Ser Gly Glu Pro Pro Pro Lys Ala

530 535 540

Met Trp Ser Arg Gly Asp Lys Ala Ile Met Glu Gly Ser Gly Arg Ile

545 550 555 560

Arg Thr Glu Ser Tyr Pro Asp Ser Ser Thr Leu Val Ile Asp Ile Ala

565 570 575

Glu Arg Asp Asp Ser Gly Val Tyr His Ile Asn Leu Lys Asn Glu Ala

580 585 590

Gly Glu Ala His Ala Ser Ile Lys Val Lys Val Val Asp Phe Pro Asp

595 600 605

Pro Pro Val Ala Pro Thr Val Thr Glu Val Gly Asp Asp Trp Cys Ile

610 615 620

Met Asn Trp Glu Pro Pro Ala Tyr Asp Gly Gly Ser Pro Ile Leu Gly

625 630 635 640

Tyr Phe Ile Glu Arg Lys Lys Lys Gln Ser Ser Arg Trp Met Arg Leu

645 650 655

Asn Phe Asp Leu Cys Lys Glu Thr Thr Phe Glu Pro Lys Lys Met Ile

660 665 670

Glu Gly Val Ala Tyr Glu Val Arg Ile Phe Ala Val Asn Ala Ile Gly

675 680 685

Ile Ser Lys Pro Ser Met Pro Ser Arg Pro Phe Val Pro Leu Ala Val

690 695 700

Thr Ser Pro Pro Thr Leu Leu Thr Val Asp Ser Val Thr Asp Thr Thr

705 710 715 720

Val Thr Met Arg Trp Arg Pro Pro Asp His Ile Gly Ala Ala Gly Leu

725 730 735

Asp Gly Tyr Val Leu Glu Tyr Cys Phe Glu Gly Thr Glu Asp Trp Ile

740 745 750

Val Ala Asn Lys Asp Leu Ile Asp Lys Thr Lys Phe Thr Ile Thr Gly

755 760 765

Leu Pro Thr Asp Ala Lys Ile Phe Val Arg Val Lys Ala Val Asn Ala

770 775 780

Ala Gly Ala Ser Glu Pro Lys Tyr Tyr Ser Gln Pro Ile Leu Val Lys

785 790 795 800

Glu Ile Ile Glu Pro Pro Lys Ile Arg Ile Pro Arg His Leu Lys Gln

805 810 815

Thr Tyr Ile Arg Arg Val Gly Glu Ala Val Asn Leu Val Ile Pro Phe

820 825 830

Gln Gly Lys Pro Arg Pro Glu Leu Thr Trp Lys Lys Asp Gly Ala Glu

835 840 845

Ile Asp Lys Asn Gln Ile Asn Ile Arg Asn Ser Glu Thr Asp Thr Ile

850 855 860

Ile Phe Ile Arg Lys Ala Glu Arg Ser His Ser Gly Lys Tyr Asp Leu

865 870 875 880

Gln Val Lys Val Asp Lys Phe Val Glu Thr Ala Ser Ile Asp Ile Gln

885 890 895

Ile Ile Asp Arg Pro Gly Pro Pro Gln Ile Val Lys Ile Glu Asp Val

900 905 910

Trp Gly Glu Asn Val Ala Leu Thr Trp Thr Pro Pro Lys Asp Asp Gly

915 920 925

Asn Ala Ala Ile Thr Gly Tyr Thr Ile Gln Lys Ala Asp Lys Lys Ser

930 935 940

Met Glu Trp Phe Thr Val Ile Glu His Tyr His Arg Thr Ser Ala Thr

945 950 955 960

Ile Thr Glu Leu Val Ile Gly Asn Glu Tyr Tyr Phe Arg Val Phe Ser

965 970 975

Glu Asn Met Cys Gly Leu Ser Glu Asp Ala Thr Met Thr Lys Glu Ser

980 985 990

Ala Val Ile Ala Arg Asp Gly Lys Ile Tyr Lys Asn Pro Val Tyr Glu

995 1000 1005

Asp Phe Asp Phe Ser Glu Ala Pro Met Phe Thr Gln Pro Leu Val

1010 1015 1020

Asn Thr Tyr Ala Ile Ala Gly Tyr Asn Ala Thr Leu Asn Cys Ser

1025 1030 1035

Val Arg Gly Asn Pro Lys Pro Lys Ile Thr Trp Met Lys Asn Lys

1040 1045 1050

Val Ala Ile Val Asp Asp Pro Arg Tyr Arg Met Phe Ser Asn Gln

1055 1060 1065

Gly Val Cys Thr Leu Glu Ile Arg Lys Pro Ser Pro Tyr Asp Gly

1070 1075 1080

Gly Thr Tyr Cys Cys Lys Ala Val Asn Asp Leu Gly Thr Val Glu

1085 1090 1095

Ile Glu Cys Lys Leu Glu Val Lys Gly Gly Leu Ser Phe Cys Arg

1100 1105 1110

Leu Leu Leu Gln Gly Val Pro Pro Asn Ile Ile Asp Ser Tyr Leu

1115 1120 1125

Arg Asp Leu His Ser Ser Asn Pro Glu Glu Tyr

1130 1135

<210> 80

<211> 1171

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 80

Met Pro Glu Pro Thr Lys Lys Glu Glu Asn Glu Val Pro Ala Pro Ala

1 5 10 15

Pro Pro Pro Glu Glu Pro Ser Lys Glu Lys Glu Ala Gly Thr Thr Pro

20 25 30

Ala Lys Asp Glu Glu Glu Val Ser Pro Pro Ser Ala Leu Pro Pro Gly

35 40 45

Leu Gly Ser Arg Ala Leu Glu Arg Lys Asp Ser Asp Trp Thr Leu Val

50 55 60

Glu Thr Pro Pro Gly Glu Glu Gln Ala Lys Gln Asn Ala Asn Ser Gln

65 70 75 80

Leu Ser Ile Leu Phe Ile Glu Lys Pro Gln Gly Gly Thr Val Lys Val

85 90 95

Gly Glu Asp Ile Thr Phe Ile Ala Lys Val Lys Ala Glu Asp Leu Leu

100 105 110

Arg Lys Pro Thr Ile Lys Trp Phe Lys Gly Lys Trp Met Asp Leu Ala

115 120 125

Ser Lys Ala Gly Lys His Leu Gln Leu Lys Glu Thr Phe Glu Arg His

130 135 140

Ser Arg Val Tyr Thr Phe Glu Met Gln Ile Ile Lys Ala Lys Asp Asn

145 150 155 160

Phe Ala Gly Asn Tyr Arg Cys Glu Val Thr Tyr Lys Asp Lys Phe Asp

165 170 175

Ser Cys Ser Phe Asp Leu Glu Val His Glu Ser Thr Gly Thr Thr Pro

180 185 190

Asn Ile Asp Ile Arg Ser Ala Phe Lys Arg Ser Gly Glu Gly Gln Glu

195 200 205

Asp Ala Gly Glu Leu Asp Phe Ser Gly Leu Leu Lys Arg Arg Glu Val

210 215 220

Lys Gln Gln Glu Glu Glu Pro Gln Val Asp Val Trp Glu Leu Leu Lys

225 230 235 240

Asn Ala Lys Pro Ser Glu Tyr Glu Lys Ile Ala Phe Gln Tyr Gly Ile

245 250 255

Thr Asp Leu Arg Gly Met Leu Lys Arg Leu Lys Arg Met Arg Arg Glu

260 265 270

Glu Lys Lys Ser Ala Ala Phe Ala Lys Ile Leu Asp Pro Ala Tyr Gln

275 280 285

Val Asp Lys Gly Gly Arg Val Arg Phe Val Val Glu Leu Ala Asp Pro

290 295 300

Lys Leu Glu Val Lys Trp Tyr Lys Asn Gly Gln Glu Ile Arg Pro Ser

305 310 315 320

Thr Lys Tyr Ile Phe Glu His Lys Gly Cys Gln Arg Ile Leu Phe Ile

325 330 335

Asn Asn Cys Gln Met Thr Asp Asp Ser Glu Tyr Tyr Val Thr Ala Gly

340 345 350

Asp Glu Lys Cys Ser Thr Glu Leu Phe Val Arg Glu Pro Pro Ile Met

355 360 365

Val Thr Lys Gln Leu Glu Asp Thr Thr Ala Tyr Cys Gly Glu Arg Val

370 375 380

Glu Leu Glu Cys Glu Val Ser Glu Asp Asp Ala Asn Val Lys Trp Phe

385 390 395 400

Lys Asn Gly Glu Glu Ile Ile Pro Gly Pro Lys Ser Arg Tyr Arg Ile

405 410 415

Arg Val Glu Gly Lys Lys His Ile Leu Ile Ile Glu Gly Ala Thr Lys

420 425 430

Ala Asp Ala Ala Glu Tyr Ser Val Met Thr Thr Gly Gly Gln Ser Ser

435 440 445

Ala Lys Leu Ser Val Asp Leu Lys Pro Leu Lys Ile Leu Thr Pro Leu

450 455 460

Thr Asp Gln Thr Val Asn Leu Gly Lys Glu Ile Cys Leu Lys Cys Glu

465 470 475 480

Ile Ser Glu Asn Ile Pro Gly Lys Trp Thr Lys Asn Gly Leu Pro Val

485 490 495

Gln Glu Ser Asp Arg Leu Lys Val Val His Lys Gly Arg Ile His Lys

500 505 510

Leu Val Ile Ala Asn Ala Leu Thr Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Val Phe

515 520 525

Ala Pro Asp Ala Tyr Asn Val Thr Leu Pro Ala Lys Val His Val Ile

530 535 540

Asp Pro Pro Lys Ile Ile Leu Asp Gly Leu Asp Ala Asp Asn Thr Val

545 550 555 560

Thr Val Ile Ala Gly Asn Lys Leu Arg Leu Glu Ile Pro Ile Ser Gly

565 570 575

Glu Pro Pro Pro Lys Ala Met Trp Ser Arg Gly Asp Lys Ala Ile Met

580 585 590

Glu Gly Ser Gly Arg Ile Arg Thr Glu Ser Tyr Pro Asp Ser Ser Thr

595 600 605

Leu Val Ile Asp Ile Ala Glu Arg Asp Asp Ser Gly Val Tyr His Ile

610 615 620

Asn Leu Lys Asn Glu Ala Gly Glu Ala His Ala Ser Ile Lys Val Lys

625 630 635 640

Val Val Asp Phe Pro Asp Pro Pro Val Ala Pro Thr Val Thr Glu Val

645 650 655

Gly Asp Asp Trp Cys Ile Met Asn Trp Glu Pro Pro Ala Tyr Asp Gly

660 665 670

Gly Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Phe Ile Glu Arg Lys Lys Lys Gln Ser

675 680 685

Ser Arg Trp Met Arg Leu Asn Phe Asp Leu Cys Lys Glu Thr Thr Phe

690 695 700

Glu Pro Lys Lys Met Ile Glu Gly Val Ala Tyr Glu Val Arg Ile Phe

705 710 715 720

Ala Val Asn Ala Ile Gly Ile Ser Lys Pro Ser Met Pro Ser Arg Pro

725 730 735

Phe Val Pro Leu Ala Val Thr Ser Pro Pro Thr Leu Leu Thr Val Asp

740 745 750

Ser Val Thr Asp Thr Thr Val Thr Met Arg Trp Arg Pro Pro Asp His

755 760 765

Ile Gly Ala Ala Gly Leu Asp Gly Tyr Val Leu Glu Tyr Cys Phe Glu

770 775 780

Gly Thr Glu Asp Trp Ile Val Ala Asn Lys Asp Leu Ile Asp Lys Thr

785 790 795 800

Lys Phe Thr Ile Thr Gly Leu Pro Thr Asp Ala Lys Ile Phe Val Arg

805 810 815

Val Lys Ala Val Asn Ala Ala Gly Ala Ser Glu Pro Lys Tyr Tyr Ser

820 825 830

Gln Pro Ile Leu Val Lys Glu Ile Ile Glu Pro Pro Lys Ile Arg Ile

835 840 845

Pro Arg His Leu Lys Gln Thr Tyr Ile Arg Arg Val Gly Glu Ala Val

850 855 860

Asn Leu Val Ile Pro Phe Gln Gly Lys Pro Arg Pro Glu Leu Thr Trp

865 870 875 880

Lys Lys Asp Gly Ala Glu Ile Asp Lys Asn Gln Ile Asn Ile Arg Asn

885 890 895

Ser Glu Thr Asp Thr Ile Ile Phe Ile Arg Lys Ala Glu Arg Ser His

900 905 910

Ser Gly Lys Tyr Asp Leu Gln Val Lys Val Asp Lys Phe Val Glu Thr

915 920 925

Ala Ser Ile Asp Ile Gln Ile Ile Asp Arg Pro Gly Pro Pro Gln Ile

930 935 940

Val Lys Ile Glu Asp Val Trp Gly Glu Asn Val Ala Leu Thr Trp Thr

945 950 955 960

Pro Pro Lys Asp Asp Gly Asn Ala Ala Ile Thr Gly Tyr Thr Ile Gln

965 970 975

Lys Ala Asp Lys Lys Ser Met Glu Trp Phe Thr Val Ile Glu His Tyr

980 985 990

His Arg Thr Ser Ala Thr Ile Thr Glu Leu Val Ile Gly Asn Glu Tyr

995 1000 1005

Tyr Phe Arg Val Phe Ser Glu Asn Met Cys Gly Leu Ser Glu Asp

1010 1015 1020

Ala Thr Met Thr Lys Glu Ser Ala Val Ile Ala Arg Asp Gly Lys

1025 1030 1035

Ile Tyr Lys Asn Pro Val Tyr Glu Asp Phe Asp Phe Ser Glu Ala

1040 1045 1050

Pro Met Phe Thr Gln Pro Leu Val Asn Thr Tyr Ala Ile Ala Gly

1055 1060 1065

Tyr Asn Ala Thr Leu Asn Cys Ser Val Arg Gly Asn Pro Lys Pro

1070 1075 1080

Lys Ile Thr Trp Met Lys Asn Lys Val Ala Ile Val Asp Asp Pro

1085 1090 1095

Arg Tyr Arg Met Phe Ser Asn Gln Gly Val Cys Thr Leu Glu Ile

1100 1105 1110

Arg Lys Pro Ser Pro Tyr Asp Gly Gly Thr Tyr Cys Cys Lys Ala

1115 1120 1125

Val Asn Asp Leu Gly Thr Val Glu Ile Glu Cys Lys Leu Glu Val

1130 1135 1140

Lys Val Ile Tyr Gln Gly Val Asn Thr Pro Gly Gln Pro Val Phe

1145 1150 1155

Leu Glu Gly Gln Gln Gln Ser Leu His Asn Lys Asp Phe

1160 1165 1170

<210> 81

<211> 1148

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 81

Met Pro Glu Pro Thr Lys Lys Glu Glu Asn Glu Val Pro Ala Pro Ala

1 5 10 15

Pro Pro Pro Glu Glu Pro Ser Lys Glu Lys Glu Ala Gly Thr Thr Pro

20 25 30

Ala Lys Asp Glu Glu Glu Val Ser Pro Pro Ser Ala Leu Pro Pro Gly

35 40 45

Leu Gly Ser Arg Ala Leu Glu Arg Lys Asp Ser Asp Trp Thr Leu Val

50 55 60

Glu Thr Pro Pro Gly Glu Glu Gln Ala Lys Gln Asn Ala Asn Ser Gln

65 70 75 80

Leu Ser Ile Leu Phe Ile Glu Lys Pro Gln Gly Gly Thr Val Lys Val

85 90 95

Gly Glu Asp Ile Thr Phe Ile Ala Lys Val Lys Ala Glu Asp Leu Leu

100 105 110

Arg Lys Pro Thr Ile Lys Trp Phe Lys Gly Lys Trp Met Asp Leu Ala

115 120 125

Ser Lys Ala Gly Lys His Leu Gln Leu Lys Glu Thr Phe Glu Arg His

130 135 140

Ser Arg Val Tyr Thr Phe Glu Met Gln Ile Ile Lys Ala Lys Asp Asn

145 150 155 160

Phe Ala Gly Asn Tyr Arg Cys Glu Val Thr Tyr Lys Asp Lys Phe Asp

165 170 175

Ser Cys Ser Phe Asp Leu Glu Val His Glu Ser Thr Gly Thr Thr Pro

180 185 190

Asn Ile Asp Ile Arg Ser Ala Phe Lys Arg Ser Gly Glu Gly Gln Glu

195 200 205

Asp Ala Gly Glu Leu Asp Phe Ser Gly Leu Leu Lys Arg Arg Glu Val

210 215 220

Lys Gln Gln Glu Glu Glu Pro Gln Val Asp Val Trp Glu Leu Leu Lys

225 230 235 240

Asn Ala Lys Pro Ser Glu Tyr Glu Lys Ile Ala Phe Gln Tyr Gly Ile

245 250 255

Thr Asp Leu Arg Gly Met Leu Lys Arg Leu Lys Arg Met Arg Arg Glu

260 265 270

Glu Lys Lys Ser Ala Ala Phe Ala Lys Ile Leu Asp Pro Ala Tyr Gln

275 280 285

Val Asp Lys Gly Gly Arg Val Arg Phe Val Val Glu Leu Ala Asp Pro

290 295 300

Lys Leu Glu Val Lys Trp Tyr Lys Asn Gly Gln Glu Ile Arg Pro Ser

305 310 315 320

Thr Lys Tyr Ile Phe Glu His Lys Gly Cys Gln Arg Ile Leu Phe Ile

325 330 335

Asn Asn Cys Gln Met Thr Asp Asp Ser Glu Tyr Tyr Val Thr Ala Gly

340 345 350

Asp Glu Lys Cys Ser Thr Glu Leu Phe Val Arg Glu Pro Pro Ile Met

355 360 365

Val Thr Lys Gln Leu Glu Asp Thr Thr Ala Tyr Cys Gly Glu Arg Val

370 375 380

Glu Leu Glu Cys Glu Val Ser Glu Asp Asp Ala Asn Val Lys Trp Phe

385 390 395 400

Lys Asn Gly Glu Glu Ile Ile Pro Gly Pro Lys Ser Arg Tyr Arg Ile

405 410 415

Arg Val Glu Gly Lys Lys His Ile Leu Ile Ile Glu Gly Ala Thr Lys

420 425 430

Ala Asp Ala Ala Glu Tyr Ser Val Met Thr Thr Gly Gly Gln Ser Ser

435 440 445

Ala Lys Leu Ser Val Asp Leu Lys Pro Leu Lys Ile Leu Thr Pro Leu

450 455 460

Thr Asp Gln Thr Val Asn Leu Gly Lys Glu Ile Cys Leu Lys Cys Glu

465 470 475 480

Ile Ser Glu Asn Ile Pro Gly Lys Trp Thr Lys Asn Gly Leu Pro Val

485 490 495

Gln Glu Ser Asp Arg Leu Lys Val Val His Lys Gly Arg Ile His Lys

500 505 510

Leu Val Ile Ala Asn Ala Leu Thr Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Val Phe

515 520 525

Ala Pro Asp Ala Tyr Asn Val Thr Leu Pro Ala Lys Val His Val Ile

530 535 540

Asp Pro Pro Lys Ile Ile Leu Asp Gly Leu Asp Ala Asp Asn Thr Val

545 550 555 560

Thr Val Ile Ala Gly Asn Lys Leu Arg Leu Glu Ile Pro Ile Ser Gly

565 570 575

Glu Pro Pro Pro Lys Ala Met Trp Ser Arg Gly Asp Lys Ala Ile Met

580 585 590

Glu Gly Ser Gly Arg Ile Arg Thr Glu Ser Tyr Pro Asp Ser Ser Thr

595 600 605

Leu Val Ile Asp Ile Ala Glu Arg Asp Asp Ser Gly Val Tyr His Ile

610 615 620

Asn Leu Lys Asn Glu Ala Gly Glu Ala His Ala Ser Ile Lys Val Lys

625 630 635 640

Val Val Asp Phe Pro Asp Pro Pro Val Ala Pro Thr Val Thr Glu Val

645 650 655

Gly Asp Asp Trp Cys Ile Met Asn Trp Glu Pro Pro Ala Tyr Asp Gly

660 665 670

Gly Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Phe Ile Glu Arg Lys Lys Lys Gln Ser

675 680 685

Ser Arg Trp Met Arg Leu Asn Phe Asp Leu Cys Lys Glu Thr Thr Phe

690 695 700

Glu Pro Lys Lys Met Ile Glu Gly Val Ala Tyr Glu Val Arg Ile Phe

705 710 715 720

Ala Val Asn Ala Ile Gly Ile Ser Lys Pro Ser Met Pro Ser Arg Pro

725 730 735

Phe Val Pro Leu Ala Val Thr Ser Pro Pro Thr Leu Leu Thr Val Asp

740 745 750

Ser Val Thr Asp Thr Thr Val Thr Met Arg Trp Arg Pro Pro Asp His

755 760 765

Ile Gly Ala Ala Gly Leu Asp Gly Tyr Val Leu Glu Tyr Cys Phe Glu

770 775 780

Gly Thr Glu Asp Trp Ile Val Ala Asn Lys Asp Leu Ile Asp Lys Thr

785 790 795 800

Lys Phe Thr Ile Thr Gly Leu Pro Thr Asp Ala Lys Ile Phe Val Arg

805 810 815

Val Lys Ala Val Asn Ala Ala Gly Ala Ser Glu Pro Lys Tyr Tyr Ser

820 825 830

Gln Pro Ile Leu Val Lys Glu Ile Ile Glu Pro Pro Lys Ile Arg Ile

835 840 845

Pro Arg His Leu Lys Gln Thr Tyr Ile Arg Arg Val Gly Glu Ala Val

850 855 860

Asn Leu Val Ile Pro Phe Gln Gly Lys Pro Arg Pro Glu Leu Thr Trp

865 870 875 880

Lys Lys Asp Gly Ala Glu Ile Asp Lys Asn Gln Ile Asn Ile Arg Asn

885 890 895

Ser Glu Thr Asp Thr Ile Ile Phe Ile Arg Lys Ala Glu Arg Ser His

900 905 910

Ser Gly Lys Tyr Asp Leu Gln Val Lys Val Asp Lys Phe Val Glu Thr

915 920 925

Ala Ser Ile Asp Ile Gln Ile Ile Asp Arg Pro Gly Pro Pro Gln Ile

930 935 940

Val Lys Ile Glu Asp Val Trp Gly Glu Asn Val Ala Leu Thr Trp Thr

945 950 955 960

Pro Pro Lys Asp Asp Gly Asn Ala Ala Ile Thr Gly Tyr Thr Ile Gln

965 970 975

Lys Ala Asp Lys Lys Ser Met Glu Trp Phe Thr Val Ile Glu His Tyr

980 985 990

His Arg Thr Ser Ala Thr Ile Thr Glu Leu Val Ile Gly Asn Glu Tyr

995 1000 1005

Tyr Phe Arg Val Phe Ser Glu Asn Met Cys Gly Leu Ser Glu Asp

1010 1015 1020

Ala Thr Met Thr Lys Glu Ser Ala Val Ile Ala Arg Asp Gly Lys

1025 1030 1035

Ile Tyr Lys Asn Pro Val Tyr Glu Asp Phe Asp Phe Ser Glu Ala

1040 1045 1050

Pro Met Phe Thr Gln Pro Leu Val Asn Thr Tyr Ala Ile Ala Gly

1055 1060 1065

Tyr Asn Ala Thr Leu Asn Cys Ser Val Arg Gly Asn Pro Lys Pro

1070 1075 1080

Lys Ile Thr Trp Met Lys Asn Lys Val Ala Ile Val Asp Asp Pro

1085 1090 1095

Arg Tyr Arg Met Phe Ser Asn Gln Gly Val Cys Thr Leu Glu Ile

1100 1105 1110

Arg Lys Pro Ser Pro Tyr Asp Gly Gly Thr Tyr Cys Cys Lys Ala

1115 1120 1125

Val Asn Asp Leu Gly Thr Val Glu Ile Glu Cys Lys Leu Glu Val

1130 1135 1140

Lys Val Ile Ala Gln

1145

<210> 82

<211> 1141

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 82

Met Pro Glu Pro Thr Lys Lys Glu Glu Asn Glu Val Pro Ala Pro Ala

1 5 10 15

Pro Pro Pro Glu Glu Pro Ser Lys Glu Lys Glu Ala Gly Thr Thr Pro

20 25 30

Ala Lys Asp Trp Thr Leu Val Glu Thr Pro Pro Gly Glu Glu Gln Ala

35 40 45

Lys Gln Asn Ala Asn Ser Gln Leu Ser Ile Leu Phe Ile Glu Lys Pro

50 55 60

Gln Gly Gly Thr Val Lys Val Gly Glu Asp Ile Thr Phe Ile Ala Lys

65 70 75 80

Val Lys Ala Glu Asp Leu Leu Arg Lys Pro Thr Ile Lys Trp Phe Lys

85 90 95

Gly Lys Trp Met Asp Leu Ala Ser Lys Ala Gly Lys His Leu Gln Leu

100 105 110

Lys Glu Thr Phe Glu Arg His Ser Arg Val Tyr Thr Phe Glu Met Gln

115 120 125

Ile Ile Lys Ala Lys Asp Asn Phe Ala Gly Asn Tyr Arg Cys Glu Val

130 135 140

Thr Tyr Lys Asp Lys Phe Asp Ser Cys Ser Phe Asp Leu Glu Val His

145 150 155 160

Glu Ser Thr Gly Thr Thr Pro Asn Ile Asp Ile Arg Ser Ala Phe Lys

165 170 175

Arg Ser Gly Glu Gly Gln Glu Asp Ala Gly Glu Leu Asp Phe Ser Gly

180 185 190

Leu Leu Lys Arg Arg Glu Val Lys Gln Gln Glu Glu Glu Pro Gln Val

195 200 205

Asp Val Trp Glu Leu Leu Lys Asn Ala Lys Pro Ser Glu Tyr Glu Lys

210 215 220

Ile Ala Phe Gln Tyr Gly Ile Thr Asp Leu Arg Gly Met Leu Lys Arg

225 230 235 240

Leu Lys Arg Met Arg Arg Glu Glu Lys Lys Ser Ala Ala Phe Ala Lys

245 250 255

Ile Leu Asp Pro Ala Tyr Gln Val Asp Lys Gly Gly Arg Val Arg Phe

260 265 270

Val Val Glu Leu Ala Asp Pro Lys Leu Glu Val Lys Trp Tyr Lys Asn

275 280 285

Gly Gln Glu Ile Arg Pro Ser Thr Lys Tyr Ile Phe Glu His Lys Gly

290 295 300

Cys Gln Arg Ile Leu Phe Ile Asn Asn Cys Gln Met Thr Asp Asp Ser

305 310 315 320

Glu Tyr Tyr Val Thr Ala Gly Asp Glu Lys Cys Ser Thr Glu Leu Phe

325 330 335

Val Arg Glu Pro Pro Ile Met Val Thr Lys Gln Leu Glu Asp Thr Thr

340 345 350

Ala Tyr Cys Gly Glu Arg Val Glu Leu Glu Cys Glu Val Ser Glu Asp

355 360 365

Asp Ala Asn Val Lys Trp Phe Lys Asn Gly Glu Glu Ile Ile Pro Gly

370 375 380

Pro Lys Ser Arg Tyr Arg Ile Arg Val Glu Gly Lys Lys His Ile Leu

385 390 395 400

Ile Ile Glu Gly Ala Thr Lys Ala Asp Ala Ala Glu Tyr Ser Val Met

405 410 415

Thr Thr Gly Gly Gln Ser Ser Ala Lys Leu Ser Val Asp Leu Lys Pro

420 425 430

Leu Lys Ile Leu Thr Pro Leu Thr Asp Gln Thr Val Asn Leu Gly Lys

435 440 445

Glu Ile Cys Leu Lys Cys Glu Ile Ser Glu Asn Ile Pro Gly Lys Trp

450 455 460

Thr Lys Asn Gly Leu Pro Val Gln Glu Ser Asp Arg Leu Lys Val Val

465 470 475 480

His Lys Gly Arg Ile His Lys Leu Val Ile Ala Asn Ala Leu Thr Glu

485 490 495

Asp Glu Gly Asp Tyr Val Phe Ala Pro Asp Ala Tyr Asn Val Thr Leu

500 505 510

Pro Ala Lys Val His Val Ile Asp Pro Pro Lys Ile Ile Leu Asp Gly

515 520 525

Leu Asp Ala Asp Asn Thr Val Thr Val Ile Ala Gly Asn Lys Leu Arg

530 535 540

Leu Glu Ile Pro Ile Ser Gly Glu Pro Pro Pro Lys Ala Met Trp Ser

545 550 555 560

Arg Gly Asp Lys Ala Ile Met Glu Gly Ser Gly Arg Ile Arg Thr Glu

565 570 575

Ser Tyr Pro Asp Ser Ser Thr Leu Val Ile Asp Ile Ala Glu Arg Asp

580 585 590

Asp Ser Gly Val Tyr His Ile Asn Leu Lys Asn Glu Ala Gly Glu Ala

595 600 605

His Ala Ser Ile Lys Val Lys Val Val Asp Phe Pro Asp Pro Pro Val

610 615 620

Ala Pro Thr Val Thr Glu Val Gly Asp Asp Trp Cys Ile Met Asn Trp

625 630 635 640

Glu Pro Pro Ala Tyr Asp Gly Gly Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Phe Ile

645 650 655

Glu Arg Lys Lys Lys Gln Ser Ser Arg Trp Met Arg Leu Asn Phe Asp

660 665 670

Leu Cys Lys Glu Thr Thr Phe Glu Pro Lys Lys Met Ile Glu Gly Val

675 680 685

Ala Tyr Glu Val Arg Ile Phe Ala Val Asn Ala Ile Gly Ile Ser Lys

690 695 700

Pro Ser Met Pro Ser Arg Pro Phe Val Pro Leu Ala Val Thr Ser Pro

705 710 715 720

Pro Thr Leu Leu Thr Val Asp Ser Val Thr Asp Thr Thr Val Thr Met

725 730 735

Arg Trp Arg Pro Pro Asp His Ile Gly Ala Ala Gly Leu Asp Gly Tyr

740 745 750

Val Leu Glu Tyr Cys Phe Glu Gly Ser Thr Ser Ala Lys Gln Ser Asp

755 760 765

Glu Asn Gly Glu Ala Ala Tyr Asp Leu Pro Ala Glu Asp Trp Ile Val

770 775 780

Ala Asn Lys Asp Leu Ile Asp Lys Thr Lys Phe Thr Ile Thr Gly Leu

785 790 795 800

Pro Thr Asp Ala Lys Ile Phe Val Arg Val Lys Ala Val Asn Ala Ala

805 810 815

Gly Ala Ser Glu Pro Lys Tyr Tyr Ser Gln Pro Ile Leu Val Lys Glu

820 825 830

Ile Ile Glu Pro Pro Lys Ile Arg Ile Pro Arg His Leu Lys Gln Thr

835 840 845

Tyr Ile Arg Arg Val Gly Glu Ala Val Asn Leu Val Ile Pro Phe Gln

850 855 860

Gly Lys Pro Arg Pro Glu Leu Thr Trp Lys Lys Asp Gly Ala Glu Ile

865 870 875 880

Asp Lys Asn Gln Ile Asn Ile Arg Asn Ser Glu Thr Asp Thr Ile Ile

885 890 895

Phe Ile Arg Lys Ala Glu Arg Ser His Ser Gly Lys Tyr Asp Leu Gln

900 905 910

Val Lys Val Asp Lys Phe Val Glu Thr Ala Ser Ile Asp Ile Gln Ile

915 920 925

Ile Asp Arg Pro Gly Pro Pro Gln Ile Val Lys Ile Glu Asp Val Trp

930 935 940

Gly Glu Asn Val Ala Leu Thr Trp Thr Pro Pro Lys Asp Asp Gly Asn

945 950 955 960

Ala Ala Ile Thr Gly Tyr Thr Ile Gln Lys Ala Asp Lys Lys Ser Met

965 970 975

Glu Trp Phe Thr Val Ile Glu His Tyr His Arg Thr Ser Ala Thr Ile

980 985 990

Thr Glu Leu Val Ile Gly Asn Glu Tyr Tyr Phe Arg Val Phe Ser Glu

995 1000 1005

Asn Met Cys Gly Leu Ser Glu Asp Ala Thr Met Thr Lys Glu Ser

1010 1015 1020

Ala Val Ile Ala Arg Asp Gly Lys Ile Tyr Lys Asn Pro Val Tyr

1025 1030 1035

Glu Asp Phe Asp Phe Ser Glu Ala Pro Met Phe Thr Gln Pro Leu

1040 1045 1050

Val Asn Thr Tyr Ala Ile Ala Gly Tyr Asn Ala Thr Leu Asn Cys

1055 1060 1065

Ser Val Arg Gly Asn Pro Lys Pro Lys Ile Thr Trp Met Lys Asn

1070 1075 1080

Lys Val Ala Ile Val Asp Asp Pro Arg Tyr Arg Met Phe Ser Asn

1085 1090 1095

Gln Gly Val Cys Thr Leu Glu Ile Arg Lys Pro Ser Pro Tyr Asp

1100 1105 1110

Gly Gly Thr Tyr Cys Cys Lys Ala Val Asn Asp Leu Gly Thr Val

1115 1120 1125

Glu Ile Glu Cys Lys Leu Glu Val Lys Val Ile Ala Gln

1130 1135 1140

<210> 83

<211> 1123

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 83

Met Pro Glu Pro Thr Lys Lys Glu Glu Asn Glu Val Pro Ala Pro Ala

1 5 10 15

Pro Pro Pro Glu Glu Pro Ser Lys Glu Lys Glu Ala Gly Thr Thr Pro

20 25 30

Ala Lys Asp Trp Thr Leu Val Glu Thr Pro Pro Gly Glu Glu Gln Ala

35 40 45

Lys Gln Asn Ala Asn Ser Gln Leu Ser Ile Leu Phe Ile Glu Lys Pro

50 55 60

Gln Gly Gly Thr Val Lys Val Gly Glu Asp Ile Thr Phe Ile Ala Lys

65 70 75 80

Val Lys Ala Glu Asp Leu Leu Arg Lys Pro Thr Ile Lys Trp Phe Lys

85 90 95

Gly Lys Trp Met Asp Leu Ala Ser Lys Ala Gly Lys His Leu Gln Leu

100 105 110

Lys Glu Thr Phe Glu Arg His Ser Arg Val Tyr Thr Phe Glu Met Gln

115 120 125

Ile Ile Lys Ala Lys Asp Asn Phe Ala Gly Asn Tyr Arg Cys Glu Val

130 135 140

Thr Tyr Lys Asp Lys Phe Asp Ser Cys Ser Phe Asp Leu Glu Val His

145 150 155 160

Glu Ser Thr Gly Thr Thr Pro Asn Ile Asp Ile Arg Ser Ala Phe Lys

165 170 175

Arg Ser Gly Glu Gly Gln Glu Asp Ala Gly Glu Leu Asp Phe Ser Gly

180 185 190

Leu Leu Lys Arg Arg Glu Val Lys Gln Gln Glu Glu Glu Pro Gln Val

195 200 205

Asp Val Trp Glu Leu Leu Lys Asn Ala Lys Pro Ser Glu Tyr Glu Lys

210 215 220

Ile Ala Phe Gln Tyr Gly Ile Thr Asp Leu Arg Gly Met Leu Lys Arg

225 230 235 240

Leu Lys Arg Met Arg Arg Glu Glu Lys Lys Ser Ala Ala Phe Ala Lys

245 250 255

Ile Leu Asp Pro Ala Tyr Gln Val Asp Lys Gly Gly Arg Val Arg Phe

260 265 270

Val Val Glu Leu Ala Asp Pro Lys Leu Glu Val Lys Trp Tyr Lys Asn

275 280 285

Gly Gln Glu Ile Arg Pro Ser Thr Lys Tyr Ile Phe Glu His Lys Gly

290 295 300

Cys Gln Arg Ile Leu Phe Ile Asn Asn Cys Gln Met Thr Asp Asp Ser

305 310 315 320

Glu Tyr Tyr Val Thr Ala Gly Asp Glu Lys Cys Ser Thr Glu Leu Phe

325 330 335

Val Arg Glu Pro Pro Ile Met Val Thr Lys Gln Leu Glu Asp Thr Thr

340 345 350

Ala Tyr Cys Gly Glu Arg Val Glu Leu Glu Cys Glu Val Ser Glu Asp

355 360 365

Asp Ala Asn Val Lys Trp Phe Lys Asn Gly Glu Glu Ile Ile Pro Gly

370 375 380

Pro Lys Ser Arg Tyr Arg Ile Arg Val Glu Gly Lys Lys His Ile Leu

385 390 395 400

Ile Ile Glu Gly Ala Thr Lys Ala Asp Ala Ala Glu Tyr Ser Val Met

405 410 415

Thr Thr Gly Gly Gln Ser Ser Ala Lys Leu Ser Val Asp Leu Lys Pro

420 425 430

Leu Lys Ile Leu Thr Pro Leu Thr Asp Gln Thr Val Asn Leu Gly Lys

435 440 445

Glu Ile Cys Leu Lys Cys Glu Ile Ser Glu Asn Ile Pro Gly Lys Trp

450 455 460

Thr Lys Asn Gly Leu Pro Val Gln Glu Ser Asp Arg Leu Lys Val Val

465 470 475 480

His Lys Gly Arg Ile His Lys Leu Val Ile Ala Asn Ala Leu Thr Glu

485 490 495

Asp Glu Gly Asp Tyr Val Phe Ala Pro Asp Ala Tyr Asn Val Thr Leu

500 505 510

Pro Ala Lys Val His Val Ile Asp Pro Pro Lys Ile Ile Leu Asp Gly

515 520 525

Leu Asp Ala Asp Asn Thr Val Thr Val Ile Ala Gly Asn Lys Leu Arg

530 535 540

Leu Glu Ile Pro Ile Ser Gly Glu Pro Pro Pro Lys Ala Met Trp Ser

545 550 555 560

Arg Gly Asp Lys Ala Ile Met Glu Gly Ser Gly Arg Ile Arg Thr Glu

565 570 575

Ser Tyr Pro Asp Ser Ser Thr Leu Val Ile Asp Ile Ala Glu Arg Asp

580 585 590

Asp Ser Gly Val Tyr His Ile Asn Leu Lys Asn Glu Ala Gly Glu Ala

595 600 605

His Ala Ser Ile Lys Val Lys Val Val Asp Phe Pro Asp Pro Pro Val

610 615 620

Ala Pro Thr Val Thr Glu Val Gly Asp Asp Trp Cys Ile Met Asn Trp

625 630 635 640

Glu Pro Pro Ala Tyr Asp Gly Gly Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Phe Ile

645 650 655

Glu Arg Lys Lys Lys Gln Ser Ser Arg Trp Met Arg Leu Asn Phe Asp

660 665 670

Leu Cys Lys Glu Thr Thr Phe Glu Pro Lys Lys Met Ile Glu Gly Val

675 680 685

Ala Tyr Glu Val Arg Ile Phe Ala Val Asn Ala Ile Gly Ile Ser Lys

690 695 700

Pro Ser Met Pro Ser Arg Pro Phe Val Pro Leu Ala Val Thr Ser Pro

705 710 715 720

Pro Thr Leu Leu Thr Val Asp Ser Val Thr Asp Thr Thr Val Thr Met

725 730 735

Arg Trp Arg Pro Pro Asp His Ile Gly Ala Ala Gly Leu Asp Gly Tyr

740 745 750

Val Leu Glu Tyr Cys Phe Glu Gly Thr Glu Asp Trp Ile Val Ala Asn

755 760 765

Lys Asp Leu Ile Asp Lys Thr Lys Phe Thr Ile Thr Gly Leu Pro Thr

770 775 780

Asp Ala Lys Ile Phe Val Arg Val Lys Ala Val Asn Ala Ala Gly Ala

785 790 795 800

Ser Glu Pro Lys Tyr Tyr Ser Gln Pro Ile Leu Val Lys Glu Ile Ile

805 810 815

Glu Pro Pro Lys Ile Arg Ile Pro Arg His Leu Lys Gln Thr Tyr Ile

820 825 830

Arg Arg Val Gly Glu Ala Val Asn Leu Val Ile Pro Phe Gln Gly Lys

835 840 845

Pro Arg Pro Glu Leu Thr Trp Lys Lys Asp Gly Ala Glu Ile Asp Lys

850 855 860

Asn Gln Ile Asn Ile Arg Asn Ser Glu Thr Asp Thr Ile Ile Phe Ile

865 870 875 880

Arg Lys Ala Glu Arg Ser His Ser Gly Lys Tyr Asp Leu Gln Val Lys

885 890 895

Val Asp Lys Phe Val Glu Thr Ala Ser Ile Asp Ile Gln Ile Ile Asp

900 905 910

Arg Pro Gly Pro Pro Gln Ile Val Lys Ile Glu Asp Val Trp Gly Glu

915 920 925

Asn Val Ala Leu Thr Trp Thr Pro Pro Lys Asp Asp Gly Asn Ala Ala

930 935 940

Ile Thr Gly Tyr Thr Ile Gln Lys Ala Asp Lys Lys Ser Met Glu Trp

945 950 955 960

Phe Thr Val Ile Glu His Tyr His Arg Thr Ser Ala Thr Ile Thr Glu

965 970 975

Leu Val Ile Gly Asn Glu Tyr Tyr Phe Arg Val Phe Ser Glu Asn Met

980 985 990

Cys Gly Leu Ser Glu Asp Ala Thr Met Thr Lys Glu Ser Ala Val Ile

995 1000 1005

Ala Arg Asp Gly Lys Ile Tyr Lys Asn Pro Val Tyr Glu Asp Phe

1010 1015 1020

Asp Phe Ser Glu Ala Pro Met Phe Thr Gln Pro Leu Val Asn Thr

1025 1030 1035

Tyr Ala Ile Ala Gly Tyr Asn Ala Thr Leu Asn Cys Ser Val Arg

1040 1045 1050

Gly Asn Pro Lys Pro Lys Ile Thr Trp Met Lys Asn Lys Val Ala

1055 1060 1065

Ile Val Asp Asp Pro Arg Tyr Arg Met Phe Ser Asn Gln Gly Val

1070 1075 1080

Cys Thr Leu Glu Ile Arg Lys Pro Ser Pro Tyr Asp Gly Gly Thr

1085 1090 1095

Tyr Cys Cys Lys Ala Val Asn Asp Leu Gly Thr Val Glu Ile Glu

1100 1105 1110

Cys Lys Leu Glu Val Lys Val Ile Ala Gln

1115 1120

<210> 84

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> MYBPC1_прямой праймер

<400> 84

tcccagctgt ccatctt 17

<210> 85

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> MYCBPC1

<400> 85

cagccttgac tttggctatg 20

<210> 86

<211> 26

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> MYCBPC1_обратный праймер

<400> 86

caaggaggaa cagtgaaagt tggtga 26

<210> 87

<211> 563

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 87

gccacttctc ttcccttcat tcttcgccag gctctctgct gactcaagtt cttcagttca 60

cgatcttcta gttgcagcga tgagtgcacg agtgagatca agatccagag gaagaggaga 120

tggtcaggag gctcccgatg tggttgcatt cgtggctccc ggtgaatctc agcaagagga 180

accaccaact gacaatcagg atattgaacc tggacaagag agagaaggaa cacctccgat 240

cgaagaacgt aaagtagaag gtgattgcca ggaaatggat ctggaaaaga ctcggagtga 300

gcgtggagat ggctctgatg taaaagagaa gactccacct aatcctaagc atgctaagac 360

taaagaagca ggagatgggc agccataagt taaaaagaag acaagctgaa gctacacaca 420

tggctgatgt cacattgaaa atgtgactga aaatttgaaa attctctcaa taaagtttga 480

gttttctctg aagaagtcat gcgtgtcttt tgtaaaattt attcctagga aattgacact 540

attgtaaatg gtatctttaa aaa 563

<210> 88

<211> 102

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 88

Met Ser Ala Arg Val Arg Ser Arg Ser Arg Gly Arg Gly Asp Gly Gln

1 5 10 15

Glu Ala Pro Asp Val Val Ala Phe Val Ala Pro Gly Glu Ser Gln Gln

20 25 30

Glu Glu Pro Pro Thr Asp Asn Gln Asp Ile Glu Pro Gly Gln Glu Arg

35 40 45

Glu Gly Thr Pro Pro Ile Glu Glu Arg Lys Val Glu Gly Asp Cys Gln

50 55 60

Glu Met Asp Leu Glu Lys Thr Arg Ser Glu Arg Gly Asp Gly Ser Asp

65 70 75 80

Val Lys Glu Lys Thr Pro Pro Asn Pro Lys His Ala Lys Thr Lys Glu

85 90 95

Ala Gly Asp Gly Gln Pro

100

<210> 89

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> PAGE4_прямой праймер

<400> 89

gaaggaacac ctccgat 17

<210> 90

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> PAG1_обратный праймер

<400> 90

catctccacg ctcactccga 20

<210> 91

<211> 25

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> PAGE1 зонд

<400> 91

aggtgattgc caggaaatgg atctg 25

<210> 92

<211> 2446

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 92

tccataaagg ggttgcgggg gccgcgctct cttctgggag ggcagcggcc accggcgagg 60

aacacggcgc gatgcaggtt cagtgccagc agagcccagt gctggcaggc agcgccactt 120

tggtcgccct tggggcactg gccttgtacg tcgcgaagcc ctccggctac gggaagcaca 180

cggagagcct gaagccggcg gctacccgcc tgccagcccg cgccgcctgg ttcctgcagg 240

agctgccttc cttcgcggtg cccgcgggga tcctcgcccg gcagcccctc tccctcttcg 300

ggccacctgg gacggtactt ctgggcctct tctgcctaca ttacttccac aggacatttg 360

tgtactcact gctcaatcga gggaggcctt atccagctat actcattctc agaggcactg 420

ccttctgcac tggaaatgga gtccttcaag gctactatct gatttactgt gctgaatacc 480

ctgatgggtg gtacacagac atacggttta gcttgggtgt cttcttattt attttgggaa 540

tgggaataaa cattcatagt gactatatat tgcgccagct caggaagcct ggagaaatca 600

gctacaggat tccacaaggt ggcttgttta cgtatgtttc tggagccaat ttcctcggtg 660

agatcattga atggatcggc tatgccctgg ccacttggtc cctcccagca cttgcatttg 720

catttttctc actttgtttc cttgggctgc gagcttttca ccaccatagg ttctacctca 780

agatgtttga ggactacccc aaatctcgga aagcccttat tccattcatc ttttaaagga 840

accaaattaa aaaggagcag agctcccaca atgctgatga aaactgtcaa gctgctgaaa 900

ctgtaatttt catgatataa tagtcccgta tatatgtaat agtaggtctc ctggcgttct 960

gccagctggc ctggggattc tgagtggtgt ctgcttagag tttactccta cccttccagg 1020

gacccctatc ctgatcccca actgaagctt caaaaagcca cttttccaaa tggcgacagt 1080

tgcttcttag ctattgctct gagaaagtac aaacttctcc tatgtctttc accgggcaat 1140

ccaagtacat gtggcttcat acccactccc tgtcaatgca ggacaactct gtaatcaaga 1200

attttttgac ttgaaggcag tacttataga ccttattaaa ggtatgcatt ttatacatgt 1260

aacagagtag cagaaattta aactctgaag ccacaaagac ccagagcaaa cccactccca 1320

aatgaaaacc ccagtcatgg cttccttttt cttggttaat taggaaagat gagaaattat 1380

taggtagacc ttgaatacag gagccctctc ctcatagtgc tgaaaagata ctgatgcatt 1440

gacctcattt caaatttgtg cagtgtctta gttgatgagt gcctctgttt tccagaagat 1500

ttcacaatcc ccggaaaact ggtatggcta ttcttgaagg ccaggtttta ataaccacaa 1560

acaaaaaggc atgaacctgg gtggcttatg agagagtaga gaacaacatg accctggatg 1620

gctactaaga ggatagagaa cagttttaca atagacattg caaactctca tgtttttgga 1680

aactagtggc aatatccaaa taatgagtag tgtaaaacaa agagaattaa tgatgaggtt 1740

acatgctgct tgcctccacc agatgtccac aacaatatga agtacagcag aagccccaag 1800

caactttcct ttcctggagc ttcttccttg tagttctcag gacctgttca agaaggtgtc 1860

tcctaggggc agcctgaatg cctccctcaa aggacctgca ggcagagact gaaaattgca 1920

gacagagggg cacgtctggg cagaaaacct gttttgtttg gctcagacat atagtttttt 1980

ttttttttac aaagtttcaa aaacttaaaa atcaggagat tccttcataa aactctagca 2040

ttctagtttc atttaaaaag ttggaggatc tgaacataca gagcccacat ttccacacca 2100

gaactggaac tacgtagcta gtaagcattt gagtttgcaa actcttgtga aggggtcacc 2160

ccagcatgag tgctgagata tggactctct aaggaagggg ccgaacgctt gtaattggaa 2220

tacatggaaa tatttgtctt ctcaggccta tgtttgcgga atgcattgtc aatatttagc 2280

aaactgtttt gacaaatgag caccagtggt actaagcaca gaaactcact atataagtca 2340

cataggaaac ttgaaaggtc tgaggatgat gtagattact gaaaaatgca aattgcaatc 2400

atataaataa gtgtttttgt tgttcattaa atacctttaa atcatg 2446

<210> 93

<211> 254

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 93

Met Gln Val Gln Cys Gln Gln Ser Pro Val Leu Ala Gly Ser Ala Thr

1 5 10 15

Leu Val Ala Leu Gly Ala Leu Ala Leu Tyr Val Ala Lys Pro Ser Gly

20 25 30

Tyr Gly Lys His Thr Glu Ser Leu Lys Pro Ala Ala Thr Arg Leu Pro

35 40 45

Ala Arg Ala Ala Trp Phe Leu Gln Glu Leu Pro Ser Phe Ala Val Pro

50 55 60

Ala Gly Ile Leu Ala Arg Gln Pro Leu Ser Leu Phe Gly Pro Pro Gly

65 70 75 80

Thr Val Leu Leu Gly Leu Phe Cys Leu His Tyr Phe His Arg Thr Phe

85 90 95

Val Tyr Ser Leu Leu Asn Arg Gly Arg Pro Tyr Pro Ala Ile Leu Ile

100 105 110

Leu Arg Gly Thr Ala Phe Cys Thr Gly Asn Gly Val Leu Gln Gly Tyr

115 120 125

Tyr Leu Ile Tyr Cys Ala Glu Tyr Pro Asp Gly Trp Tyr Thr Asp Ile

130 135 140

Arg Phe Ser Leu Gly Val Phe Leu Phe Ile Leu Gly Met Gly Ile Asn

145 150 155 160

Ile His Ser Asp Tyr Ile Leu Arg Gln Leu Arg Lys Pro Gly Glu Ile

165 170 175

Ser Tyr Arg Ile Pro Gln Gly Gly Leu Phe Thr Tyr Val Ser Gly Ala

180 185 190

Asn Phe Leu Gly Glu Ile Ile Glu Trp Ile Gly Tyr Ala Leu Ala Thr

195 200 205

Trp Ser Leu Pro Ala Leu Ala Phe Ala Phe Phe Ser Leu Cys Phe Leu

210 215 220

Gly Leu Arg Ala Phe His His His Arg Phe Tyr Leu Lys Met Phe Glu

225 230 235 240

Asp Tyr Pro Lys Ser Arg Lys Ala Leu Ile Pro Phe Ile Phe

245 250

<210> 94

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> SRD5A2_прямой праймер

<400> 94

ggcctcttct gcctacatta c 21

<210> 95

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> SRD5A2_обратный праймер

<400> 95

cagtgcctct gagaatgagt atag 24

<210> 96

<211> 22

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> SRD5A2

<400> 96

ctcactgctc aatcgaggga gg 22

<210> 97

<211> 5927

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 97

tcgtcggagc agacgggagt ttctcctcgg ggtcggagca ggaggcacgc ggagtgtgag 60

gccacgcatg agcggacgct aaccccctcc ccagccacaa agagtctaca tgtctagggt 120

ctagacatgt tcagctttgt ggacctccgg ctcctgctcc tcttagcggc caccgccctc 180

ctgacgcacg gccaagagga aggccaagtc gagggccaag acgaagacat cccaccaatc 240

acctgcgtac agaacggcct caggtaccat gaccgagacg tgtggaaacc cgagccctgc 300

cggatctgcg tctgcgacaa cggcaaggtg ttgtgcgatg acgtgatctg tgacgagacc 360

aagaactgcc ccggcgccga agtccccgag ggcgagtgct gtcccgtctg ccccgacggc 420

tcagagtcac ccaccgacca agaaaccacc ggcgtcgagg gacccaaggg agacactggc 480

ccccgaggcc caaggggacc cgcaggcccc cctggccgag atggcatccc tggacagcct 540

ggacttcccg gaccccccgg accccccgga cctcccggac cccctggcct cggaggaaac 600

tttgctcccc agctgtctta tggctatgat gagaaatcaa ccggaggaat ttccgtgcct 660

ggccccatgg gtccctctgg tcctcgtggt ctccctggcc cccctggtgc acctggtccc 720

caaggcttcc aaggtccccc tggtgagcct ggcgagcctg gagcttcagg tcccatgggt 780

ccccgaggtc ccccaggtcc ccctggaaag aatggagatg atggggaagc tggaaaacct 840

ggtcgtcctg gtgagcgtgg gcctcctggg cctcagggtg ctcgaggatt gcccggaaca 900

gctggcctcc ctggaatgaa gggacacaga ggtttcagtg gtttggatgg tgccaaggga 960

gatgctggtc ctgctggtcc taagggtgag cctggcagcc ctggtgaaaa tggagctcct 1020

ggtcagatgg gcccccgtgg cctgcctggt gagagaggtc gccctggagc ccctggccct 1080

gctggtgctc gtggaaatga tggtgctact ggtgctgccg ggccccctgg tcccaccggc 1140

cccgctggtc ctcctggctt ccctggtgct gttggtgcta agggtgaagc tggtccccaa 1200

gggccccgag gctctgaagg tccccagggt gtgcgtggtg agcctggccc ccctggccct 1260

gctggtgctg ctggccctgc tggaaaccct ggtgctgatg gacagcctgg tgctaaaggt 1320

gccaatggtg ctcctggtat tgctggtgct cctggcttcc ctggtgcccg aggcccctct 1380

ggaccccagg gccccggcgg ccctcctggt cccaagggta acagcggtga acctggtgct 1440

cctggcagca aaggagacac tggtgctaag ggagagcctg gccctgttgg tgttcaagga 1500

ccccctggcc ctgctggaga ggaaggaaag cgaggagctc gaggtgaacc cggacccact 1560

ggcctgcccg gaccccctgg cgagcgtggt ggacctggta gccgtggttt ccctggcgca 1620

gatggtgttg ctggtcccaa gggtcccgct ggtgaacgtg gttctcctgg ccctgctggc 1680

cccaaaggat ctcctggtga agctggtcgt cccggtgaag ctggtctgcc tggtgccaag 1740

ggtctgactg gaagccctgg cagccctggt cctgatggca aaactggccc ccctggtccc 1800

gccggtcaag atggtcgccc cggaccccca ggcccacctg gtgcccgtgg tcaggctggt 1860

gtgatgggat tccctggacc taaaggtgct gctggagagc ccggcaaggc tggagagcga 1920

ggtgttcccg gaccccctgg cgctgtcggt cctgctggca aagatggaga ggctggagct 1980

cagggacccc ctggccctgc tggtcccgct ggcgagagag gtgaacaagg ccctgctggc 2040

tcccccggat tccagggtct ccctggtcct gctggtcctc caggtgaagc aggcaaacct 2100

ggtgaacagg gtgttcctgg agaccttggc gcccctggcc cctctggagc aagaggcgag 2160

agaggtttcc ctggcgagcg tggtgtgcaa ggtccccctg gtcctgctgg tccccgaggg 2220

gccaacggtg ctcccggcaa cgatggtgct aagggtgatg ctggtgcccc tggagctccc 2280

ggtagccagg gcgcccctgg ccttcaggga atgcctggtg aacgtggtgc agctggtctt 2340

ccagggccta agggtgacag aggtgatgct ggtcccaaag gtgctgatgg ctctcctggc 2400

aaagatggcg tccgtggtct gactggcccc attggtcctc ctggccctgc tggtgcccct 2460

ggtgacaagg gtgaaagtgg tcccagcggc cctgctggtc ccactggagc tcgtggtgcc 2520

cccggagacc gtggtgagcc tggtcccccc ggccctgctg gctttgctgg cccccctggt 2580

gctgacggcc aacctggtgc taaaggcgaa cctggtgatg ctggtgctaa aggcgatgct 2640

ggtccccctg gccctgccgg acccgctgga ccccctggcc ccattggtaa tgttggtgct 2700

cctggagcca aaggtgctcg cggcagcgct ggtccccctg gtgctactgg tttccctggt 2760

gctgctggcc gagtcggtcc tcctggcccc tctggaaatg ctggaccccc tggccctcct 2820

ggtcctgctg gcaaagaagg cggcaaaggt ccccgtggtg agactggccc tgctggacgt 2880

cctggtgaag ttggtccccc tggtccccct ggccctgctg gcgagaaagg atcccctggt 2940

gctgatggtc ctgctggtgc tcctggtact cccgggcctc aaggtattgc tggacagcgt 3000

ggtgtggtcg gcctgcctgg tcagagagga gagagaggct tccctggtct tcctggcccc 3060

tctggtgaac ctggcaaaca aggtccctct ggagcaagtg gtgaacgtgg tccccctggt 3120

cccatgggcc cccctggatt ggctggaccc cctggtgaat ctggacgtga gggggctcct 3180

ggtgccgaag gttcccctgg acgagacggt tctcctggcg ccaagggtga ccgtggtgag 3240

accggccccg ctggaccccc tggtgctcct ggtgctcctg gtgcccctgg ccccgttggc 3300

cctgctggca agagtggtga tcgtggtgag actggtcctg ctggtcccgc cggtcctgtc 3360

ggccctgttg gcgcccgtgg ccccgccgga ccccaaggcc cccgtggtga caagggtgag 3420

acaggcgaac agggcgacag aggcataaag ggtcaccgtg gcttctctgg cctccagggt 3480

ccccctggcc ctcctggctc tcctggtgaa caaggtccct ctggagcctc tggtcctgct 3540

ggtccccgag gtccccctgg ctctgctggt gctcctggca aagatggact caacggtctc 3600

cctggcccca ttgggccccc tggtcctcgc ggtcgcactg gtgatgctgg tcctgttggt 3660

ccccccggcc ctcctggacc tcctggtccc cctggtcctc ccagcgctgg tttcgacttc 3720

agcttcctgc cccagccacc tcaagagaag gctcacgatg gtggccgcta ctaccgggct 3780

gatgatgcca atgtggttcg tgaccgtgac ctcgaggtgg acaccaccct caagagcctg 3840

agccagcaga tcgagaacat ccggagccca gagggcagcc gcaagaaccc cgcccgcacc 3900

tgccgtgacc tcaagatgtg ccactctgac tggaagagtg gagagtactg gattgacccc 3960

aaccaaggct gcaacctgga tgccatcaaa gtcttctgca acatggagac tggtgagacc 4020

tgcgtgtacc ccactcagcc cagtgtggcc cagaagaact ggtacatcag caagaacccc 4080

aaggacaaga ggcatgtctg gttcggcgag agcatgaccg atggattcca gttcgagtat 4140

ggcggccagg gctccgaccc tgccgatgtg gccatccagc tgaccttcct gcgcctgatg 4200

tccaccgagg cctcccagaa catcacctac cactgcaaga acagcgtggc ctacatggac 4260

cagcagactg gcaacctcaa gaaggccctg ctcctccagg gctccaacga gatcgagatc 4320

cgcgccgagg gcaacagccg cttcacctac agcgtcactg tcgatggctg cacgagtcac 4380

accggagcct ggggcaagac agtgattgaa tacaaaacca ccaagacctc ccgcctgccc 4440

atcatcgatg tggccccctt ggacgttggt gccccagacc aggaattcgg cttcgacgtt 4500

ggccctgtct gcttcctgta aactccctcc atcccaacct ggctccctcc cacccaacca 4560

actttccccc caacccggaa acagacaagc aacccaaact gaaccccctc aaaagccaaa 4620

aaatgggaga caatttcaca tggactttgg aaaatatttt tttcctttgc attcatctct 4680

caaacttagt ttttatcttt gaccaaccga acatgaccaa aaaccaaaag tgcattcaac 4740

cttaccaaaa aaaaaaaaaa aaaaagaata aataaataac tttttaaaaa aggaagcttg 4800

gtccacttgc ttgaagaccc atgcgggggt aagtcccttt ctgcccgttg ggcttatgaa 4860

accccaatgc tgccctttct gctcctttct ccacaccccc cttggggcct cccctccact 4920

ccttcccaaa tctgtctccc cagaagacac aggaaacaat gtattgtctg cccagcaatc 4980

aaaggcaatg ctcaaacacc caagtggccc ccaccctcag cccgctcctg cccgcccagc 5040

acccccaggc cctgggggac ctggggttct cagactgcca aagaagcctt gccatctggc 5100

gctcccatgg ctcttgcaac atctcccctt cgtttttgag ggggtcatgc cgggggagcc 5160

accagcccct cactgggttc ggaggagagt caggaagggc cacgacaaag cagaaacatc 5220

ggatttgggg aacgcgtgtc aatcccttgt gccgcagggc tgggcgggag agactgttct 5280

gttccttgtg taactgtgtt gctgaaagac tacctcgttc ttgtcttgat gtgtcaccgg 5340

ggcaactgcc tgggggcggg gatgggggca gggtggaagc ggctccccat tttataccaa 5400

aggtgctaca tctatgtgat gggtggggtg gggagggaat cactggtgct atagaaattg 5460

agatgccccc ccaggccagc aaatgttcct ttttgttcaa agtctatttt tattccttga 5520

tatttttctt tttttttttt tttttttgtg gatggggact tgtgaatttt tctaaaggtg 5580

ctatttaaca tgggaggaga gcgtgtgcgg ctccagccca gcccgctgct cactttccac 5640

cctctctcca cctgcctctg gcttctcagg cctctgctct ccgacctctc tcctctgaaa 5700

ccctcctcca cagctgcagc ccatcctccc ggctccctcc tagtctgtcc tgcgtcctct 5760

gtccccgggt ttcagagaca acttcccaaa gcacaaagca gtttttcccc ctaggggtgg 5820

gaggaagcaa aagactctgt acctattttg tatgtgtata ataatttgag atgtttttaa 5880

ttattttgat tgctggaata aagcatgtgg aaatgaccca aacataa 5927

<210> 98

<211> 1464

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 98

Met Phe Ser Phe Val Asp Leu Arg Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Thr

1 5 10 15

Ala Leu Leu Thr His Gly Gln Glu Glu Gly Gln Val Glu Gly Gln Asp

20 25 30

Glu Asp Ile Pro Pro Ile Thr Cys Val Gln Asn Gly Leu Arg Tyr His

35 40 45

Asp Arg Asp Val Trp Lys Pro Glu Pro Cys Arg Ile Cys Val Cys Asp

50 55 60

Asn Gly Lys Val Leu Cys Asp Asp Val Ile Cys Asp Glu Thr Lys Asn

65 70 75 80

Cys Pro Gly Ala Glu Val Pro Glu Gly Glu Cys Cys Pro Val Cys Pro

85 90 95

Asp Gly Ser Glu Ser Pro Thr Asp Gln Glu Thr Thr Gly Val Glu Gly

100 105 110

Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Arg Gly Pro Arg Gly Pro Ala Gly Pro

115 120 125

Pro Gly Arg Asp Gly Ile Pro Gly Gln Pro Gly Leu Pro Gly Pro Pro

130 135 140

Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Leu Gly Gly Asn Phe Ala

145 150 155 160

Pro Gln Leu Ser Tyr Gly Tyr Asp Glu Lys Ser Thr Gly Gly Ile Ser

165 170 175

Val Pro Gly Pro Met Gly Pro Ser Gly Pro Arg Gly Leu Pro Gly Pro

180 185 190

Pro Gly Ala Pro Gly Pro Gln Gly Phe Gln Gly Pro Pro Gly Glu Pro

195 200 205

Gly Glu Pro Gly Ala Ser Gly Pro Met Gly Pro Arg Gly Pro Pro Gly

210 215 220

Pro Pro Gly Lys Asn Gly Asp Asp Gly Glu Ala Gly Lys Pro Gly Arg

225 230 235 240

Pro Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Ala Arg Gly Leu Pro

245 250 255

Gly Thr Ala Gly Leu Pro Gly Met Lys Gly His Arg Gly Phe Ser Gly

260 265 270

Leu Asp Gly Ala Lys Gly Asp Ala Gly Pro Ala Gly Pro Lys Gly Glu

275 280 285

Pro Gly Ser Pro Gly Glu Asn Gly Ala Pro Gly Gln Met Gly Pro Arg

290 295 300

Gly Leu Pro Gly Glu Arg Gly Arg Pro Gly Ala Pro Gly Pro Ala Gly

305 310 315 320

Ala Arg Gly Asn Asp Gly Ala Thr Gly Ala Ala Gly Pro Pro Gly Pro

325 330 335

Thr Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Phe Pro Gly Ala Val Gly Ala Lys

340 345 350

Gly Glu Ala Gly Pro Gln Gly Pro Arg Gly Ser Glu Gly Pro Gln Gly

355 360 365

Val Arg Gly Glu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Ala Ala Gly Pro

370 375 380

Ala Gly Asn Pro Gly Ala Asp Gly Gln Pro Gly Ala Lys Gly Ala Asn

385 390 395 400

Gly Ala Pro Gly Ile Ala Gly Ala Pro Gly Phe Pro Gly Ala Arg Gly

405 410 415

Pro Ser Gly Pro Gln Gly Pro Gly Gly Pro Pro Gly Pro Lys Gly Asn

420 425 430

Ser Gly Glu Pro Gly Ala Pro Gly Ser Lys Gly Asp Thr Gly Ala Lys

435 440 445

Gly Glu Pro Gly Pro Val Gly Val Gln Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly

450 455 460

Glu Glu Gly Lys Arg Gly Ala Arg Gly Glu Pro Gly Pro Thr Gly Leu

465 470 475 480

Pro Gly Pro Pro Gly Glu Arg Gly Gly Pro Gly Ser Arg Gly Phe Pro

485 490 495

Gly Ala Asp Gly Val Ala Gly Pro Lys Gly Pro Ala Gly Glu Arg Gly

500 505 510

Ser Pro Gly Pro Ala Gly Pro Lys Gly Ser Pro Gly Glu Ala Gly Arg

515 520 525

Pro Gly Glu Ala Gly Leu Pro Gly Ala Lys Gly Leu Thr Gly Ser Pro

530 535 540

Gly Ser Pro Gly Pro Asp Gly Lys Thr Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly

545 550 555 560

Gln Asp Gly Arg Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ala Arg Gly Gln

565 570 575

Ala Gly Val Met Gly Phe Pro Gly Pro Lys Gly Ala Ala Gly Glu Pro

580 585 590

Gly Lys Ala Gly Glu Arg Gly Val Pro Gly Pro Pro Gly Ala Val Gly

595 600 605

Pro Ala Gly Lys Asp Gly Glu Ala Gly Ala Gln Gly Pro Pro Gly Pro

610 615 620

Ala Gly Pro Ala Gly Glu Arg Gly Glu Gln Gly Pro Ala Gly Ser Pro

625 630 635 640

Gly Phe Gln Gly Leu Pro Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Glu Ala Gly

645 650 655

Lys Pro Gly Glu Gln Gly Val Pro Gly Asp Leu Gly Ala Pro Gly Pro

660 665 670

Ser Gly Ala Arg Gly Glu Arg Gly Phe Pro Gly Glu Arg Gly Val Gln

675 680 685

Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Pro Arg Gly Ala Asn Gly Ala Pro Gly

690 695 700

Asn Asp Gly Ala Lys Gly Asp Ala Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly Ser

705 710 715 720

Gln Gly Ala Pro Gly Leu Gln Gly Met Pro Gly Glu Arg Gly Ala Ala

725 730 735

Gly Leu Pro Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Asp Ala Gly Pro Lys Gly

740 745 750

Ala Asp Gly Ser Pro Gly Lys Asp Gly Val Arg Gly Leu Thr Gly Pro

755 760 765

Ile Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Ala Pro Gly Asp Lys Gly Glu Ser

770 775 780

Gly Pro Ser Gly Pro Ala Gly Pro Thr Gly Ala Arg Gly Ala Pro Gly

785 790 795 800

Asp Arg Gly Glu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Phe Ala Gly Pro

805 810 815

Pro Gly Ala Asp Gly Gln Pro Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Asp Ala

820 825 830

Gly Ala Lys Gly Asp Ala Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Pro Ala Gly

835 840 845

Pro Pro Gly Pro Ile Gly Asn Val Gly Ala Pro Gly Ala Lys Gly Ala

850 855 860

Arg Gly Ser Ala Gly Pro Pro Gly Ala Thr Gly Phe Pro Gly Ala Ala

865 870 875 880

Gly Arg Val Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly Asn Ala Gly Pro Pro Gly

885 890 895

Pro Pro Gly Pro Ala Gly Lys Glu Gly Gly Lys Gly Pro Arg Gly Glu

900 905 910

Thr Gly Pro Ala Gly Arg Pro Gly Glu Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro

915 920 925

Gly Pro Ala Gly Glu Lys Gly Ser Pro Gly Ala Asp Gly Pro Ala Gly

930 935 940

Ala Pro Gly Thr Pro Gly Pro Gln Gly Ile Ala Gly Gln Arg Gly Val

945 950 955 960

Val Gly Leu Pro Gly Gln Arg Gly Glu Arg Gly Phe Pro Gly Leu Pro

965 970 975

Gly Pro Ser Gly Glu Pro Gly Lys Gln Gly Pro Ser Gly Ala Ser Gly

980 985 990

Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Met Gly Pro Pro Gly Leu Ala Gly Pro

995 1000 1005

Pro Gly Glu Ser Gly Arg Glu Gly Ala Pro Gly Ala Glu Gly Ser

1010 1015 1020

Pro Gly Arg Asp Gly Ser Pro Gly Ala Lys Gly Asp Arg Gly Glu

1025 1030 1035

Thr Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly Ala

1040 1045 1050

Pro Gly Pro Val Gly Pro Ala Gly Lys Ser Gly Asp Arg Gly Glu

1055 1060 1065

Thr Gly Pro Ala Gly Pro Ala Gly Pro Val Gly Pro Val Gly Ala

1070 1075 1080

Arg Gly Pro Ala Gly Pro Gln Gly Pro Arg Gly Asp Lys Gly Glu

1085 1090 1095

Thr Gly Glu Gln Gly Asp Arg Gly Ile Lys Gly His Arg Gly Phe

1100 1105 1110

Ser Gly Leu Gln Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ser Pro Gly Glu

1115 1120 1125

Gln Gly Pro Ser Gly Ala Ser Gly Pro Ala Gly Pro Arg Gly Pro

1130 1135 1140

Pro Gly Ser Ala Gly Ala Pro Gly Lys Asp Gly Leu Asn Gly Leu

1145 1150 1155

Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Thr Gly Asp

1160 1165 1170

Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro

1175 1180 1185

Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe Leu Pro Gln

1190 1195 1200

Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala

1205 1210 1215

Asp Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr

1220 1225 1230

Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro

1235 1240 1245

Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys

1250 1255 1260

Met Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro

1265 1270 1275

Asn Gln Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met

1280 1285 1290

Glu Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala

1295 1300 1305

Gln Lys Asn Trp Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His

1310 1315 1320

Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr

1325 1330 1335

Gly Gly Gln Gly Ser Asp Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr

1340 1345 1350

Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr

1355 1360 1365

His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn

1370 1375 1380

Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile

1385 1390 1395

Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr Ser Val Thr Val Asp

1400 1405 1410

Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys Thr Val Ile Glu

1415 1420 1425

Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile Asp Val Ala

1430 1435 1440

Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro Asp Gln Glu Phe Gly Phe Asp Val

1445 1450 1455

Gly Pro Val Cys Phe Leu

1460

<210> 99

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> COL1A1_прямой праймер

<400> 99

gaagacatcc caccaatcac 20

<210> 100

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> COL1A1_обратный праймер

<400> 100

cgggtttcca cacgtctc 18

<210> 101

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> COL1A1 зонд

<400> 101

ctgcgtacag aacggcctca ggta 24

<210> 102

<211> 5490

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 102

ggctgagttt tatgacgggc ccggtgctga agggcaggga acaacttgat ggtgctactt 60

tgaactgctt ttcttttctc ctttttgcac aaagagtctc atgtctgata tttagacatg 120

atgagctttg tgcaaaaggg gagctggcta cttctcgctc tgcttcatcc cactattatt 180

ttggcacaac aggaagctgt tgaaggagga tgttcccatc ttggtcagtc ctatgcggat 240

agagatgtct ggaagccaga accatgccaa atatgtgtct gtgactcagg atccgttctc 300

tgcgatgaca taatatgtga cgatcaagaa ttagactgcc ccaacccaga aattccattt 360

ggagaatgtt gtgcagtttg cccacagcct ccaactgctc ctactcgccc tcctaatggt 420

caaggacctc aaggccccaa gggagatcca ggccctcctg gtattcctgg gagaaatggt 480

gaccctggta ttccaggaca accagggtcc cctggttctc ctggcccccc tggaatctgt 540

gaatcatgcc ctactggtcc tcagaactat tctccccagt atgattcata tgatgtcaag 600

tctggagtag cagtaggagg actcgcaggc tatcctggac cagctggccc cccaggccct 660

cccggtcccc ctggtacatc tggtcatcct ggttcccctg gatctccagg ataccaagga 720

ccccctggtg aacctgggca agctggtcct tcaggccctc caggacctcc tggtgctata 780

ggtccatctg gtcctgctgg aaaagatgga gaatcaggta gacccggacg acctggagag 840

cgaggattgc ctggacctcc aggtatcaaa ggtccagctg ggatacctgg attccctggt 900

atgaaaggac acagaggctt cgatggacga aatggagaaa agggtgaaac aggtgctcct 960

ggattaaagg gtgaaaatgg tcttccaggc gaaaatggag ctcctggacc catgggtcca 1020

agaggggctc ctggtgagcg aggacggcca ggacttcctg gggctgcagg tgctcggggt 1080

aatgacggtg ctcgaggcag tgatggtcaa ccaggccctc ctggtcctcc tggaactgcc 1140

ggattccctg gatcccctgg tgctaagggt gaagttggac ctgcagggtc tcctggttca 1200

aatggtgccc ctggacaaag aggagaacct ggacctcagg gacacgctgg tgctcaaggt 1260

cctcctggcc ctcctgggat taatggtagt cctggtggta aaggcgaaat gggtcccgct 1320

ggcattcctg gagctcctgg actgatggga gcccggggtc ctccaggacc agccggtgct 1380

aatggtgctc ctggactgcg aggtggtgca ggtgagcctg gtaagaatgg tgccaaagga 1440

gagcccggac cacgtggtga acgcggtgag gctggtattc caggtgttcc aggagctaaa 1500

ggcgaagatg gcaaggatgg atcacctgga gaacctggtg caaatgggct tccaggagct 1560

gcaggagaaa ggggtgcccc tgggttccga ggacctgctg gaccaaatgg catcccagga 1620

gaaaagggtc ctgctggaga gcgtggtgct ccaggccctg cagggcccag aggagctgct 1680

ggagaacctg gcagagatgg cgtccctgga ggtccaggaa tgaggggcat gcccggaagt 1740

ccaggaggac caggaagtga tgggaaacca gggcctcccg gaagtcaagg agaaagtggt 1800

cgaccaggtc ctcctgggcc atctggtccc cgaggtcagc ctggtgtcat gggcttcccc 1860

ggtcctaaag gaaatgatgg tgctcctggt aagaatggag aacgaggtgg ccctggagga 1920

cctggccctc agggtcctcc tggaaagaat ggtgaaactg gacctcaggg acccccaggg 1980

cctactgggc ctggtggtga caaaggagac acaggacccc ctggtccaca aggattacaa 2040

ggcttgcctg gtacaggtgg tcctccagga gaaaatggaa aacctgggga accaggtcca 2100

aagggtgatg ccggtgcacc tggagctcca ggaggcaagg gtgatgctgg tgcccctggt 2160

gaacgtggac ctcctggatt ggcaggggcc ccaggactta gaggtggagc tggtccccct 2220

ggtcccgaag gaggaaaggg tgctgctggt cctcctgggc cacctggtgc tgctggtact 2280

cctggtctgc aaggaatgcc tggagaaaga ggaggtcttg gaagtcctgg tccaaagggt 2340

gacaagggtg aaccaggcgg tccaggtgct gatggtgtcc cagggaaaga tggcccaagg 2400

ggtcctactg gtcctattgg tcctcctggc ccagctggcc agcctggaga taagggtgaa 2460

ggtggtgccc ccggacttcc aggtatagct ggacctcgtg gtagccctgg tgagagaggt 2520

gaaactggcc ctccaggacc tgctggtttc cctggtgctc ctggacagaa tggtgaacct 2580

ggtggtaaag gagaaagagg ggctccgggt gagaaaggtg aaggaggccc tcctggagtt 2640

gcaggacccc ctggaggttc tggacctgct ggtcctcctg gtccccaagg tgtcaaaggt 2700

gaacgtggca gtcctggtgg acctggtgct gctggcttcc ctggtgctcg tggtcttcct 2760

ggtcctcctg gtagtaatgg taacccagga cccccaggtc ccagcggttc tccaggcaag 2820

gatgggcccc caggtcctgc gggtaacact ggtgctcctg gcagccctgg agtgtctgga 2880

ccaaaaggtg atgctggcca accaggagag aagggatcgc ctggtgccca gggcccacca 2940

ggagctccag gcccacttgg gattgctggg atcactggag cacggggtct tgcaggacca 3000

ccaggcatgc caggtcctag gggaagccct ggccctcagg gtgtcaaggg tgaaagtggg 3060

aaaccaggag ctaacggtct cagtggagaa cgtggtcccc ctggacccca gggtcttcct 3120

ggtctggctg gtacagctgg tgaacctgga agagatggaa accctggatc agatggtctt 3180

ccaggccgag atggatctcc tggtggcaag ggtgatcgtg gtgaaaatgg ctctcctggt 3240

gcccctggcg ctcctggtca tccaggccca cctggtcctg tcggtccagc tggaaagagt 3300

ggtgacagag gagaaagtgg ccctgctggc cctgctggtg ctcccggtcc tgctggttcc 3360

cgaggtgctc ctggtcctca aggcccacgt ggtgacaaag gtgaaacagg tgaacgtgga 3420

gctgctggca tcaaaggaca tcgaggattc cctggtaatc caggtgcccc aggttctcca 3480

ggccctgctg gtcagcaggg tgcaatcggc agtccaggac ctgcaggccc cagaggacct 3540

gttggaccca gtggacctcc tggcaaagat ggaaccagtg gacatccagg tcccattgga 3600

ccaccagggc ctcgaggtaa cagaggtgaa agaggatctg agggctcccc aggccaccca 3660

gggcaaccag gccctcctgg acctcctggt gcccctggtc cttgctgtgg tggtgttgga 3720

gccgctgcca ttgctgggat tggaggtgaa aaagctggcg gttttgcccc gtattatgga 3780

gatgaaccaa tggatttcaa aatcaacacc gatgagatta tgacttcact caagtctgtt 3840

aatggacaaa tagaaagcct cattagtcct gatggttctc gtaaaaaccc cgctagaaac 3900

tgcagagacc tgaaattctg ccatcctgaa ctcaagagtg gagaatactg ggttgaccct 3960

aaccaaggat gcaaattgga tgctatcaag gtattctgta atatggaaac tggggaaaca 4020

tgcataagtg ccaatccttt gaatgttcca cggaaacact ggtggacaga ttctagtgct 4080

gagaagaaac acgtttggtt tggagagtcc atggatggtg gttttcagtt tagctacggc 4140

aatcctgaac ttcctgaaga tgtccttgat gtgcagctgg cattccttcg acttctctcc 4200

agccgagctt cccagaacat cacatatcac tgcaaaaata gcattgcata catggatcag 4260

gccagtggaa atgtaaagaa ggccctgaag ctgatggggt caaatgaagg tgaattcaag 4320

gctgaaggaa atagcaaatt cacctacaca gttctggagg atggttgcac gaaacacact 4380

ggggaatgga gcaaaacagt ctttgaatat cgaacacgca aggctgtgag actacctatt 4440

gtagatattg caccctatga cattggtggt cctgatcaag aatttggtgt ggacgttggc 4500

cctgtttgct ttttataaac caaactctat ctgaaatccc aacaaaaaaa atttaactcc 4560

atatgtgttc ctcttgttct aatcttgtca accagtgcaa gtgaccgaca aaattccagt 4620

tatttatttc caaaatgttt ggaaacagta taatttgaca aagaaaaatg atacttctct 4680

ttttttgctg ttccaccaaa tacaattcaa atgctttttg ttttattttt ttaccaattc 4740

caatttcaaa atgtctcaat ggtgctataa taaataaact tcaacactct ttatgataac 4800

aacactgtgt tatattcttt gaatcctagc ccatctgcag agcaatgact gtgctcacca 4860

gtaaaagata acctttcttt ctgaaatagt caaatacgaa attagaaaag ccctccctat 4920

tttaactacc tcaactggtc agaaacacag attgtattct atgagtccca gaagatgaaa 4980

aaaattttat acgttgataa aacttataaa tttcattgat taatctcctg gaagattggt 5040

ttaaaaagaa aagtgtaatg caagaattta aagaaatatt tttaaagcca caattatttt 5100

aatattggat atcaactgct tgtaaaggtg ctcctctttt ttcttgtcat tgctggtcaa 5160

gattactaat atttgggaag gctttaaaga cgcatgttat ggtgctaatg tactttcact 5220

tttaaactct agatcagaat tgttgacttg cattcagaac ataaatgcac aaaatctgta 5280

catgtctccc atcagaaaga ttcattggca tgccacaggg gattctcctc cttcatcctg 5340

taaaggtcaa caataaaaac caaattatgg ggctgctttt gtcacactag catagagaat 5400

gtgttgaaat ttaactttgt aagcttgtat gtggttgttg atcttttttt tccttacaga 5460

cacccataat aaaatatcat attaaaattc 5490

<210> 103

<211> 1466

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 103

Met Met Ser Phe Val Gln Lys Gly Ser Trp Leu Leu Leu Ala Leu Leu

1 5 10 15

His Pro Thr Ile Ile Leu Ala Gln Gln Glu Ala Val Glu Gly Gly Cys

20 25 30

Ser His Leu Gly Gln Ser Tyr Ala Asp Arg Asp Val Trp Lys Pro Glu

35 40 45

Pro Cys Gln Ile Cys Val Cys Asp Ser Gly Ser Val Leu Cys Asp Asp

50 55 60

Ile Ile Cys Asp Asp Gln Glu Leu Asp Cys Pro Asn Pro Glu Ile Pro

65 70 75 80

Phe Gly Glu Cys Cys Ala Val Cys Pro Gln Pro Pro Thr Ala Pro Thr

85 90 95

Arg Pro Pro Asn Gly Gln Gly Pro Gln Gly Pro Lys Gly Asp Pro Gly

100 105 110

Pro Pro Gly Ile Pro Gly Arg Asn Gly Asp Pro Gly Ile Pro Gly Gln

115 120 125

Pro Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Pro Pro Gly Ile Cys Glu Ser Cys

130 135 140

Pro Thr Gly Pro Gln Asn Tyr Ser Pro Gln Tyr Asp Ser Tyr Asp Val

145 150 155 160

Lys Ser Gly Val Ala Val Gly Gly Leu Ala Gly Tyr Pro Gly Pro Ala

165 170 175

Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Thr Ser Gly His Pro Gly

180 185 190

Ser Pro Gly Ser Pro Gly Tyr Gln Gly Pro Pro Gly Glu Pro Gly Gln

195 200 205

Ala Gly Pro Ser Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ala Ile Gly Pro Ser

210 215 220

Gly Pro Ala Gly Lys Asp Gly Glu Ser Gly Arg Pro Gly Arg Pro Gly

225 230 235 240

Glu Arg Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly Ile Lys Gly Pro Ala Gly Ile

245 250 255

Pro Gly Phe Pro Gly Met Lys Gly His Arg Gly Phe Asp Gly Arg Asn

260 265 270

Gly Glu Lys Gly Glu Thr Gly Ala Pro Gly Leu Lys Gly Glu Asn Gly

275 280 285

Leu Pro Gly Glu Asn Gly Ala Pro Gly Pro Met Gly Pro Arg Gly Ala

290 295 300

Pro Gly Glu Arg Gly Arg Pro Gly Leu Pro Gly Ala Ala Gly Ala Arg

305 310 315 320

Gly Asn Asp Gly Ala Arg Gly Ser Asp Gly Gln Pro Gly Pro Pro Gly

325 330 335

Pro Pro Gly Thr Ala Gly Phe Pro Gly Ser Pro Gly Ala Lys Gly Glu

340 345 350

Val Gly Pro Ala Gly Ser Pro Gly Ser Asn Gly Ala Pro Gly Gln Arg

355 360 365

Gly Glu Pro Gly Pro Gln Gly His Ala Gly Ala Gln Gly Pro Pro Gly

370 375 380

Pro Pro Gly Ile Asn Gly Ser Pro Gly Gly Lys Gly Glu Met Gly Pro

385 390 395 400

Ala Gly Ile Pro Gly Ala Pro Gly Leu Met Gly Ala Arg Gly Pro Pro

405 410 415

Gly Pro Ala Gly Ala Asn Gly Ala Pro Gly Leu Arg Gly Gly Ala Gly

420 425 430

Glu Pro Gly Lys Asn Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Pro Arg Gly Glu

435 440 445

Arg Gly Glu Ala Gly Ile Pro Gly Val Pro Gly Ala Lys Gly Glu Asp

450 455 460

Gly Lys Asp Gly Ser Pro Gly Glu Pro Gly Ala Asn Gly Leu Pro Gly

465 470 475 480

Ala Ala Gly Glu Arg Gly Ala Pro Gly Phe Arg Gly Pro Ala Gly Pro

485 490 495

Asn Gly Ile Pro Gly Glu Lys Gly Pro Ala Gly Glu Arg Gly Ala Pro

500 505 510

Gly Pro Ala Gly Pro Arg Gly Ala Ala Gly Glu Pro Gly Arg Asp Gly

515 520 525

Val Pro Gly Gly Pro Gly Met Arg Gly Met Pro Gly Ser Pro Gly Gly

530 535 540

Pro Gly Ser Asp Gly Lys Pro Gly Pro Pro Gly Ser Gln Gly Glu Ser

545 550 555 560

Gly Arg Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly Pro Arg Gly Gln Pro Gly

565 570 575

Val Met Gly Phe Pro Gly Pro Lys Gly Asn Asp Gly Ala Pro Gly Lys

580 585 590

Asn Gly Glu Arg Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Pro Gln Gly Pro Pro

595 600 605

Gly Lys Asn Gly Glu Thr Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Pro Thr Gly

610 615 620

Pro Gly Gly Asp Lys Gly Asp Thr Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Leu

625 630 635 640

Gln Gly Leu Pro Gly Thr Gly Gly Pro Pro Gly Glu Asn Gly Lys Pro

645 650 655

Gly Glu Pro Gly Pro Lys Gly Asp Ala Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly

660 665 670

Gly Lys Gly Asp Ala Gly Ala Pro Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Leu

675 680 685

Ala Gly Ala Pro Gly Leu Arg Gly Gly Ala Gly Pro Pro Gly Pro Glu

690 695 700

Gly Gly Lys Gly Ala Ala Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ala Ala Gly

705 710 715 720

Thr Pro Gly Leu Gln Gly Met Pro Gly Glu Arg Gly Gly Leu Gly Ser

725 730 735

Pro Gly Pro Lys Gly Asp Lys Gly Glu Pro Gly Gly Pro Gly Ala Asp

740 745 750

Gly Val Pro Gly Lys Asp Gly Pro Arg Gly Pro Thr Gly Pro Ile Gly

755 760 765

Pro Pro Gly Pro Ala Gly Gln Pro Gly Asp Lys Gly Glu Gly Gly Ala

770 775 780

Pro Gly Leu Pro Gly Ile Ala Gly Pro Arg Gly Ser Pro Gly Glu Arg

785 790 795 800

Gly Glu Thr Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Phe Pro Gly Ala Pro Gly

805 810 815

Gln Asn Gly Glu Pro Gly Gly Lys Gly Glu Arg Gly Ala Pro Gly Glu

820 825 830

Lys Gly Glu Gly Gly Pro Pro Gly Val Ala Gly Pro Pro Gly Gly Ser

835 840 845

Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Val Lys Gly Glu Arg Gly

850 855 860

Ser Pro Gly Gly Pro Gly Ala Ala Gly Phe Pro Gly Ala Arg Gly Leu

865 870 875 880

Pro Gly Pro Pro Gly Ser Asn Gly Asn Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ser

885 890 895

Gly Ser Pro Gly Lys Asp Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Asn Thr Gly

900 905 910

Ala Pro Gly Ser Pro Gly Val Ser Gly Pro Lys Gly Asp Ala Gly Gln

915 920 925

Pro Gly Glu Lys Gly Ser Pro Gly Ala Gln Gly Pro Pro Gly Ala Pro

930 935 940

Gly Pro Leu Gly Ile Ala Gly Ile Thr Gly Ala Arg Gly Leu Ala Gly

945 950 955 960

Pro Pro Gly Met Pro Gly Pro Arg Gly Ser Pro Gly Pro Gln Gly Val

965 970 975

Lys Gly Glu Ser Gly Lys Pro Gly Ala Asn Gly Leu Ser Gly Glu Arg

980 985 990

Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Leu Pro Gly Leu Ala Gly Thr Ala Gly

995 1000 1005

Glu Pro Gly Arg Asp Gly Asn Pro Gly Ser Asp Gly Leu Pro Gly

1010 1015 1020

Arg Asp Gly Ser Pro Gly Gly Lys Gly Asp Arg Gly Glu Asn Gly

1025 1030 1035

Ser Pro Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly His Pro Gly Pro Pro Gly

1040 1045 1050

Pro Val Gly Pro Ala Gly Lys Ser Gly Asp Arg Gly Glu Ser Gly

1055 1060 1065

Pro Ala Gly Pro Ala Gly Ala Pro Gly Pro Ala Gly Ser Arg Gly

1070 1075 1080

Ala Pro Gly Pro Gln Gly Pro Arg Gly Asp Lys Gly Glu Thr Gly

1085 1090 1095

Glu Arg Gly Ala Ala Gly Ile Lys Gly His Arg Gly Phe Pro Gly

1100 1105 1110

Asn Pro Gly Ala Pro Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly Gln Gln Gly

1115 1120 1125

Ala Ile Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly Pro Arg Gly Pro Val Gly

1130 1135 1140

Pro Ser Gly Pro Pro Gly Lys Asp Gly Thr Ser Gly His Pro Gly

1145 1150 1155

Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Asn Arg Gly Glu Arg Gly

1160 1165 1170

Ser Glu Gly Ser Pro Gly His Pro Gly Gln Pro Gly Pro Pro Gly

1175 1180 1185

Pro Pro Gly Ala Pro Gly Pro Cys Cys Gly Gly Val Gly Ala Ala

1190 1195 1200

Ala Ile Ala Gly Ile Gly Gly Glu Lys Ala Gly Gly Phe Ala Pro

1205 1210 1215

Tyr Tyr Gly Asp Glu Pro Met Asp Phe Lys Ile Asn Thr Asp Glu

1220 1225 1230

Ile Met Thr Ser Leu Lys Ser Val Asn Gly Gln Ile Glu Ser Leu

1235 1240 1245

Ile Ser Pro Asp Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Asn Cys Arg

1250 1255 1260

Asp Leu Lys Phe Cys His Pro Glu Leu Lys Ser Gly Glu Tyr Trp

1265 1270 1275

Val Asp Pro Asn Gln Gly Cys Lys Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe

1280 1285 1290

Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys Ile Ser Ala Asn Pro Leu

1295 1300 1305

Asn Val Pro Arg Lys His Trp Trp Thr Asp Ser Ser Ala Glu Lys

1310 1315 1320

Lys His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Asp Gly Gly Phe Gln Phe

1325 1330 1335

Ser Tyr Gly Asn Pro Glu Leu Pro Glu Asp Val Leu Asp Val Gln

1340 1345 1350

Leu Ala Phe Leu Arg Leu Leu Ser Ser Arg Ala Ser Gln Asn Ile

1355 1360 1365

Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Ile Ala Tyr Met Asp Gln Ala Ser

1370 1375 1380

Gly Asn Val Lys Lys Ala Leu Lys Leu Met Gly Ser Asn Glu Gly

1385 1390 1395

Glu Phe Lys Ala Glu Gly Asn Ser Lys Phe Thr Tyr Thr Val Leu

1400 1405 1410

Glu Asp Gly Cys Thr Lys His Thr Gly Glu Trp Ser Lys Thr Val

1415 1420 1425

Phe Glu Tyr Arg Thr Arg Lys Ala Val Arg Leu Pro Ile Val Asp

1430 1435 1440

Ile Ala Pro Tyr Asp Ile Gly Gly Pro Asp Gln Glu Phe Gly Val

1445 1450 1455

Asp Val Gly Pro Val Cys Phe Leu

1460 1465

<210> 104

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> COL3A1

<400> 104

gaggacggcc aggactt 17

<210> 105

<211> 19

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> COL3A1

<400> 105

ggtccaactt cacccttag 19

<210> 106

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> COL3A1 зонд

<400> 106

agtgatggtc aaccaggccc t 21

<210> 107

<211> 6930

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 107

gaccgttgct tggcagacac tggatggtta tgagcctgaa caagctgaaa aggggcagga 60

aaagaagtgg aggcagcatt cttcctattt aaagctgcat cgcttgaaaa aagttttcgc 120

agactgtgct ggagctggtg ctgaaaaagg gggtttgcag aggctgccct ggggctggtg 180

ctgaaagaag agcccacagc tgacttcatg gtgctacaat aacctcagaa tctacttttc 240

actctcagga gaacccacat gtctaatatt tagacatgat ggcaaactgg gcggaagcaa 300

gacctctcct cattcttatt gttttattag ggcaatttgt ctcaataaaa gcccaggaag 360

aagacgagga tgaaggatat ggtgaagaaa tagcctgcac tcagaatggc cagatgtact 420

taaacaggga catttggaaa cctgcccctt gtcagatctg tgtctgtgac aatggagcca 480

ttctctgtga caagatagaa tgccaggatg tgctggactg tgccgaccct gtaacgcccc 540

ctggggaatg ctgtcctgtc tgttcacaaa cacctggagg tggcaataca aattttggta 600

gaggaagaaa gggacaaaag ggagaaccag gattagtgcc tgttgtaaca ggcatacgtg 660

gtcgtccagg accggcagga cctccaggat cacagggacc aagaggagag cgagggccaa 720

aaggaagacc tggccctcgt ggacctcagg gaattgatgg agaaccaggt gttcctggtc 780

aacctggtgc tccaggacct cctggacatc cgtcccaccc aggacccgat ggcttgagca 840

ggccgttttc agctcaaatg gctgggttgg atgaaaaatc tggacttggg agtcaagtag 900

gactaatgcc tggctctgtg ggtcctgttg gcccaagggg accacagggt ttacaaggac 960

agcaaggtgg tgcaggacct acaggacctc ctggtgaacc tggtgatcct ggaccaatgg 1020

gtccgattgg ttcacgtgga ccagagggcc ctcctggtaa acctggggaa gatggtgaac 1080

ctggcagaaa tggaaatcct ggtgaagtgg gatttgcagg atctccggga gctcgtggat 1140

ttcctggggc tcctggtctt ccaggtctga agggtcaccg aggacacaaa ggtcttgaag 1200

gccctaaagg tgaagttgga gcacctggtt ccaagggtga agctggcccc actggtccaa 1260

tgggtgccat gggtcctctg ggtccgaggg gaatgccagg agagagaggg agacttgggc 1320

cacagggtgc tcctggacaa cgaggtgcac atggtatgcc tggaaaacct ggaccaatgg 1380

gtcctcttgg gataccaggc tcttctggtt ttccaggaaa tcctggaatg aagggagaag 1440

caggtcctac aggggcgcga ggccctgaag gtcctcaggg gcagagaggt gaaactgggc 1500

ccccaggtcc agttggctct ccaggtcttc ctggtgcaat aggaactgat ggtactcctg 1560

gtgccaaagg cccaacgggc tctccgggta cctctggtcc tcctggctca gcagggcctc 1620

ctggatctcc aggacctcag ggtagcactg gtcctcaggg aattcgaggc caaccgggtg 1680

atccaggagt tccaggtttc aaaggagaag ctggcccaaa aggggaacca gggccacatg 1740

gtattcaggg tccgataggc ccacccggtg aagaaggcaa aagaggtccc agaggtgacc 1800

caggaacagt tggtcctcca gggccagtgg gagaaagggg tgctcctggc aatcgtggtt 1860

ttccaggctc tgatggttta cctgggccaa agggtgctca aggagaacgg ggtcctgtag 1920

gttcttcagg acccaaagga agccaggggg atccaggacg tccaggggaa cctgggcttc 1980

caggtgctcg gggtttgaca ggaaatcctg gtgttcaagg tcctgaagga aaacttggac 2040

ctttgggtgc gccaggggaa gatggccgtc caggtcctcc aggctccata ggaatcagag 2100

ggcagcccgg gagcatgggc cttccaggcc ccaaaggtag cagtggtgac cctgggaaac 2160

ctggagaagc aggaaatgct ggagttcctg ggcagagggg agctcctgga aaagatggtg 2220

aagttggtcc ttctggtcct gtgggcccgc cgggtctagc tggtgaaaga ggagaacaag 2280

gacctccagg ccccacaggt tttcaggggc ttcctggtcc tccagggcct cctggagaag 2340

gtggaaaacc aggtgatcaa ggtgttcctg gagatcccgg agcagttggc ccgttaggac 2400

ctagaggaga acgaggaaat cctggggaaa gaggagaacc tgggataact ggactccctg 2460

gtgagaaggg aatggctgga ggacatggtc ctgatggccc aaaaggcagt ccaggtccat 2520

ctgggacccc tggagataca ggcccaccag gtcttcaagg tatgccggga gaaagaggaa 2580

ttgcaggaac tcctggcccc aagggtgaca gaggtggcat aggagaaaaa ggtgctgaag 2640

gcacagctgg aaatgatggt gcaagaggtc ttccaggtcc tttgggccct ccaggtccgg 2700

caggtcctac tggagaaaag ggtgaacctg gtcctcgagg tttagttggc cctcctggct 2760

cccggggcaa tcctggttct cgaggtgaaa atgggccaac tggagctgtt ggttttgccg 2820

gaccccaggg tcctgacgga cagcctggag taaaaggtga acctggagag ccaggacaga 2880

agggagatgc tggttctcct ggaccacaag gtttagcagg atcccctggc cctcatggtc 2940

ctaatggtgt tcctggacta aaaggtggtc gaggaaccca aggtccgcct ggtgctacag 3000

gatttcctgg ttctgcgggc agagttggac ctccaggccc tgctggagct ccaggacctg 3060

cgggacccct aggggaaccc gggaaggagg gacctccagg tcttcgtggg gaccctggct 3120

ctcatgggcg tgtgggagat cgaggaccag ctggcccccc tggtggccca ggagacaaag 3180

gggacccagg agaagatggg caacctggtc cagatggccc ccctggtcca gctggaacga 3240

ccgggcagag aggaattgtt ggcatgcctg ggcaacgtgg agagagaggc atgcccggcc 3300

taccaggccc agcgggaaca ccaggaaaag taggaccaac tggtgcaaca ggagataaag 3360

gtccacctgg acctgtgggg cccccaggct ccaatggtcc tgtaggggaa cctggaccag 3420

aaggtccagc tggcaatgat ggtaccccag gacgggatgg tgctgttgga gaacgtggtg 3480

atcgtggaga ccctgggcct gcaggtctgc caggctctca gggtgcccct ggaactcctg 3540

gccctgtggg tgctccagga gatgcaggac aaagaggaga tccgggttct cggggtccta 3600

taggaccacc tggtcgagct gggaaacgtg gattacctgg accccaagga cctcgtggtg 3660

acaaaggtga tcatggagac cgaggcgaca gaggtcagaa gggccacaga ggctttactg 3720

gtcttcaggg tcttcctggc cctcctggtc caaatggtga acaaggaagt gctggaatcc 3780

ctggaccatt tggcccaaga ggtcctccag gcccagttgg tccttcaggt aaagaaggaa 3840

accctgggcc acttgggcca attggacctc caggtgtacg aggcagtgta ggagaagcag 3900

gacctgaggg ccctcctggt gagcctggcc cacctggccc tccgggtccc cctggccacc 3960

ttacagctgc tcttggggat atcatggggc actatgatga aagcatgcca gatccacttc 4020

ctgagtttac tgaagatcag gcggctcctg atgacaaaaa caaaacggac ccaggggttc 4080

atgctaccct gaagtcactc agtagtcaga ttgaaaccat gcgcagcccc gatggctcga 4140

aaaagcaccc agcccgcacg tgtgatgacc taaagctttg ccattccgca aagcagagtg 4200

gtgaatactg gattgatcct aaccaaggat ctgttgaaga tgcaatcaaa gtttactgca 4260

acatggaaac aggagaaaca tgtatttcag caaacccatc cagtgtacca cgtaaaacct 4320

ggtgggccag taaatctcct gacaataaac ctgtttggta tggtcttgat atgaacagag 4380

ggtctcagtt cgcttatgga gaccaccaat cacctaatac agccattact cagatgactt 4440

ttttgcgcct tttatcaaaa gaagcctccc agaacatcac ttacatctgt aaaaacagtg 4500

taggatacat ggacgatcaa gctaagaacc tcaaaaaagc tgtggttctc aaaggggcaa 4560

atgacttaga tatcaaagca gagggaaata ttagattccg gtatatcgtt cttcaagaca 4620

cttgctctaa gcggaatgga aatgtgggca agactgtctt tgaatataga acacagaatg 4680

tggcacgctt gcccatcata gatcttgctc ctgtggatgt tggcggcaca gaccaggaat 4740

tcggcgttga aattgggcca gtttgttttg tgtaaagtaa gccaagacac atcgacaatg 4800

agcaccacca tcaatgacca ccgccattca caagaacttt gactgtttga agttgatcct 4860

gagactcttg aagtaatggc tgatcctgca tcagcattgt atatatggtc ttaagtgcct 4920

ggcctcctta tccttcagaa tatttatttt acttacaatc ctcaagtttt aattgatttt 4980

aaatattttt caatacaaca gtttaggttt aagatgacca atgacaatga ccacctttgc 5040

agaaagtaaa ctgattgaat aaataaatct ccgttttctt caatttattt cagtgtaatg 5100

aaaaagttgc ttagtattta tgaggaaatt cttcttcctg gcaggtagct taaagagtgg 5160

ggtatataga gccacaacac atgtttattt tgcttggctg cagttgaaaa atagaaatta 5220

gtgccctttt gtgacctctc attccaagat tgtcaattaa aaatgagttt aaaatgttta 5280

acttgtgatc gagacctaca tgcatgtctt gatattgtgt aactataata gagactcttt 5340

aaggagaatc ttaaaaaaaa aaaaacgttt ctcactgtct taaatagaat ttttaaatag 5400

tatatattca gtggcatttt ggagaacaaa gtgaatttac ttcgacttct taaatttttg 5460

taaaagacta taagtttaga catctttctc attcaaattt aaagatatct ttctcctctt 5520

gatcaatcta tcaatattga tagaagtcac actagtatat accatttaat acatttacac 5580

tttcttattt aagaagatat tgaatgcaaa ataattgaca tatagaactt tacaaacata 5640

tgtccaagga ctctaaattg agactcttcc acatgtacaa tctcatcatc ctgaagccta 5700

taatgaagaa aaagatctag aaactgagtt gtggagctga ctctaatcaa atgtgatgat 5760

tggaattaga ccatttggcc tttgaacttt cataggaaaa atgacccaac atttcttagc 5820

atgagctacc tcatctctag aagctgggat ggacttacta ttcttgttta tattttagat 5880

actgaaaggt gctatgcttc tgttattatt ccaagactgg agataggcag ggctaaaaag 5940

gtattattat ttttccttta atgatggtgc taaaattctt cctataaaat tccttaaaaa 6000

taaagatggt ttaatcacta ccattgtgaa aacataactg ttagacttcc cgtttctgaa 6060

agaaagagca tcgttccaat gcttgttcac tgttcctctg tcatactgta tctggaatgc 6120

tttgtaatac ttgcatgctt cttagaccag aacatgtagg tccccttgtg tctcaatact 6180

ttttttttct taattgcatt tgttggctct attttaattt ttttctttta aaataaacag 6240

ctgggaccat cccaaaagac aagccatgca tacaactttg gtcatgtatc tctgcaaagc 6300

atcaaattaa atgcacgctt ttgtcatgtc agtggttttt gttttgtgaa attcctttga 6360

ccatattaga tctatttcat ttccaatagt gaaaaggaga tgtggtggta tactttgttt 6420

gccatttgtt taaaagatac aacggatacc ttctatcatg tatgtactgg cttataaatg 6480

aaaatctatc tacaacatta cccacaaagg caacatgaca ccaattatca ctgcctctgc 6540

ccttaaaaat gtcagagtag tattattgat aaaaagggca agcaatagat ttttcatgac 6600

tgaataaact gtaataataa aacatatgtc tcaaagtgta tcacatatga atttagccta 6660

attgttttca gtttcattct caatatttag tttacaacat cattttcccc taaactggtt 6720

atattttgac ctgtatatct taaatttgag tatttatatg cctaaataca tgtgtgagtt 6780

ttgtttgact tccaagtcca aactataaga ttatataagt tcatatagat gaatcagaaa 6840

tatgtggtaa tactattaag tcacaaacac taacaatttc caactataga aataacagtt 6900

cttatttgga ttttgggaat gctaccaata 6930

<210> 108

<211> 1499

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 108

Met Met Ala Asn Trp Ala Glu Ala Arg Pro Leu Leu Ile Leu Ile Val

1 5 10 15

Leu Leu Gly Gln Phe Val Ser Ile Lys Ala Gln Glu Glu Asp Glu Asp

20 25 30

Glu Gly Tyr Gly Glu Glu Ile Ala Cys Thr Gln Asn Gly Gln Met Tyr

35 40 45

Leu Asn Arg Asp Ile Trp Lys Pro Ala Pro Cys Gln Ile Cys Val Cys

50 55 60

Asp Asn Gly Ala Ile Leu Cys Asp Lys Ile Glu Cys Gln Asp Val Leu

65 70 75 80

Asp Cys Ala Asp Pro Val Thr Pro Pro Gly Glu Cys Cys Pro Val Cys

85 90 95

Ser Gln Thr Pro Gly Gly Gly Asn Thr Asn Phe Gly Arg Gly Arg Lys

100 105 110

Gly Gln Lys Gly Glu Pro Gly Leu Val Pro Val Val Thr Gly Ile Arg

115 120 125

Gly Arg Pro Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Ser Gln Gly Pro Arg Gly

130 135 140

Glu Arg Gly Pro Lys Gly Arg Pro Gly Pro Arg Gly Pro Gln Gly Ile

145 150 155 160

Asp Gly Glu Pro Gly Val Pro Gly Gln Pro Gly Ala Pro Gly Pro Pro

165 170 175

Gly His Pro Ser His Pro Gly Pro Asp Gly Leu Ser Arg Pro Phe Ser

180 185 190

Ala Gln Met Ala Gly Leu Asp Glu Lys Ser Gly Leu Gly Ser Gln Val

195 200 205

Gly Leu Met Pro Gly Ser Val Gly Pro Val Gly Pro Arg Gly Pro Gln

210 215 220

Gly Leu Gln Gly Gln Gln Gly Gly Ala Gly Pro Thr Gly Pro Pro Gly

225 230 235 240

Glu Pro Gly Asp Pro Gly Pro Met Gly Pro Ile Gly Ser Arg Gly Pro

245 250 255

Glu Gly Pro Pro Gly Lys Pro Gly Glu Asp Gly Glu Pro Gly Arg Asn

260 265 270

Gly Asn Pro Gly Glu Val Gly Phe Ala Gly Ser Pro Gly Ala Arg Gly

275 280 285

Phe Pro Gly Ala Pro Gly Leu Pro Gly Leu Lys Gly His Arg Gly His

290 295 300

Lys Gly Leu Glu Gly Pro Lys Gly Glu Val Gly Ala Pro Gly Ser Lys

305 310 315 320

Gly Glu Ala Gly Pro Thr Gly Pro Met Gly Ala Met Gly Pro Leu Gly

325 330 335

Pro Arg Gly Met Pro Gly Glu Arg Gly Arg Leu Gly Pro Gln Gly Ala

340 345 350

Pro Gly Gln Arg Gly Ala His Gly Met Pro Gly Lys Pro Gly Pro Met

355 360 365

Gly Pro Leu Gly Ile Pro Gly Ser Ser Gly Phe Pro Gly Asn Pro Gly

370 375 380

Met Lys Gly Glu Ala Gly Pro Thr Gly Ala Arg Gly Pro Glu Gly Pro

385 390 395 400

Gln Gly Gln Arg Gly Glu Thr Gly Pro Pro Gly Pro Val Gly Ser Pro

405 410 415

Gly Leu Pro Gly Ala Ile Gly Thr Asp Gly Thr Pro Gly Ala Lys Gly

420 425 430

Pro Thr Gly Ser Pro Gly Thr Ser Gly Pro Pro Gly Ser Ala Gly Pro

435 440 445

Pro Gly Ser Pro Gly Pro Gln Gly Ser Thr Gly Pro Gln Gly Ile Arg

450 455 460

Gly Gln Pro Gly Asp Pro Gly Val Pro Gly Phe Lys Gly Glu Ala Gly

465 470 475 480

Pro Lys Gly Glu Pro Gly Pro His Gly Ile Gln Gly Pro Ile Gly Pro

485 490 495

Pro Gly Glu Glu Gly Lys Arg Gly Pro Arg Gly Asp Pro Gly Thr Val

500 505 510

Gly Pro Pro Gly Pro Val Gly Glu Arg Gly Ala Pro Gly Asn Arg Gly

515 520 525

Phe Pro Gly Ser Asp Gly Leu Pro Gly Pro Lys Gly Ala Gln Gly Glu

530 535 540

Arg Gly Pro Val Gly Ser Ser Gly Pro Lys Gly Ser Gln Gly Asp Pro

545 550 555 560

Gly Arg Pro Gly Glu Pro Gly Leu Pro Gly Ala Arg Gly Leu Thr Gly

565 570 575

Asn Pro Gly Val Gln Gly Pro Glu Gly Lys Leu Gly Pro Leu Gly Ala

580 585 590

Pro Gly Glu Asp Gly Arg Pro Gly Pro Pro Gly Ser Ile Gly Ile Arg

595 600 605

Gly Gln Pro Gly Ser Met Gly Leu Pro Gly Pro Lys Gly Ser Ser Gly

610 615 620

Asp Pro Gly Lys Pro Gly Glu Ala Gly Asn Ala Gly Val Pro Gly Gln

625 630 635 640

Arg Gly Ala Pro Gly Lys Asp Gly Glu Val Gly Pro Ser Gly Pro Val

645 650 655

Gly Pro Pro Gly Leu Ala Gly Glu Arg Gly Glu Gln Gly Pro Pro Gly

660 665 670

Pro Thr Gly Phe Gln Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Glu

675 680 685

Gly Gly Lys Pro Gly Asp Gln Gly Val Pro Gly Asp Pro Gly Ala Val

690 695 700

Gly Pro Leu Gly Pro Arg Gly Glu Arg Gly Asn Pro Gly Glu Arg Gly

705 710 715 720

Glu Pro Gly Ile Thr Gly Leu Pro Gly Glu Lys Gly Met Ala Gly Gly

725 730 735

His Gly Pro Asp Gly Pro Lys Gly Ser Pro Gly Pro Ser Gly Thr Pro

740 745 750

Gly Asp Thr Gly Pro Pro Gly Leu Gln Gly Met Pro Gly Glu Arg Gly

755 760 765

Ile Ala Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Gly Ile Gly Glu

770 775 780

Lys Gly Ala Glu Gly Thr Ala Gly Asn Asp Gly Ala Arg Gly Leu Pro

785 790 795 800

Gly Pro Leu Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Pro Thr Gly Glu Lys Gly

805 810 815

Glu Pro Gly Pro Arg Gly Leu Val Gly Pro Pro Gly Ser Arg Gly Asn

820 825 830

Pro Gly Ser Arg Gly Glu Asn Gly Pro Thr Gly Ala Val Gly Phe Ala

835 840 845

Gly Pro Gln Gly Pro Asp Gly Gln Pro Gly Val Lys Gly Glu Pro Gly

850 855 860

Glu Pro Gly Gln Lys Gly Asp Ala Gly Ser Pro Gly Pro Gln Gly Leu

865 870 875 880

Ala Gly Ser Pro Gly Pro His Gly Pro Asn Gly Val Pro Gly Leu Lys

885 890 895

Gly Gly Arg Gly Thr Gln Gly Pro Pro Gly Ala Thr Gly Phe Pro Gly

900 905 910

Ser Ala Gly Arg Val Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Ala Pro Gly Pro

915 920 925

Ala Gly Pro Leu Gly Glu Pro Gly Lys Glu Gly Pro Pro Gly Leu Arg

930 935 940

Gly Asp Pro Gly Ser His Gly Arg Val Gly Asp Arg Gly Pro Ala Gly

945 950 955 960

Pro Pro Gly Gly Pro Gly Asp Lys Gly Asp Pro Gly Glu Asp Gly Gln

965 970 975

Pro Gly Pro Asp Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Thr Thr Gly Gln Arg

980 985 990

Gly Ile Val Gly Met Pro Gly Gln Arg Gly Glu Arg Gly Met Pro Gly

995 1000 1005

Leu Pro Gly Pro Ala Gly Thr Pro Gly Lys Val Gly Pro Thr Gly

1010 1015 1020

Ala Thr Gly Asp Lys Gly Pro Pro Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly

1025 1030 1035

Ser Asn Gly Pro Val Gly Glu Pro Gly Pro Glu Gly Pro Ala Gly

1040 1045 1050

Asn Asp Gly Thr Pro Gly Arg Asp Gly Ala Val Gly Glu Arg Gly

1055 1060 1065

Asp Arg Gly Asp Pro Gly Pro Ala Gly Leu Pro Gly Ser Gln Gly

1070 1075 1080

Ala Pro Gly Thr Pro Gly Pro Val Gly Ala Pro Gly Asp Ala Gly

1085 1090 1095

Gln Arg Gly Asp Pro Gly Ser Arg Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly

1100 1105 1110

Arg Ala Gly Lys Arg Gly Leu Pro Gly Pro Gln Gly Pro Arg Gly

1115 1120 1125

Asp Lys Gly Asp His Gly Asp Arg Gly Asp Arg Gly Gln Lys Gly

1130 1135 1140

His Arg Gly Phe Thr Gly Leu Gln Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly

1145 1150 1155

Pro Asn Gly Glu Gln Gly Ser Ala Gly Ile Pro Gly Pro Phe Gly

1160 1165 1170

Pro Arg Gly Pro Pro Gly Pro Val Gly Pro Ser Gly Lys Glu Gly

1175 1180 1185

Asn Pro Gly Pro Leu Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Val Arg Gly

1190 1195 1200

Ser Val Gly Glu Ala Gly Pro Glu Gly Pro Pro Gly Glu Pro Gly

1205 1210 1215

Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly His Leu Thr Ala Ala Leu

1220 1225 1230

Gly Asp Ile Met Gly His Tyr Asp Glu Ser Met Pro Asp Pro Leu

1235 1240 1245

Pro Glu Phe Thr Glu Asp Gln Ala Ala Pro Asp Asp Lys Asn Lys

1250 1255 1260

Thr Asp Pro Gly Val His Ala Thr Leu Lys Ser Leu Ser Ser Gln

1265 1270 1275

Ile Glu Thr Met Arg Ser Pro Asp Gly Ser Lys Lys His Pro Ala

1280 1285 1290

Arg Thr Cys Asp Asp Leu Lys Leu Cys His Ser Ala Lys Gln Ser

1295 1300 1305

Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Ser Val Glu Asp Ala

1310 1315 1320

Ile Lys Val Tyr Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys Ile Ser

1325 1330 1335

Ala Asn Pro Ser Ser Val Pro Arg Lys Thr Trp Trp Ala Ser Lys

1340 1345 1350

Ser Pro Asp Asn Lys Pro Val Trp Tyr Gly Leu Asp Met Asn Arg

1355 1360 1365

Gly Ser Gln Phe Ala Tyr Gly Asp His Gln Ser Pro Asn Thr Ala

1370 1375 1380

Ile Thr Gln Met Thr Phe Leu Arg Leu Leu Ser Lys Glu Ala Ser

1385 1390 1395

Gln Asn Ile Thr Tyr Ile Cys Lys Asn Ser Val Gly Tyr Met Asp

1400 1405 1410

Asp Gln Ala Lys Asn Leu Lys Lys Ala Val Val Leu Lys Gly Ala

1415 1420 1425

Asn Asp Leu Asp Ile Lys Ala Glu Gly Asn Ile Arg Phe Arg Tyr

1430 1435 1440

Ile Val Leu Gln Asp Thr Cys Ser Lys Arg Asn Gly Asn Val Gly

1445 1450 1455

Lys Thr Val Phe Glu Tyr Arg Thr Gln Asn Val Ala Arg Leu Pro

1460 1465 1470

Ile Ile Asp Leu Ala Pro Val Asp Val Gly Gly Thr Asp Gln Glu

1475 1480 1485

Phe Gly Val Glu Ile Gly Pro Val Cys Phe Val

1490 1495

<210> 109

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> COL5A2

<400> 109

aagaggagaa caaggacctc 20

<210> 110

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> COL5A2_обратный праймер

<400> 110

atctccagga acaccttgat 20

<210> 111

<211> 22

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> COL5A2_зонд

<400> 111

tttccacctt ctccaggagg cc 22

<210> 112

<211> 2175

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 112

agtacagtat aaaacttcac agtgccaata ccatgaagag gagctcagac agctcttacc 60

acatgataca agagccggct ggtggaagag tggggaccag aaagagaatt tgctgaagag 120

gagaaggaaa aaaaaaacac caaaaaaaaa aataaaaaaa tccacacaca caaaaaaacc 180

tgcgcgtgag gggggaggaa aagcagggcc ttttaaaaag gcaatcacaa caacttttgc 240

tgccaggatg cccttgcttt ggctgagagg atttctgttg gcaagttgct ggattatagt 300

gaggagttcc cccaccccag gatccgaggg gcacagcgcg gcccccgact gtccgtcctg 360

tgcgctggcc gccctcccaa aggatgtacc caactctcag ccagagatgg tggaggccgt 420

caagaagcac attttaaaca tgctgcactt gaagaagaga cccgatgtca cccagccggt 480

acccaaggcg gcgcttctga acgcgatcag aaagcttcat gtgggcaaag tcggggagaa 540

cgggtatgtg gagatagagg atgacattgg aaggagggca gaaatgaatg aacttatgga 600

gcagacctcg gagatcatca cgtttgccga gtcaggaaca gccaggaaga cgctgcactt 660

cgagatttcc aaggaaggca gtgacctgtc agtggtggag cgtgcagaag tctggctctt 720

cctaaaagtc cccaaggcca acaggaccag gaccaaagtc accatccgcc tcttccagca 780

gcagaagcac ccgcagggca gcttggacac aggggaagag gccgaggaag tgggcttaaa 840

gggggagagg agtgaactgt tgctctctga aaaagtagta gacgctcgga agagcacctg 900

gcatgtcttc cctgtctcca gcagcatcca gcggttgctg gaccagggca agagctccct 960

ggacgttcgg attgcctgtg agcagtgcca ggagagtggc gccagcttgg ttctcctggg 1020

caagaagaag aagaaagaag aggaggggga agggaaaaag aagggcggag gtgaaggtgg 1080

ggcaggagca gatgaggaaa aggagcagtc gcacagacct ttcctcatgc tgcaggcccg 1140

gcagtctgaa gaccaccctc atcgccggcg tcggcggggc ttggagtgtg atggcaaggt 1200

caacatctgc tgtaagaaac agttctttgt cagtttcaag gacatcggct ggaatgactg 1260

gatcattgct ccctctggct atcatgccaa ctactgcgag ggtgagtgcc cgagccatat 1320

agcaggcacg tccgggtcct cactgtcctt ccactcaaca gtcatcaacc actaccgcat 1380

gcggggccat agcccctttg ccaacctcaa atcgtgctgt gtgcccacca agctgagacc 1440

catgtccatg ttgtactatg atgatggtca aaacatcatc aaaaaggaca ttcagaacat 1500

gatcgtggag gagtgtgggt gctcatagag ttgcccagcc cagggggaaa gggagcaaga 1560

gttgtccaga gaagacagtg gcaaaatgaa gaaattttta aggtttctga gttaaccaga 1620

aaaatagaaa ttaaaaacaa aacaaaaaaa aaaacaaaaa aaaacaaaag taaattaaaa 1680

acaaaacctg atgaaacaga tgaaggaaga tgtggaaaaa atccttagcc agggctcaga 1740

gatgaagcag tgaaagagac aggaattggg agggaaaggg agaatggtgt accctttatt 1800

tcttctgaaa tcacactgat gacatcagtt gtttaaacgg ggtattgtcc tttcccccct 1860

tgaggttccc ttgtgagcct tgaatcaacc aatctagtct gcagtagtgt ggactagaac 1920

aacccaaata gcatctagaa agccatgagt ttgaaagggc ccatcacagg cactttccta 1980

cccaattacc caggtcataa ggtatgtctg tgtgacactt atctctgtgt atatcagcat 2040

acacacacac acacacacac acacacacac acacaggcat ttccacacat tacatatata 2100

cacatactgg taaaagaaca atcgtgtgca ggtggtcaca cttccttttt ctgtaccact 2160

tttgcaacaa aacaa 2175

<210> 113

<211> 426

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 113

Met Pro Leu Leu Trp Leu Arg Gly Phe Leu Leu Ala Ser Cys Trp Ile

1 5 10 15

Ile Val Arg Ser Ser Pro Thr Pro Gly Ser Glu Gly His Ser Ala Ala

20 25 30

Pro Asp Cys Pro Ser Cys Ala Leu Ala Ala Leu Pro Lys Asp Val Pro

35 40 45

Asn Ser Gln Pro Glu Met Val Glu Ala Val Lys Lys His Ile Leu Asn

50 55 60

Met Leu His Leu Lys Lys Arg Pro Asp Val Thr Gln Pro Val Pro Lys

65 70 75 80

Ala Ala Leu Leu Asn Ala Ile Arg Lys Leu His Val Gly Lys Val Gly

85 90 95

Glu Asn Gly Tyr Val Glu Ile Glu Asp Asp Ile Gly Arg Arg Ala Glu

100 105 110

Met Asn Glu Leu Met Glu Gln Thr Ser Glu Ile Ile Thr Phe Ala Glu

115 120 125

Ser Gly Thr Ala Arg Lys Thr Leu His Phe Glu Ile Ser Lys Glu Gly

130 135 140

Ser Asp Leu Ser Val Val Glu Arg Ala Glu Val Trp Leu Phe Leu Lys

145 150 155 160

Val Pro Lys Ala Asn Arg Thr Arg Thr Lys Val Thr Ile Arg Leu Phe

165 170 175

Gln Gln Gln Lys His Pro Gln Gly Ser Leu Asp Thr Gly Glu Glu Ala

180 185 190

Glu Glu Val Gly Leu Lys Gly Glu Arg Ser Glu Leu Leu Leu Ser Glu

195 200 205

Lys Val Val Asp Ala Arg Lys Ser Thr Trp His Val Phe Pro Val Ser

210 215 220

Ser Ser Ile Gln Arg Leu Leu Asp Gln Gly Lys Ser Ser Leu Asp Val

225 230 235 240

Arg Ile Ala Cys Glu Gln Cys Gln Glu Ser Gly Ala Ser Leu Val Leu

245 250 255

Leu Gly Lys Lys Lys Lys Lys Glu Glu Glu Gly Glu Gly Lys Lys Lys

260 265 270

Gly Gly Gly Glu Gly Gly Ala Gly Ala Asp Glu Glu Lys Glu Gln Ser

275 280 285

His Arg Pro Phe Leu Met Leu Gln Ala Arg Gln Ser Glu Asp His Pro

290 295 300

His Arg Arg Arg Arg Arg Gly Leu Glu Cys Asp Gly Lys Val Asn Ile

305 310 315 320

Cys Cys Lys Lys Gln Phe Phe Val Ser Phe Lys Asp Ile Gly Trp Asn

325 330 335

Asp Trp Ile Ile Ala Pro Ser Gly Tyr His Ala Asn Tyr Cys Glu Gly

340 345 350

Glu Cys Pro Ser His Ile Ala Gly Thr Ser Gly Ser Ser Leu Ser Phe

355 360 365

His Ser Thr Val Ile Asn His Tyr Arg Met Arg Gly His Ser Pro Phe

370 375 380

Ala Asn Leu Lys Ser Cys Cys Val Pro Thr Lys Leu Arg Pro Met Ser

385 390 395 400

Met Leu Tyr Tyr Asp Asp Gly Gln Asn Ile Ile Lys Lys Asp Ile Gln

405 410 415

Asn Met Ile Val Glu Glu Cys Gly Cys Ser

420 425

<210> 114

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> INHBA_прямой праймер

<400> 114

cctcggagat catcacgttt 20

<210> 115

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> INHBA_обратный праймер

<400> 115

cactgccttc cttggaaatc t 21

<210> 116

<211> 22

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> INHBA зонд

<400> 116

cagccaggaa gacgctgcac tt 22

<210> 117

<211> 5898

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 117

aaaagtgagt ccctgccttc cctctctccg tctggctcct cccaggcctg tctggcaggg 60

gccggggtgc aggaggagga gacggcatcc agtacagagg ggctggactt ggacccctgc 120

agcagccctg cacaggagaa gcggcatata aagccgcgct gcccgggagc cgctcggcca 180

cgtccaccgg agcatcctgc actgcagggc cggtctctcg ctccagcaga gcctgcgcct 240

ttctgactcg gtccggaaca ctgaaaccag tcatcactgc atctttttgg caaaccagga 300

gctcagctgc aggaggcagg atggtctgga ggctggtcct gctggctctg tgggtgtggc 360

ccagcacgca agctggtcac caggacaaag acacgacctt cgaccttttc agtatcagca 420

acatcaaccg caagaccatt ggcgccaagc agttccgcgg gcccgacccc ggcgtgccgg 480

cttaccgctt cgtgcgcttt gactacatcc caccggtgaa cgcagatgac ctcagcaaga 540

tcaccaagat catgcggcag aaggagggct tcttcctcac ggcccagctc aagcaggacg 600

gcaagtccag gggcacgctg ttggctctgg agggccccgg tctctcccag aggcagttcg 660

agatcgtctc caacggcccc gcggacacgc tggatctcac ctactggatt gacggcaccc 720

ggcatgtggt ctccctggag gacgtcggcc tggctgactc gcagtggaag aacgtcaccg 780

tgcaggtggc tggcgagacc tacagcttgc acgtgggctg cgacctcata gacagcttcg 840

ctctggacga gcccttctac gagcacctgc aggcggaaaa gagccggatg tacgtggcca 900

aaggctctgc cagagagagt cacttcaggg gtttgcttca gaacgtccac ctagtgtttg 960

aaaactctgt ggaagatatt ctaagcaaga agggttgcca gcaaggccag ggagctgaga 1020

tcaacgccat cagtgagaac acagagacgc tgcgcctggg tccgcatgtc accaccgagt 1080

acgtgggccc cagctcggag aggaggcccg aggtgtgcga acgctcgtgc gaggagctgg 1140

gaaacatggt ccaggagctc tcggggctcc acgtcctcgt gaaccagctc agcgagaacc 1200

tcaagagagt gtcgaatgat aaccagtttc tctgggagct cattggtggc cctcctaaga 1260

caaggaacat gtcagcttgc tggcaggatg gccggttctt tgcggaaaat gaaacgtggg 1320

tggtggacag ctgcaccacg tgtacctgca agaaatttaa aaccatttgc caccaaatca 1380

cctgcccgcc tgcaacctgc gccagtccat cctttgtgga aggcgaatgc tgcccttcct 1440

gcctccactc ggtggacggt gaggagggct ggtctccgtg ggcagagtgg acccagtgct 1500

ccgtgacgtg tggctctggg acccagcaga gaggccggtc ctgtgacgtc accagcaaca 1560

cctgcttggg gccctccatc cagacacggg cttgcagtct gagcaagtgt gacacccgca 1620

tccggcagga cggcggctgg agccactggt caccttggtc ttcatgctct gtgacctgtg 1680

gagttggcaa tatcacacgc atccgtctct gcaactcccc agtgccccag atggggggca 1740

agaattgcaa agggagtggc cgggagacca aagcctgcca gggcgcccca tgcccaatcg 1800

atggccgctg gagcccctgg tccccgtggt cggcctgcac tgtcacctgt gccggtggga 1860

tccgggagcg cacccgggtc tgcaacagcc ctgagcctca gtacggaggg aaggcctgcg 1920

tgggggatgt gcaggagcgt cagatgtgca acaagaggag ctgccccgtg gatggctgtt 1980

tatccaaccc ctgcttcccg ggagcccagt gcagcagctt ccccgatggg tcctggtcat 2040

gcggctcctg ccctgtgggc ttcttgggca atggcaccca ctgtgaggac ctggacgagt 2100

gtgccctggt ccccgacatc tgcttctcca ccagcaaggt gcctcgctgt gtcaacactc 2160

agcctggctt ccactgcctg ccctgcccgc cccgatacag agggaaccag cccgtcgggg 2220

tcggcctgga agcagccaag acggaaaagc aagtgtgtga gcccgaaaac ccatgcaagg 2280

acaagacaca caactgccac aagcacgcgg agtgcatcta cctgggccac ttcagcgacc 2340

ccatgtacaa gtgcgagtgc cagacaggct acgcgggcga cgggctcatc tgcggggagg 2400

actcggacct ggacggctgg cccaacctca atctggtctg cgccaccaac gccacctacc 2460

actgcatcaa ggataactgc ccccatctgc caaattctgg gcaggaagac tttgacaagg 2520

acgggattgg cgatgcctgt gatgatgacg atgacaatga cggtgtgacc gatgagaagg 2580

acaactgcca gctcctcttc aatccccgcc aggctgacta tgacaaggat gaggttgggg 2640

accgctgtga caactgccct tacgtgcaca accctgccca gatcgacaca gacaacaatg 2700

gagagggtga cgcctgctcc gtggacattg atggggacga tgtcttcaat gaacgagaca 2760

attgtcccta cgtctacaac actgaccaga gggacacgga tggtgacggt gtgggggatc 2820

actgtgacaa ctgccccctg gtgcacaacc ctgaccagac cgacgtggac aatgaccttg 2880

ttggggacca gtgtgacaac aacgaggaca tagatgacga cggccaccag aacaaccagg 2940

acaactgccc ctacatctcc aacgccaacc aggctgacca tgacagagac ggccagggcg 3000

acgcctgtga ccctgatgat gacaacgatg gcgtccccga tgacagggac aactgccggc 3060

ttgtgttcaa cccagaccag gaggacttgg acggtgatgg acggggtgat atttgtaaag 3120

atgattttga caatgacaac atcccagata ttgatgatgt gtgtcctgaa aacaatgcca 3180

tcagtgagac agacttcagg aacttccaga tggtcccctt ggatcccaaa gggaccaccc 3240

aaattgatcc caactgggtc attcgccatc aaggcaagga gctggttcag acagccaact 3300

cggaccccgg catcgctgta ggttttgacg agtttgggtc tgtggacttc agtggcacat 3360

tctacgtaaa cactgaccgg gacgacgact atgccggctt cgtctttggt taccagtcaa 3420

gcagccgctt ctatgtggtg atgtggaagc aggtgacgca gacctactgg gaggaccagc 3480

ccacgcgggc ctatggctac tccggcgtgt ccctcaaggt ggtgaactcc accacgggga 3540

cgggcgagca cctgaggaac gcgctgtggc acacggggaa cacgccgggg caggtgcgaa 3600

ccttatggca cgaccccagg aacattggct ggaaggacta cacggcctat aggtggcacc 3660

tgactcacag gcccaagact ggctacatca gagtcttagt gcatgaagga aaacaggtca 3720

tggcagactc aggacctatc tatgaccaaa cctacgctgg cgggcggctg ggtctatttg 3780

tcttctctca agaaatggtc tatttctcag acctcaagta cgaatgcaga gatatttaaa 3840

caagatttgc tgcatttccg gcaatgccct gtgcatgcca tggtccctag acacctcagt 3900

tcattgtggt ccttgtggct tctctctcta gcagcacctc ctgtcccttg accttaactc 3960

tgatggttct tcacctcctg ccagcaaccc caaacccaag tgccttcaga ggataaatat 4020

caatggaact cagagatgaa catctaaccc actagaggaa accagtttgg tgatatatga 4080

gactttatgt ggagtgaaaa ttgggcatgc cattacattg ctttttcttg tttgtttaaa 4140

aagaatgacg tttacatata aaatgtaatt acttattgta tttatgtgta tatggagttg 4200

aagggaatac tgtgcataag ccattatgat aaattaagca tgaaaaatat tgctgaacta 4260

cttttggtgc ttaaagttgt cactattctt gaattagagt tgctctacaa tgacacacaa 4320

atcccattaa ataaattata aacaagggtc aattcaaatt tgaagtaatg ttttagtaag 4380

gagagattag aagacaacag gcatagcaaa tgacataagc taccgattaa ctaatcggaa 4440

catgtaaaac agttacaaaa ataaacgaac tctcctcttg tcctacaatg aaagccctca 4500

tgtgcagtag agatgcagtt tcatcaaaga acaaacatcc ttgcaaatgg gtgtgacgcg 4560

gttccagatg tggatttggc aaaacctcat ttaagtaaaa ggttagcaga gcaaagtgcg 4620

gtgctttagc tgctgcttgt gccgctgtgg cgtcggggag gctcctgcct gagcttcctt 4680

ccccagcttt gctgcctgag aggaaccaga gcagacgcac aggccggaaa aggcgcatct 4740

aacgcgtatc taggctttgg taactgcgga caagttgctt ttacctgatt tgatgataca 4800

tttcattaag gttccagtta taaatatttt gttaatattt attaagtgac tatagaatgc 4860

aactccattt accagtaact tattttaaat atgcctagta acacatatgt agtataattt 4920

ctagaaacaa acatctaata agtatataat cctgtgaaaa tatgaggctt gataatatta 4980

ggttgtcacg atgaagcatg ctagaagctg taacagaata catagagaat aatgaggagt 5040

ttatgatgga accttaaata tataatgttg ccagcgattt tagttcaata tttgttactg 5100

ttatctatct gctgtatatg gaattctttt aattcaaacg ctgaaaagaa tcagcattta 5160

gtcttgccag gcacacccaa taatcagtca tgtgtaatat gcacaagttt gtttttgttt 5220

ttgttttttt tgttggttgg tttgtttttt tgctttaagt tgcatgatct ttctgcagga 5280

aatagtcact catcccactc cacataaggg gtttagtaag agaagtctgt ctgtctgatg 5340

atggataggg ggcaaatctt tttccccttt ctgttaatag tcatcacatt tctatgccaa 5400

acaggaacaa tccataactt tagtcttaat gtacacattg cattttgata aaattaattt 5460

tgttgtttcc tttgaggttg atcgttgtgt tgttgttttg ctgcactttt tacttttttg 5520

cgtgtggagc tgtattcccg agaccaacga agcgttggga tacttcatta aatgtagcga 5580

ctgtcaacag cgtgcaggtt ttctgtttct gtgttgtggg gtcaaccgta caatggtgtg 5640

ggagtgacga tgatgtgaat atttagaatg taccatattt tttgtaaatt atttatgttt 5700

ttctaaacaa atttatcgta taggttgatg aaacgtcatg tgttttgcca aagactgtaa 5760

atatttattt atgtgttcac atggtcaaaa tttcaccact gaaaccctgc acttagctag 5820

aacctcattt ttaaagatta acaacaggaa ataaattgta aaaaaggttt tctatacatg 5880

aaaaaaaaaa aaaaaaaa 5898

<210> 118

<211> 1172

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 118

Met Val Trp Arg Leu Val Leu Leu Ala Leu Trp Val Trp Pro Ser Thr

1 5 10 15

Gln Ala Gly His Gln Asp Lys Asp Thr Thr Phe Asp Leu Phe Ser Ile

20 25 30

Ser Asn Ile Asn Arg Lys Thr Ile Gly Ala Lys Gln Phe Arg Gly Pro

35 40 45

Asp Pro Gly Val Pro Ala Tyr Arg Phe Val Arg Phe Asp Tyr Ile Pro

50 55 60

Pro Val Asn Ala Asp Asp Leu Ser Lys Ile Thr Lys Ile Met Arg Gln

65 70 75 80

Lys Glu Gly Phe Phe Leu Thr Ala Gln Leu Lys Gln Asp Gly Lys Ser

85 90 95

Arg Gly Thr Leu Leu Ala Leu Glu Gly Pro Gly Leu Ser Gln Arg Gln

100 105 110

Phe Glu Ile Val Ser Asn Gly Pro Ala Asp Thr Leu Asp Leu Thr Tyr

115 120 125

Trp Ile Asp Gly Thr Arg His Val Val Ser Leu Glu Asp Val Gly Leu

130 135 140

Ala Asp Ser Gln Trp Lys Asn Val Thr Val Gln Val Ala Gly Glu Thr

145 150 155 160

Tyr Ser Leu His Val Gly Cys Asp Leu Ile Asp Ser Phe Ala Leu Asp

165 170 175

Glu Pro Phe Tyr Glu His Leu Gln Ala Glu Lys Ser Arg Met Tyr Val

180 185 190

Ala Lys Gly Ser Ala Arg Glu Ser His Phe Arg Gly Leu Leu Gln Asn

195 200 205

Val His Leu Val Phe Glu Asn Ser Val Glu Asp Ile Leu Ser Lys Lys

210 215 220

Gly Cys Gln Gln Gly Gln Gly Ala Glu Ile Asn Ala Ile Ser Glu Asn

225 230 235 240

Thr Glu Thr Leu Arg Leu Gly Pro His Val Thr Thr Glu Tyr Val Gly

245 250 255

Pro Ser Ser Glu Arg Arg Pro Glu Val Cys Glu Arg Ser Cys Glu Glu

260 265 270

Leu Gly Asn Met Val Gln Glu Leu Ser Gly Leu His Val Leu Val Asn

275 280 285

Gln Leu Ser Glu Asn Leu Lys Arg Val Ser Asn Asp Asn Gln Phe Leu

290 295 300

Trp Glu Leu Ile Gly Gly Pro Pro Lys Thr Arg Asn Met Ser Ala Cys

305 310 315 320

Trp Gln Asp Gly Arg Phe Phe Ala Glu Asn Glu Thr Trp Val Val Asp

325 330 335

Ser Cys Thr Thr Cys Thr Cys Lys Lys Phe Lys Thr Ile Cys His Gln

340 345 350

Ile Thr Cys Pro Pro Ala Thr Cys Ala Ser Pro Ser Phe Val Glu Gly

355 360 365

Glu Cys Cys Pro Ser Cys Leu His Ser Val Asp Gly Glu Glu Gly Trp

370 375 380

Ser Pro Trp Ala Glu Trp Thr Gln Cys Ser Val Thr Cys Gly Ser Gly

385 390 395 400

Thr Gln Gln Arg Gly Arg Ser Cys Asp Val Thr Ser Asn Thr Cys Leu

405 410 415

Gly Pro Ser Ile Gln Thr Arg Ala Cys Ser Leu Ser Lys Cys Asp Thr

420 425 430

Arg Ile Arg Gln Asp Gly Gly Trp Ser His Trp Ser Pro Trp Ser Ser

435 440 445

Cys Ser Val Thr Cys Gly Val Gly Asn Ile Thr Arg Ile Arg Leu Cys

450 455 460

Asn Ser Pro Val Pro Gln Met Gly Gly Lys Asn Cys Lys Gly Ser Gly

465 470 475 480

Arg Glu Thr Lys Ala Cys Gln Gly Ala Pro Cys Pro Ile Asp Gly Arg

485 490 495

Trp Ser Pro Trp Ser Pro Trp Ser Ala Cys Thr Val Thr Cys Ala Gly

500 505 510

Gly Ile Arg Glu Arg Thr Arg Val Cys Asn Ser Pro Glu Pro Gln Tyr

515 520 525

Gly Gly Lys Ala Cys Val Gly Asp Val Gln Glu Arg Gln Met Cys Asn

530 535 540

Lys Arg Ser Cys Pro Val Asp Gly Cys Leu Ser Asn Pro Cys Phe Pro

545 550 555 560

Gly Ala Gln Cys Ser Ser Phe Pro Asp Gly Ser Trp Ser Cys Gly Ser

565 570 575

Cys Pro Val Gly Phe Leu Gly Asn Gly Thr His Cys Glu Asp Leu Asp

580 585 590

Glu Cys Ala Leu Val Pro Asp Ile Cys Phe Ser Thr Ser Lys Val Pro

595 600 605

Arg Cys Val Asn Thr Gln Pro Gly Phe His Cys Leu Pro Cys Pro Pro

610 615 620

Arg Tyr Arg Gly Asn Gln Pro Val Gly Val Gly Leu Glu Ala Ala Lys

625 630 635 640

Thr Glu Lys Gln Val Cys Glu Pro Glu Asn Pro Cys Lys Asp Lys Thr

645 650 655

His Asn Cys His Lys His Ala Glu Cys Ile Tyr Leu Gly His Phe Ser

660 665 670

Asp Pro Met Tyr Lys Cys Glu Cys Gln Thr Gly Tyr Ala Gly Asp Gly

675 680 685

Leu Ile Cys Gly Glu Asp Ser Asp Leu Asp Gly Trp Pro Asn Leu Asn

690 695 700

Leu Val Cys Ala Thr Asn Ala Thr Tyr His Cys Ile Lys Asp Asn Cys

705 710 715 720

Pro His Leu Pro Asn Ser Gly Gln Glu Asp Phe Asp Lys Asp Gly Ile

725 730 735

Gly Asp Ala Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Asp Gly Val Thr Asp Glu

740 745 750

Lys Asp Asn Cys Gln Leu Leu Phe Asn Pro Arg Gln Ala Asp Tyr Asp

755 760 765

Lys Asp Glu Val Gly Asp Arg Cys Asp Asn Cys Pro Tyr Val His Asn

770 775 780

Pro Ala Gln Ile Asp Thr Asp Asn Asn Gly Glu Gly Asp Ala Cys Ser

785 790 795 800

Val Asp Ile Asp Gly Asp Asp Val Phe Asn Glu Arg Asp Asn Cys Pro

805 810 815

Tyr Val Tyr Asn Thr Asp Gln Arg Asp Thr Asp Gly Asp Gly Val Gly

820 825 830

Asp His Cys Asp Asn Cys Pro Leu Val His Asn Pro Asp Gln Thr Asp

835 840 845

Val Asp Asn Asp Leu Val Gly Asp Gln Cys Asp Asn Asn Glu Asp Ile

850 855 860

Asp Asp Asp Gly His Gln Asn Asn Gln Asp Asn Cys Pro Tyr Ile Ser

865 870 875 880

Asn Ala Asn Gln Ala Asp His Asp Arg Asp Gly Gln Gly Asp Ala Cys

885 890 895

Asp Pro Asp Asp Asp Asn Asp Gly Val Pro Asp Asp Arg Asp Asn Cys

900 905 910

Arg Leu Val Phe Asn Pro Asp Gln Glu Asp Leu Asp Gly Asp Gly Arg

915 920 925

Gly Asp Ile Cys Lys Asp Asp Phe Asp Asn Asp Asn Ile Pro Asp Ile

930 935 940

Asp Asp Val Cys Pro Glu Asn Asn Ala Ile Ser Glu Thr Asp Phe Arg

945 950 955 960

Asn Phe Gln Met Val Pro Leu Asp Pro Lys Gly Thr Thr Gln Ile Asp

965 970 975

Pro Asn Trp Val Ile Arg His Gln Gly Lys Glu Leu Val Gln Thr Ala

980 985 990

Asn Ser Asp Pro Gly Ile Ala Val Gly Phe Asp Glu Phe Gly Ser Val

995 1000 1005

Asp Phe Ser Gly Thr Phe Tyr Val Asn Thr Asp Arg Asp Asp Asp

1010 1015 1020

Tyr Ala Gly Phe Val Phe Gly Tyr Gln Ser Ser Ser Arg Phe Tyr

1025 1030 1035

Val Val Met Trp Lys Gln Val Thr Gln Thr Tyr Trp Glu Asp Gln

1040 1045 1050

Pro Thr Arg Ala Tyr Gly Tyr Ser Gly Val Ser Leu Lys Val Val

1055 1060 1065

Asn Ser Thr Thr Gly Thr Gly Glu His Leu Arg Asn Ala Leu Trp

1070 1075 1080

His Thr Gly Asn Thr Pro Gly Gln Val Arg Thr Leu Trp His Asp

1085 1090 1095

Pro Arg Asn Ile Gly Trp Lys Asp Tyr Thr Ala Tyr Arg Trp His

1100 1105 1110

Leu Thr His Arg Pro Lys Thr Gly Tyr Ile Arg Val Leu Val His

1115 1120 1125

Glu Gly Lys Gln Val Met Ala Asp Ser Gly Pro Ile Tyr Asp Gln

1130 1135 1140

Thr Tyr Ala Gly Gly Arg Leu Gly Leu Phe Val Phe Ser Gln Glu

1145 1150 1155

Met Val Tyr Phe Ser Asp Leu Lys Tyr Glu Cys Arg Asp Ile

1160 1165 1170

<210> 119

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> THBS2_прямой праймер

<400> 119

cagcacgcaa gctggtc 17

<210> 120

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> THBS2_обратный праймер

<400> 120

tgcggttgat gttgctgata 20

<210> 121

<211> 25

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> THBS2 зонд

<400> 121

accaggacaa agacacgacc ttcga 25

<210> 122

<211> 4193

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 122

cttcttctcg ctgagtctcc tcctcggctc tgacggtaca gtgatataat gatgatgggt 60

gtcacaaccc gcatttgaac ttgcaggcga gctgccccga gcctttctgg ggaagaactc 120

caggcgtgcg gacgcaacag ccgagaacat taggtgttgt ggacaggagc tgggaccaag 180

atcttcggcc agccccgcat cctcccgcat cttccagcac cgtcccgcac cctccgcatc 240

cttccccggg ccaccacgct tcctatgtga cccgcctggg caacgccgaa cccagtcgcg 300

cagcgctgca gtgaattttc cccccaaact gcaataagcc gccttccaag gccaagatgt 360

tcataaatat aaagagcatc ttatggatgt gttcaacctt aatagtaacc catgcgctac 420

ataaagtcaa agtgggaaaa agcccaccgg tgaggggctc cctctctgga aaagtcagcc 480

taccttgtca tttttcaacg atgcctactt tgccacccag ttacaacacc agtgaatttc 540

tccgcatcaa atggtctaag attgaagtgg acaaaaatgg aaaagatttg aaagagacta 600

ctgtccttgt ggcccaaaat ggaaatatca agattggtca ggactacaaa gggagagtgt 660

ctgtgcccac acatcccgag gctgtgggcg atgcctccct cactgtggtc aagctgctgg 720

caagtgatgc gggtctttac cgctgtgacg tcatgtacgg gattgaagac acacaagaca 780

cggtgtcact gactgtggat ggggttgtgt ttcactacag ggcggcaacc agcaggtaca 840

cactgaattt tgaggctgct cagaaggctt gtttggacgt tggggcagtc atagcaactc 900

cagagcagct ctttgctgcc tatgaagatg gatttgagca gtgtgacgca ggctggctgg 960

ctgatcagac tgtcagatat cccatccggg ctcccagagt aggctgttat ggagataaga 1020

tgggaaaggc aggagtcagg acttatggat tccgttctcc ccaggaaact tacgatgtgt 1080

attgttatgt ggatcatctg gatggtgatg tgttccacct cactgtcccc agtaaattca 1140

ccttcgagga ggctgcaaaa gagtgtgaaa accaggatgc caggctggca acagtggggg 1200

aactccaggc ggcatggagg aacggctttg accagtgcga ttacgggtgg ctgtcggatg 1260

ccagcgtgcg ccaccctgtg actgtggcca gggcccagtg tggaggtggt ctacttgggg 1320

tgagaaccct gtatcgtttt gagaaccaga caggcttccc tccccctgat agcagatttg 1380

atgcctactg ctttaaacga cctgatcgct gcaaaatgaa cccgtgcctt aacggaggca 1440

cctgttatcc tactgaaact tcctacgtat gcacctgtgt gccaggatac agcggagacc 1500

agtgtgaact tgattttgat gaatgtcact ctaatccctg tcgtaatgga gccacttgtg 1560

ttgatggttt taacacattc aggtgcctct gccttccaag ttatgttggt gcactttgtg 1620

agcaagatac cgagacatgt gactatggct ggcacaaatt ccaagggcag tgctacaaat 1680

actttgccca tcgacgcaca tgggatgcag ctgaacggga atgccgtctg cagggtgccc 1740

atctcacaag catcctgtct cacgaagaac aaatgtttgt taatcgtgtg ggccatgatt 1800

atcagtggat aggcctcaat gacaagatgt ttgagcatga cttccgttgg actgatggca 1860

gcacactgca atacgagaat tggagaccca accagccaga cagcttcttt tctgctggag 1920

aagactgtgt tgtaatcatt tggcatgaga atggccagtg gaatgatgtt ccctgcaatt 1980

accatctcac ctatacgtgc aagaaaggaa cagtcgcttg cggccagccc cctgttgtag 2040

aaaatgccaa gacctttgga aagatgaaac ctcgttatga aatcaactcc ctgattagat 2100

accactgcaa agatggtttc attcaacgtc accttccaac tatccggtgc ttaggaaatg 2160

gaagatgggc tatacctaaa attacctgca tgaacccatc tgcataccaa aggacttatt 2220

ctatgaaata ctttaaaaat tcctcatcag caaaggacaa ttcaataaat acatccaaac 2280

atgatcatcg ttggagccgg aggtggcagg agtcgaggcg ctgatcccta aaatggcgaa 2340

catgtgtttt catcatttca gccaaagtcc taacttcctg tgcctttcct atcacctcga 2400

gaagtaatta tcagttggtt tggatttttg gaccaccgtt cagtcatttt gggttgccgt 2460

gctcccaaaa cattttaaat gaaagtattg gcattcaaaa agacagcaga caaaatgaaa 2520

gaaaatgaga gcagaaagta agcatttcca gcctatctaa tttctttagt tttctatttg 2580

cctccagtgc agtccatttc ctaatgtata ccagcctact gtactattta aaatgctcaa 2640

tttcagcacc gatggccatg taaataagat gatttaatgt tgattttaat cctgtatata 2700

aaataaaaag tcacaatgag tttgggcata tttaatgatg attatggagc cttagaggtc 2760

tttaatcatt ggttcggctg cttttatgta gtttaggctg gaaatggttt cacttgctct 2820

ttgactgtca gcaagactga agatggcttt tcctggacag ctagaaaaca caaaatcttg 2880

taggtcattg cacctatctc agccataggt gcagtttgct tctacatgat gctaaaggct 2940

gcgaatggga tcctgatgga actaaggact ccaatgtcga actcttcttt gctgcattcc 3000

tttttcttca cttacaagaa aggcctgaat ggaggacttt tctgtaacca ggaacatttt 3060

ttaggggtca aagtgctaat aattaactca accaggtcta ctttttaatg gctttcataa 3120

cactaactca taaggttacc gatcaatgca tttcatacgg atatagacct agggctctgg 3180

agggtggggg attgttaaaa cacatgcaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aagaaatttt 3240

gtatatataa ccattttaat cttttataaa gttttgaatg ttcatgtatg aatgctgcag 3300

ctgtgaagca tacataaata aatgaagtaa gccatactga tttaatttat tggatgttat 3360

tttccctaag acctgaaaat gaacatagta tgctagttat ttttcagtgt tagcctttta 3420

ctttcctcac acaatttgga atcatataat ataggtactt tgtccctgat taaataatgt 3480

gacggataga atgcatcaag tgtttattat gaaaagagtg gaaaagtata tagcttttag 3540

caaaaggtgt ttgcccattc taagaaatga gcgaatatat agaaatagtg tgggcatttc 3600

ttcctgttag gtggagtgta tgtgttgaca tttctcccca tctcttccca ctctgttttc 3660

tccccattat ttgaataaag tgactgctga agatgacttt gaatccttat ccacttaatt 3720

taatgtttaa agaaaaacct gtaatggaaa gtaagactcc ttccctaatt tcagtttaga 3780

gcaacttgaa gaagagtaga caaaaaataa aatgcacata gaaaaagaga aaaagggcac 3840

aaagggattg gcccaatatt gattcttttt ttataaaacc tcctttggct tagaaggaat 3900

gactctagct acaataatac acagtatgtt taagcaggtt cccttggttg ttgcattaaa 3960

tgtaatccac ctttaggtat tttagagcac agaacaacac tgtgttgatc tagtaggttt 4020

ctatttttcc tttctcttta caatgcacat aatactttcc tgtatttata tcataacgtg 4080

tatagtgtaa aatgtgaatg actttttttg tgaatgaaaa tctaaaatct ttgtaacttt 4140

ttatatctgc ttttgtttca ccaaagaaac ctaaaatcct tcttttacta cac 4193

<210> 123

<211> 9455

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 123

cttcttctcg ctgagtctcc tcctcggctc tgacggtaca gtgatataat gatgatgggt 60

gtcacaaccc gcatttgaac ttgcaggcga gctgccccga gcctttctgg ggaagaactc 120

caggcgtgcg gacgcaacag ccgagaacat taggtgttgt ggacaggagc tgggaccaag 180

atcttcggcc agccccgcat cctcccgcat cttccagcac cgtcccgcac cctccgcatc 240

cttccccggg ccaccacgct tcctatgtga cccgcctggg caacgccgaa cccagtcgcg 300

cagcgctgca gtgaattttc cccccaaact gcaataagcc gccttccaag gccaagatgt 360

tcataaatat aaagagcatc ttatggatgt gttcaacctt aatagtaacc catgcgctac 420

ataaagtcaa agtgggaaaa agcccaccgg tgaggggctc cctctctgga aaagtcagcc 480

taccttgtca tttttcaacg atgcctactt tgccacccag ttacaacacc agtgaatttc 540

tccgcatcaa atggtctaag attgaagtgg acaaaaatgg aaaagatttg aaagagacta 600

ctgtccttgt ggcccaaaat ggaaatatca agattggtca ggactacaaa gggagagtgt 660

ctgtgcccac acatcccgag gctgtgggcg atgcctccct cactgtggtc aagctgctgg 720

caagtgatgc gggtctttac cgctgtgacg tcatgtacgg gattgaagac acacaagaca 780

cggtgtcact gactgtggat ggggttgtgt ttcactacag ggcggcaacc agcaggtaca 840

cactgaattt tgaggctgct cagaaggctt gtttggacgt tggggcagtc atagcaactc 900

cagagcagct ctttgctgcc tatgaagatg gatttgagca gtgtgacgca ggctggctgg 960

ctgatcagac tgtcagatat cccatccggg ctcccagagt aggctgttat ggagataaga 1020

tgggaaaggc aggagtcagg acttatggat tccgttctcc ccaggaaact tacgatgtgt 1080

attgttatgt ggatcatctg gatggtgatg tgttccacct cactgtcccc agtaaattca 1140

ccttcgagga ggctgcaaaa gagtgtgaaa accaggatgc caggctggca acagtggggg 1200

aactccaggc ggcatggagg aacggctttg accagtgcga ttacgggtgg ctgtcggatg 1260

ccagcgtgcg ccaccctgtg actgtggcca gggcccagtg tggaggtggt ctacttgggg 1320

tgagaaccct gtatcgtttt gagaaccaga caggcttccc tccccctgat agcagatttg 1380

atgcctactg ctttaaacgt cgaatgagtg atttgagtgt aattggtcat ccaatagatt 1440

cagaatctaa agaagatgaa ccttgtagtg aagaaacaga tccagtgcat gatctaatgg 1500

ctgaaatttt acctgaattc cctgacataa ttgaaataga cctataccac agtgaagaaa 1560

atgaagaaga agaagaagag tgtgcaaatg ctactgatgt gacaaccacc ccatctgtgc 1620

agtacataaa tgggaagcat ctcgttacca ctgtgcccaa ggacccagaa gctgcagaag 1680

ctaggcgtgg ccagtttgaa agtgttgcac cttctcagaa tttctcggac agctctgaaa 1740

gtgatactca tccatttgta atagccaaaa cggaattgtc tactgctgtg caacctaatg 1800

aatctacaga aacaactgag tctcttgaag ttacatggaa gcctgagact taccctgaaa 1860

catcagaaca tttttcaggt ggtgagcctg atgttttccc cacagtccca ttccatgagg 1920

aatttgaaag tggaacagcc aaaaaagggg cagaatcagt cacagagaga gatactgaag 1980

ttggtcatca ggcacatgaa catactgaac ctgtatctct gtttcctgaa gagtcttcag 2040

gagagattgc cattgaccaa gaatctcaga aaatagcctt tgcaagggct acagaagtaa 2100

catttggtga agaggtagaa aaaagtactt ctgtcacata cactcccact atagttccaa 2160

gttctgcatc agcatatgtt tcagaggaag aagcagttac cctaatagga aatccttggc 2220

cagatgacct gttgtctacc aaagaaagct gggtagaagc aactcctaga caagttgtag 2280

agctctcagg gagttcttcg attccaatta cagaaggctc tggagaagca gaagaagatg 2340

aagatacaat gttcaccatg gtaactgatt tatcacagag aaatactact gatacactca 2400

ttactttaga cactagcagg ataatcacag aaagcttttt tgaggttcct gcaaccacca 2460

tttatccagt ttctgaacaa ccttctgcaa aagtggtgcc taccaagttt gtaagtgaaa 2520

cagacacttc tgagtggatt tccagtacca ctgttgagga aaagaaaagg aaggaggagg 2580

agggaactac aggtacggct tctacatttg aggtatattc atctacacag agatcggatc 2640

aattaatttt accctttgaa ttagaaagtc caaatgtagc tacatctagt gattcaggta 2700

ccaggaaaag ttttatgtcc ttgacaacac caacacagtc tgaaagggaa atgacagatt 2760

ctactcctgt ctttacagaa acaaatacat tagaaaattt gggggcacag accactgagc 2820

acagcagtat ccatcaacct ggggttcagg aagggctgac cactctccca cgtagtcctg 2880

cctctgtctt tatggagcag ggctctggag aagctgctgc cgacccagaa accaccactg 2940

tttcttcatt ttcattaaac gtagagtatg caattcaagc cgaaaaggaa gtagctggca 3000

ctttgtctcc gcatgtggaa actacattct ccactgagcc aacaggactg gttttgagta 3060

cagtaatgga cagagtagtt gctgaaaata taacccaaac atccagggaa atagtgattt 3120

cagagcgatt aggagaacca aattatgggg cagaaataag gggcttttcc acaggttttc 3180

ctttggagga agatttcagt ggtgacttta gagaatactc aacagtgtct catcccatag 3240

caaaagaaga aacggtaatg atggaaggct ctggagatgc agcatttagg gacacccaga 3300

cttcaccatc tacagtacct acttcagttc acatcagtca catatctgac tcagaaggac 3360

ccagtagcac catggtcagc acttcagcct tcccctggga agagtttaca tcctcagctg 3420

agggctcagg tgagcaactg gtcacagtca gcagctctgt tgttccagtg cttcccagtg 3480

ctgtgcaaaa gttttctggt acagcttcct ccattatcga cgaaggattg ggagaagtgg 3540

gtactgtcaa tgaaattgat agaagatcca ccattttacc aacagcagaa gtggaaggta 3600

cgaaagctcc agtagagaag gaggaagtaa aggtcagtgg cacagtttca acaaactttc 3660

cccaaactat agagccagcc aaattatggt ctaggcaaga agtcaaccct gtaagacaag 3720

aaattgaaag tgaaacaaca tcagaggaac aaattcaaga agaaaagtca tttgaatccc 3780

ctcaaaactc tcctgcaaca gaacaaacaa tctttgattc acagacattt actgaaactg 3840

aactcaaaac cacagattat tctgtactaa caacaaagaa aacttacagt gatgataaag 3900

aaatgaagga ggaagacact tctttagtta acatgtctac tccagatcca gatgcaaatg 3960

gcttggaatc ttacacaact ctccctgaag ctactgaaaa gtcacatttt ttcttagcta 4020

ctgcattagt aactgaatct ataccagctg aacatgtagt cacagattca ccaatcaaaa 4080

aggaagaaag tacaaaacat tttccgaaag gcatgagacc aacaattcaa gagtcagata 4140

ctgagctctt attctctgga ctgggatcag gagaagaagt tttacctact ctaccaacag 4200

agtcagtgaa ttttactgaa gtggaacaaa tcaataacac attatatccc cacacttctc 4260

aagtggaaag tacctcaagt gacaaaattg aagactttaa cagaatggaa aatgtggcaa 4320

aagaagttgg accactcgta tctcaaacag acatctttga aggtagtggg tcagtaacca 4380

gcacaacatt aatagaaatt ttaagtgaca ctggagcaga aggacccacg gtggcacctc 4440

tccctttctc cacggacatc ggacatcctc aaaatcagac tgtcaggtgg gcagaagaaa 4500

tccagactag tagaccacaa accataactg aacaagactc taacaagaat tcttcaacag 4560

cagaaattaa cgaaacaaca acctcatcta ctgattttct ggctagagct tatggttttg 4620

aaatggccaa agaatttgtt acatcagcac caaaaccatc tgacttgtat tatgaacctt 4680

ctggagaagg atctggagaa gtggatattg ttgattcatt tcacacttct gcaactactc 4740

aggcaaccag acaagaaagc agcaccacat ttgtttctga tgggtccctg gaaaaacatc 4800

ctgaggtgcc aagcgctaaa gctgttactg ctgatggatt cccaacagtt tcagtgatgc 4860

tgcctcttca ttcagagcag aacaaaagct cccctgatcc aactagcaca ctgtcaaata 4920

cagtgtcata tgagaggtcc acagacggta gtttccaaga ccgtttcagg gaattcgagg 4980

attccacctt aaaacctaac agaaaaaaac ccactgaaaa tattatcata gacctggaca 5040

aagaggacaa ggatttaata ttgacaatta cagagagtac catccttgaa attctacctg 5100

agctgacatc ggataaaaat actatcatag atattgatca tactaaacct gtgtatgaag 5160

acattcttgg aatgcaaaca gatatagata cagaggtacc atcagaacca catgacagta 5220

atgatgaaag taatgatgac agcactcaag ttcaagagat ctatgaggca gctgtcaacc 5280

tttctttaac tgaggaaaca tttgagggct ctgctgatgt tctggctagc tacactcagg 5340

caacacatga tgaatcaatg acttatgaag atagaagcca actagatcac atgggctttc 5400

acttcacaac tgggatccct gctcctagca cagaaacaga attagacgtt ttacttccca 5460

cggcaacatc cctgccaatt cctcgtaagt ctgccacagt tattccagag attgaaggaa 5520

taaaagctga agcaaaagcc ctggatgaca tgtttgaatc aagcactttg tctgatggtc 5580

aagctattgc agaccaaagt gaaataatac caacattggg ccaatttgaa aggactcagg 5640

aggagtatga agacaaaaaa catgctggtc cttcttttca gccagaattc tcttcaggag 5700

ctgaggaggc attagtagac catactccct atctaagtat tgctactacc caccttatgg 5760

atcagagtgt aacagaggtg cctgatgtga tggaaggatc caatccccca tattacactg 5820

atacaacatt agcagtttca acatttgcga agttgtcttc tcagacacca tcatctcccc 5880

tcactatcta ctcaggcagt gaagcctctg gacacacaga gatcccccag cccagtgctc 5940

tgccaggaat agacgtcggc tcatctgtaa tgtccccaca ggattctttt aaggaaattc 6000

atgtaaatat tgaagcgact ttcaaaccat caagtgagga ataccttcac ataactgagc 6060

ctccctcttt atctcctgac acaaaattag aaccttcaga agatgatggt aaacctgagt 6120

tattagaaga aatggaagct tctcccacag aacttattgc tgtggaagga actgagattc 6180

tccaagattt ccaaaacaaa accgatggtc aagtttctgg agaagcaatc aagatgtttc 6240

ccaccattaa aacacctgag gctggaactg ttattacaac tgccgatgaa attgaattag 6300

aaggtgctac acagtggcca cactctactt ctgcttctgc cacctatggg gtcgaggcag 6360

gtgtggtgcc ttggctaagt ccacagactt ctgagaggcc cacgctttct tcttctccag 6420

aaataaaccc tgaaactcaa gcagctttaa tcagagggca ggattccacg atagcagcat 6480

cagaacagca agtggcagcg agaattcttg attccaatga tcaggcaaca gtaaaccctg 6540

tggaatttaa tactgaggtt gcaacaccac cattttccct tctggagact tctaatgaaa 6600

cagatttcct gattggcatt aatgaagagt cagtggaagg cacggcaatc tatttaccag 6660

gacctgatcg ctgcaaaatg aacccgtgcc ttaacggagg cacctgttat cctactgaaa 6720

cttcctacgt atgcacctgt gtgccaggat acagcggaga ccagtgtgaa cttgattttg 6780

atgaatgtca ctctaatccc tgtcgtaatg gagccacttg tgttgatggt tttaacacat 6840

tcaggtgcct ctgccttcca agttatgttg gtgcactttg tgagcaagat accgagacat 6900

gtgactatgg ctggcacaaa ttccaagggc agtgctacaa atactttgcc catcgacgca 6960

catgggatgc agctgaacgg gaatgccgtc tgcagggtgc ccatctcaca agcatcctgt 7020

ctcacgaaga acaaatgttt gttaatcgtg tgggccatga ttatcagtgg ataggcctca 7080

atgacaagat gtttgagcat gacttccgtt ggactgatgg cagcacactg caatacgaga 7140

attggagacc caaccagcca gacagcttct tttctgctgg agaagactgt gttgtaatca 7200

tttggcatga gaatggccag tggaatgatg ttccctgcaa ttaccatctc acctatacgt 7260

gcaagaaagg aacagtcgct tgcggccagc cccctgttgt agaaaatgcc aagacctttg 7320

gaaagatgaa acctcgttat gaaatcaact ccctgattag ataccactgc aaagatggtt 7380

tcattcaacg tcaccttcca actatccggt gcttaggaaa tggaagatgg gctataccta 7440

aaattacctg catgaaccca tctgcatacc aaaggactta ttctatgaaa tactttaaaa 7500

attcctcatc agcaaaggac aattcaataa atacatccaa acatgatcat cgttggagcc 7560

ggaggtggca ggagtcgagg cgctgatccc taaaatggcg aacatgtgtt ttcatcattt 7620

cagccaaagt cctaacttcc tgtgcctttc ctatcacctc gagaagtaat tatcagttgg 7680

tttggatttt tggaccaccg ttcagtcatt ttgggttgcc gtgctcccaa aacattttaa 7740

atgaaagtat tggcattcaa aaagacagca gacaaaatga aagaaaatga gagcagaaag 7800

taagcatttc cagcctatct aatttcttta gttttctatt tgcctccagt gcagtccatt 7860

tcctaatgta taccagccta ctgtactatt taaaatgctc aatttcagca ccgatggcca 7920

tgtaaataag atgatttaat gttgatttta atcctgtata taaaataaaa agtcacaatg 7980

agtttgggca tatttaatga tgattatgga gccttagagg tctttaatca ttggttcggc 8040

tgcttttatg tagtttaggc tggaaatggt ttcacttgct ctttgactgt cagcaagact 8100

gaagatggct tttcctggac agctagaaaa cacaaaatct tgtaggtcat tgcacctatc 8160

tcagccatag gtgcagtttg cttctacatg atgctaaagg ctgcgaatgg gatcctgatg 8220

gaactaagga ctccaatgtc gaactcttct ttgctgcatt cctttttctt cacttacaag 8280

aaaggcctga atggaggact tttctgtaac caggaacatt ttttaggggt caaagtgcta 8340

ataattaact caaccaggtc tactttttaa tggctttcat aacactaact cataaggtta 8400

ccgatcaatg catttcatac ggatatagac ctagggctct ggagggtggg ggattgttaa 8460

aacacatgca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaagaaatt ttgtatatat aaccatttta 8520

atcttttata aagttttgaa tgttcatgta tgaatgctgc agctgtgaag catacataaa 8580

taaatgaagt aagccatact gatttaattt attggatgtt attttcccta agacctgaaa 8640

atgaacatag tatgctagtt atttttcagt gttagccttt tactttcctc acacaatttg 8700

gaatcatata atataggtac tttgtccctg attaaataat gtgacggata gaatgcatca 8760

agtgtttatt atgaaaagag tggaaaagta tatagctttt agcaaaaggt gtttgcccat 8820

tctaagaaat gagcgaatat atagaaatag tgtgggcatt tcttcctgtt aggtggagtg 8880

tatgtgttga catttctccc catctcttcc cactctgttt tctccccatt atttgaataa 8940

agtgactgct gaagatgact ttgaatcctt atccacttaa tttaatgttt aaagaaaaac 9000

ctgtaatgga aagtaagact ccttccctaa tttcagttta gagcaacttg aagaagagta 9060

gacaaaaaat aaaatgcaca tagaaaaaga gaaaaagggc acaaagggat tggcccaata 9120

ttgattcttt ttttataaaa cctcctttgg cttagaagga atgactctag ctacaataat 9180

acacagtatg tttaagcagg ttcccttggt tgttgcatta aatgtaatcc acctttaggt 9240

attttagagc acagaacaac actgtgttga tctagtaggt ttctattttt cctttctctt 9300

tacaatgcac ataatacttt cctgtattta tatcataacg tgtatagtgt aaaatgtgaa 9360

tgactttttt tgtgaatgaa aatctaaaat ctttgtaact ttttatatct gcttttgttt 9420

caccaaagaa acctaaaatc cttcttttac tacac 9455

<210> 124

<211> 7154

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 124

cttcttctcg ctgagtctcc tcctcggctc tgacggtaca gtgatataat gatgatgggt 60

gtcacaaccc gcatttgaac ttgcaggcga gctgccccga gcctttctgg ggaagaactc 120

caggcgtgcg gacgcaacag ccgagaacat taggtgttgt ggacaggagc tgggaccaag 180

atcttcggcc agccccgcat cctcccgcat cttccagcac cgtcccgcac cctccgcatc 240

cttccccggg ccaccacgct tcctatgtga cccgcctggg caacgccgaa cccagtcgcg 300

cagcgctgca gtgaattttc cccccaaact gcaataagcc gccttccaag gccaagatgt 360

tcataaatat aaagagcatc ttatggatgt gttcaacctt aatagtaacc catgcgctac 420

ataaagtcaa agtgggaaaa agcccaccgg tgaggggctc cctctctgga aaagtcagcc 480

taccttgtca tttttcaacg atgcctactt tgccacccag ttacaacacc agtgaatttc 540

tccgcatcaa atggtctaag attgaagtgg acaaaaatgg aaaagatttg aaagagacta 600

ctgtccttgt ggcccaaaat ggaaatatca agattggtca ggactacaaa gggagagtgt 660

ctgtgcccac acatcccgag gctgtgggcg atgcctccct cactgtggtc aagctgctgg 720

caagtgatgc gggtctttac cgctgtgacg tcatgtacgg gattgaagac acacaagaca 780

cggtgtcact gactgtggat ggggttgtgt ttcactacag ggcggcaacc agcaggtaca 840

cactgaattt tgaggctgct cagaaggctt gtttggacgt tggggcagtc atagcaactc 900

cagagcagct ctttgctgcc tatgaagatg gatttgagca gtgtgacgca ggctggctgg 960

ctgatcagac tgtcagatat cccatccggg ctcccagagt aggctgttat ggagataaga 1020

tgggaaaggc aggagtcagg acttatggat tccgttctcc ccaggaaact tacgatgtgt 1080

attgttatgt ggatcatctg gatggtgatg tgttccacct cactgtcccc agtaaattca 1140

ccttcgagga ggctgcaaaa gagtgtgaaa accaggatgc caggctggca acagtggggg 1200

aactccaggc ggcatggagg aacggctttg accagtgcga ttacgggtgg ctgtcggatg 1260

ccagcgtgcg ccaccctgtg actgtggcca gggcccagtg tggaggtggt ctacttgggg 1320

tgagaaccct gtatcgtttt gagaaccaga caggcttccc tccccctgat agcagatttg 1380

atgcctactg ctttaaacct aaagaggcta caaccatcga tttgagtatc ctcgcagaaa 1440

ctgcatcacc cagtttatcc aaagaaccac aaatggtttc tgatagaact acaccaatca 1500

tccctttagt tgatgaatta cctgtcattc caacagagtt ccctcccgtg ggaaatattg 1560

tcagttttga acagaaagcc acagtccaac ctcaggctat cacagatagt ttagccacca 1620

aattacccac acctactggc agtaccaaga agccctggga tatggatgac tactcacctt 1680

ctgcttcagg acctcttgga aagctagaca tatcagaaat taaggaagaa gtgctccaga 1740

gtacaactgg cgtctctcat tatgctacgg attcatggga tggtgtcgtg gaagataaac 1800

aaacacaaga atcggttaca cagattgaac aaatagaagt gggtcctttg gtaacatcta 1860

tggaaatctt aaagcacatt ccttccaagg aattccctgt aactgaaaca ccattggtaa 1920

ctgcaagaat gatcctggaa tccaaaactg aaaagaaaat ggtaagcact gtttctgaat 1980

tggtaaccac aggtcactat ggattcacct tgggagaaga ggatgatgaa gacagaacac 2040

ttacagttgg atctgatgag agcaccttga tctttgacca aattcctgaa gtcattacgg 2100

tgtcaaagac ttcagaagac accatccaca ctcatttaga agacttggag tcagtctcag 2160

catccacaac tgtttcccct ttaattatgc ctgataataa tggatcatcc atggatgact 2220

gggaagagag acaaactagt ggtaggataa cggaagagtt tcttggcaaa tatctgtcta 2280

ctacaccttt tccatcacag catcgtacag aaatagaatt gtttccttat tctggtgata 2340

aaatattagt agagggaatt tccacagtta tttatccttc tctacaaaca gaaatgacac 2400

atagaagaga aagaacagaa acactaatac cagagatgag aacagatact tatacagatg 2460

aaatacaaga agagatcact aaaagtccat ttatgggaaa aacagaagaa gaagtcttct 2520

ctgggatgaa actctctaca tctctctcag agccaattca tgttacagag tcttctgtgg 2580

aaatgaccaa gtcttttgat ttcccaacat tgataacaaa gttaagtgca gagccaacag 2640

aagtaagaga tatggaggaa gactttacag caactccagg tactacaaaa tatgatgaaa 2700

atattacaac agtgcttttg gcccatggta ctttaagtgt tgaagcagcc actgtatcaa 2760

aatggtcatg ggatgaagat aatacaacat ccaagccttt agagtctaca gaaccttcag 2820

cctcttcaaa attgccccct gccttactca caactgtggg gatgaatgga aaggataaag 2880

acatcccaag tttcactgaa gatggagcag atgaatttac tcttattcca gatagtactc 2940

aaaagcagtt agaggaggtt actgatgaag acatagcagc ccatggaaaa ttcacaatta 3000

gatttcagcc aactacatca actggtattg cagaaaagtc aactttgaga gattctacaa 3060

ctgaagaaaa agttccacct atcacaagca ctgaaggcca agtttatgca accatggaag 3120

gaagtgcttt gggtgaagta gaagatgtgg acctctctaa gccagtatct actgttcccc 3180

aatttgcaca cacttcagag gtggaaggat tagcatttgt tagttatagt agcacccaag 3240

agcctactac ttatgtagac tcttcccata ccattcctct ttctgtaatt cccaagacag 3300

actggggagt gttagtacct tctgttccat cagaagatga agttctaggt gaaccctctc 3360

aagacatact tgtcattgat cagactcgcc ttgaagcgac tatttctcca gaaactatga 3420

gaacaacaaa aatcacagag ggaacaactc aggaagaatt cccttggaaa gaacagactg 3480

cagagaaacc agttcctgct ctcagttcta cagcttggac tcccaaggag gcagtaacac 3540

cactggatga acaagagggc gatggatcag catatacagt ctctgaagat gaattgttga 3600

caggttctga gagggtccca gttttagaaa caactccagt tggaaaaatt gatcacagtg 3660

tgtcttatcc accaggtgct gtaactgagc acaaagtgaa aacagatgaa gtggtaacac 3720

taacaccacg cattgggcca aaagtatctt taagtccagg gcctgaacaa aaatatgaaa 3780

cagaaggtag tagtacaaca ggatttacat catctttgag tccttttagt acccacatta 3840

cccagcttat ggaagaaacc actactgaga aaacatccct agaggatatt gatttaggct 3900

caggattatt tgaaaagccc aaagccacag aactcataga attttcaaca atcaaagtca 3960

cagttccaag tgatattacc actgccttca gttcagtaga cagacttcac acaacttcag 4020

cattcaagcc atcttccgcg atcactaaga aaccacctct catcgacagg gaacctggtg 4080

aagaaacaac cagtgacatg gtaatcattg gagaatcaac atctcatgtt cctcccacta 4140

cccttgaaga tattgtagcc aaggaaacag aaaccgatat tgatagagag tatttcacga 4200

cttcaagtcc tcctgctaca cagccaacaa gaccacccac tgtggaagac aaagaggcct 4260

ttggacctca ggcgctttct acgccacagc ccccagcaag cacaaaattt caccctgaca 4320

ttaatgttta tattattgag gtcagagaaa ataagacagg acctgatcgc tgcaaaatga 4380

acccgtgcct taacggaggc acctgttatc ctactgaaac ttcctacgta tgcacctgtg 4440

tgccaggata cagcggagac cagtgtgaac ttgattttga tgaatgtcac tctaatccct 4500

gtcgtaatgg agccacttgt gttgatggtt ttaacacatt caggtgcctc tgccttccaa 4560

gttatgttgg tgcactttgt gagcaagata ccgagacatg tgactatggc tggcacaaat 4620

tccaagggca gtgctacaaa tactttgccc atcgacgcac atgggatgca gctgaacggg 4680

aatgccgtct gcagggtgcc catctcacaa gcatcctgtc tcacgaagaa caaatgtttg 4740

ttaatcgtgt gggccatgat tatcagtgga taggcctcaa tgacaagatg tttgagcatg 4800

acttccgttg gactgatggc agcacactgc aatacgagaa ttggagaccc aaccagccag 4860

acagcttctt ttctgctgga gaagactgtg ttgtaatcat ttggcatgag aatggccagt 4920

ggaatgatgt tccctgcaat taccatctca cctatacgtg caagaaagga acagtcgctt 4980

gcggccagcc ccctgttgta gaaaatgcca agacctttgg aaagatgaaa cctcgttatg 5040

aaatcaactc cctgattaga taccactgca aagatggttt cattcaacgt caccttccaa 5100

ctatccggtg cttaggaaat ggaagatggg ctatacctaa aattacctgc atgaacccat 5160

ctgcatacca aaggacttat tctatgaaat actttaaaaa ttcctcatca gcaaaggaca 5220

attcaataaa tacatccaaa catgatcatc gttggagccg gaggtggcag gagtcgaggc 5280

gctgatccct aaaatggcga acatgtgttt tcatcatttc agccaaagtc ctaacttcct 5340

gtgcctttcc tatcacctcg agaagtaatt atcagttggt ttggattttt ggaccaccgt 5400

tcagtcattt tgggttgccg tgctcccaaa acattttaaa tgaaagtatt ggcattcaaa 5460

aagacagcag acaaaatgaa agaaaatgag agcagaaagt aagcatttcc agcctatcta 5520

atttctttag ttttctattt gcctccagtg cagtccattt cctaatgtat accagcctac 5580

tgtactattt aaaatgctca atttcagcac cgatggccat gtaaataaga tgatttaatg 5640

ttgattttaa tcctgtatat aaaataaaaa gtcacaatga gtttgggcat atttaatgat 5700

gattatggag ccttagaggt ctttaatcat tggttcggct gcttttatgt agtttaggct 5760

ggaaatggtt tcacttgctc tttgactgtc agcaagactg aagatggctt ttcctggaca 5820

gctagaaaac acaaaatctt gtaggtcatt gcacctatct cagccatagg tgcagtttgc 5880

ttctacatga tgctaaaggc tgcgaatggg atcctgatgg aactaaggac tccaatgtcg 5940

aactcttctt tgctgcattc ctttttcttc acttacaaga aaggcctgaa tggaggactt 6000

ttctgtaacc aggaacattt tttaggggtc aaagtgctaa taattaactc aaccaggtct 6060

actttttaat ggctttcata acactaactc ataaggttac cgatcaatgc atttcatacg 6120

gatatagacc tagggctctg gagggtgggg gattgttaaa acacatgcaa aaaaaaaaaa 6180

aaaaaaaaaa aaagaaattt tgtatatata accattttaa tcttttataa agttttgaat 6240

gttcatgtat gaatgctgca gctgtgaagc atacataaat aaatgaagta agccatactg 6300

atttaattta ttggatgtta ttttccctaa gacctgaaaa tgaacatagt atgctagtta 6360

tttttcagtg ttagcctttt actttcctca cacaatttgg aatcatataa tataggtact 6420

ttgtccctga ttaaataatg tgacggatag aatgcatcaa gtgtttatta tgaaaagagt 6480

ggaaaagtat atagctttta gcaaaaggtg tttgcccatt ctaagaaatg agcgaatata 6540

tagaaatagt gtgggcattt cttcctgtta ggtggagtgt atgtgttgac atttctcccc 6600

atctcttccc actctgtttt ctccccatta tttgaataaa gtgactgctg aagatgactt 6660

tgaatcctta tccacttaat ttaatgttta aagaaaaacc tgtaatggaa agtaagactc 6720

cttccctaat ttcagtttag agcaacttga agaagagtag acaaaaaata aaatgcacat 6780

agaaaaagag aaaaagggca caaagggatt ggcccaatat tgattctttt tttataaaac 6840

ctcctttggc ttagaaggaa tgactctagc tacaataata cacagtatgt ttaagcaggt 6900

tcccttggtt gttgcattaa atgtaatcca cctttaggta ttttagagca cagaacaaca 6960

ctgtgttgat ctagtaggtt tctatttttc ctttctcttt acaatgcaca taatactttc 7020

ctgtatttat atcataacgt gtatagtgta aaatgtgaat gacttttttt gtgaatgaaa 7080

atctaaaatc tttgtaactt tttatatctg cttttgtttc accaaagaaa cctaaaatcc 7140

ttcttttact acac 7154

<210> 125

<211> 12416

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 125

cttcttctcg ctgagtctcc tcctcggctc tgacggtaca gtgatataat gatgatgggt 60

gtcacaaccc gcatttgaac ttgcaggcga gctgccccga gcctttctgg ggaagaactc 120

caggcgtgcg gacgcaacag ccgagaacat taggtgttgt ggacaggagc tgggaccaag 180

atcttcggcc agccccgcat cctcccgcat cttccagcac cgtcccgcac cctccgcatc 240

cttccccggg ccaccacgct tcctatgtga cccgcctggg caacgccgaa cccagtcgcg 300

cagcgctgca gtgaattttc cccccaaact gcaataagcc gccttccaag gccaagatgt 360

tcataaatat aaagagcatc ttatggatgt gttcaacctt aatagtaacc catgcgctac 420

ataaagtcaa agtgggaaaa agcccaccgg tgaggggctc cctctctgga aaagtcagcc 480

taccttgtca tttttcaacg atgcctactt tgccacccag ttacaacacc agtgaatttc 540

tccgcatcaa atggtctaag attgaagtgg acaaaaatgg aaaagatttg aaagagacta 600

ctgtccttgt ggcccaaaat ggaaatatca agattggtca ggactacaaa gggagagtgt 660

ctgtgcccac acatcccgag gctgtgggcg atgcctccct cactgtggtc aagctgctgg 720

caagtgatgc gggtctttac cgctgtgacg tcatgtacgg gattgaagac acacaagaca 780

cggtgtcact gactgtggat ggggttgtgt ttcactacag ggcggcaacc agcaggtaca 840

cactgaattt tgaggctgct cagaaggctt gtttggacgt tggggcagtc atagcaactc 900

cagagcagct ctttgctgcc tatgaagatg gatttgagca gtgtgacgca ggctggctgg 960

ctgatcagac tgtcagatat cccatccggg ctcccagagt aggctgttat ggagataaga 1020

tgggaaaggc aggagtcagg acttatggat tccgttctcc ccaggaaact tacgatgtgt 1080

attgttatgt ggatcatctg gatggtgatg tgttccacct cactgtcccc agtaaattca 1140

ccttcgagga ggctgcaaaa gagtgtgaaa accaggatgc caggctggca acagtggggg 1200

aactccaggc ggcatggagg aacggctttg accagtgcga ttacgggtgg ctgtcggatg 1260

ccagcgtgcg ccaccctgtg actgtggcca gggcccagtg tggaggtggt ctacttgggg 1320

tgagaaccct gtatcgtttt gagaaccaga caggcttccc tccccctgat agcagatttg 1380

atgcctactg ctttaaacct aaagaggcta caaccatcga tttgagtatc ctcgcagaaa 1440

ctgcatcacc cagtttatcc aaagaaccac aaatggtttc tgatagaact acaccaatca 1500

tccctttagt tgatgaatta cctgtcattc caacagagtt ccctcccgtg ggaaatattg 1560

tcagttttga acagaaagcc acagtccaac ctcaggctat cacagatagt ttagccacca 1620

aattacccac acctactggc agtaccaaga agccctggga tatggatgac tactcacctt 1680

ctgcttcagg acctcttgga aagctagaca tatcagaaat taaggaagaa gtgctccaga 1740

gtacaactgg cgtctctcat tatgctacgg attcatggga tggtgtcgtg gaagataaac 1800

aaacacaaga atcggttaca cagattgaac aaatagaagt gggtcctttg gtaacatcta 1860

tggaaatctt aaagcacatt ccttccaagg aattccctgt aactgaaaca ccattggtaa 1920

ctgcaagaat gatcctggaa tccaaaactg aaaagaaaat ggtaagcact gtttctgaat 1980

tggtaaccac aggtcactat ggattcacct tgggagaaga ggatgatgaa gacagaacac 2040

ttacagttgg atctgatgag agcaccttga tctttgacca aattcctgaa gtcattacgg 2100

tgtcaaagac ttcagaagac accatccaca ctcatttaga agacttggag tcagtctcag 2160

catccacaac tgtttcccct ttaattatgc ctgataataa tggatcatcc atggatgact 2220

gggaagagag acaaactagt ggtaggataa cggaagagtt tcttggcaaa tatctgtcta 2280

ctacaccttt tccatcacag catcgtacag aaatagaatt gtttccttat tctggtgata 2340

aaatattagt agagggaatt tccacagtta tttatccttc tctacaaaca gaaatgacac 2400

atagaagaga aagaacagaa acactaatac cagagatgag aacagatact tatacagatg 2460

aaatacaaga agagatcact aaaagtccat ttatgggaaa aacagaagaa gaagtcttct 2520

ctgggatgaa actctctaca tctctctcag agccaattca tgttacagag tcttctgtgg 2580

aaatgaccaa gtcttttgat ttcccaacat tgataacaaa gttaagtgca gagccaacag 2640

aagtaagaga tatggaggaa gactttacag caactccagg tactacaaaa tatgatgaaa 2700

atattacaac agtgcttttg gcccatggta ctttaagtgt tgaagcagcc actgtatcaa 2760

aatggtcatg ggatgaagat aatacaacat ccaagccttt agagtctaca gaaccttcag 2820

cctcttcaaa attgccccct gccttactca caactgtggg gatgaatgga aaggataaag 2880

acatcccaag tttcactgaa gatggagcag atgaatttac tcttattcca gatagtactc 2940

aaaagcagtt agaggaggtt actgatgaag acatagcagc ccatggaaaa ttcacaatta 3000

gatttcagcc aactacatca actggtattg cagaaaagtc aactttgaga gattctacaa 3060

ctgaagaaaa agttccacct atcacaagca ctgaaggcca agtttatgca accatggaag 3120

gaagtgcttt gggtgaagta gaagatgtgg acctctctaa gccagtatct actgttcccc 3180

aatttgcaca cacttcagag gtggaaggat tagcatttgt tagttatagt agcacccaag 3240

agcctactac ttatgtagac tcttcccata ccattcctct ttctgtaatt cccaagacag 3300

actggggagt gttagtacct tctgttccat cagaagatga agttctaggt gaaccctctc 3360

aagacatact tgtcattgat cagactcgcc ttgaagcgac tatttctcca gaaactatga 3420

gaacaacaaa aatcacagag ggaacaactc aggaagaatt cccttggaaa gaacagactg 3480

cagagaaacc agttcctgct ctcagttcta cagcttggac tcccaaggag gcagtaacac 3540

cactggatga acaagagggc gatggatcag catatacagt ctctgaagat gaattgttga 3600

caggttctga gagggtccca gttttagaaa caactccagt tggaaaaatt gatcacagtg 3660

tgtcttatcc accaggtgct gtaactgagc acaaagtgaa aacagatgaa gtggtaacac 3720

taacaccacg cattgggcca aaagtatctt taagtccagg gcctgaacaa aaatatgaaa 3780

cagaaggtag tagtacaaca ggatttacat catctttgag tccttttagt acccacatta 3840

cccagcttat ggaagaaacc actactgaga aaacatccct agaggatatt gatttaggct 3900

caggattatt tgaaaagccc aaagccacag aactcataga attttcaaca atcaaagtca 3960

cagttccaag tgatattacc actgccttca gttcagtaga cagacttcac acaacttcag 4020

cattcaagcc atcttccgcg atcactaaga aaccacctct catcgacagg gaacctggtg 4080

aagaaacaac cagtgacatg gtaatcattg gagaatcaac atctcatgtt cctcccacta 4140

cccttgaaga tattgtagcc aaggaaacag aaaccgatat tgatagagag tatttcacga 4200

cttcaagtcc tcctgctaca cagccaacaa gaccacccac tgtggaagac aaagaggcct 4260

ttggacctca ggcgctttct acgccacagc ccccagcaag cacaaaattt caccctgaca 4320

ttaatgttta tattattgag gtcagagaaa ataagacagg tcgaatgagt gatttgagtg 4380

taattggtca tccaatagat tcagaatcta aagaagatga accttgtagt gaagaaacag 4440

atccagtgca tgatctaatg gctgaaattt tacctgaatt ccctgacata attgaaatag 4500

acctatacca cagtgaagaa aatgaagaag aagaagaaga gtgtgcaaat gctactgatg 4560

tgacaaccac cccatctgtg cagtacataa atgggaagca tctcgttacc actgtgccca 4620

aggacccaga agctgcagaa gctaggcgtg gccagtttga aagtgttgca ccttctcaga 4680

atttctcgga cagctctgaa agtgatactc atccatttgt aatagccaaa acggaattgt 4740

ctactgctgt gcaacctaat gaatctacag aaacaactga gtctcttgaa gttacatgga 4800

agcctgagac ttaccctgaa acatcagaac atttttcagg tggtgagcct gatgttttcc 4860

ccacagtccc attccatgag gaatttgaaa gtggaacagc caaaaaaggg gcagaatcag 4920

tcacagagag agatactgaa gttggtcatc aggcacatga acatactgaa cctgtatctc 4980

tgtttcctga agagtcttca ggagagattg ccattgacca agaatctcag aaaatagcct 5040

ttgcaagggc tacagaagta acatttggtg aagaggtaga aaaaagtact tctgtcacat 5100

acactcccac tatagttcca agttctgcat cagcatatgt ttcagaggaa gaagcagtta 5160

ccctaatagg aaatccttgg ccagatgacc tgttgtctac caaagaaagc tgggtagaag 5220

caactcctag acaagttgta gagctctcag ggagttcttc gattccaatt acagaaggct 5280

ctggagaagc agaagaagat gaagatacaa tgttcaccat ggtaactgat ttatcacaga 5340

gaaatactac tgatacactc attactttag acactagcag gataatcaca gaaagctttt 5400

ttgaggttcc tgcaaccacc atttatccag tttctgaaca accttctgca aaagtggtgc 5460

ctaccaagtt tgtaagtgaa acagacactt ctgagtggat ttccagtacc actgttgagg 5520

aaaagaaaag gaaggaggag gagggaacta caggtacggc ttctacattt gaggtatatt 5580

catctacaca gagatcggat caattaattt taccctttga attagaaagt ccaaatgtag 5640

ctacatctag tgattcaggt accaggaaaa gttttatgtc cttgacaaca ccaacacagt 5700

ctgaaaggga aatgacagat tctactcctg tctttacaga aacaaataca ttagaaaatt 5760

tgggggcaca gaccactgag cacagcagta tccatcaacc tggggttcag gaagggctga 5820

ccactctccc acgtagtcct gcctctgtct ttatggagca gggctctgga gaagctgctg 5880

ccgacccaga aaccaccact gtttcttcat tttcattaaa cgtagagtat gcaattcaag 5940

ccgaaaagga agtagctggc actttgtctc cgcatgtgga aactacattc tccactgagc 6000

caacaggact ggttttgagt acagtaatgg acagagtagt tgctgaaaat ataacccaaa 6060

catccaggga aatagtgatt tcagagcgat taggagaacc aaattatggg gcagaaataa 6120

ggggcttttc cacaggtttt cctttggagg aagatttcag tggtgacttt agagaatact 6180

caacagtgtc tcatcccata gcaaaagaag aaacggtaat gatggaaggc tctggagatg 6240

cagcatttag ggacacccag acttcaccat ctacagtacc tacttcagtt cacatcagtc 6300

acatatctga ctcagaagga cccagtagca ccatggtcag cacttcagcc ttcccctggg 6360

aagagtttac atcctcagct gagggctcag gtgagcaact ggtcacagtc agcagctctg 6420

ttgttccagt gcttcccagt gctgtgcaaa agttttctgg tacagcttcc tccattatcg 6480

acgaaggatt gggagaagtg ggtactgtca atgaaattga tagaagatcc accattttac 6540

caacagcaga agtggaaggt acgaaagctc cagtagagaa ggaggaagta aaggtcagtg 6600

gcacagtttc aacaaacttt ccccaaacta tagagccagc caaattatgg tctaggcaag 6660

aagtcaaccc tgtaagacaa gaaattgaaa gtgaaacaac atcagaggaa caaattcaag 6720

aagaaaagtc atttgaatcc cctcaaaact ctcctgcaac agaacaaaca atctttgatt 6780

cacagacatt tactgaaact gaactcaaaa ccacagatta ttctgtacta acaacaaaga 6840

aaacttacag tgatgataaa gaaatgaagg aggaagacac ttctttagtt aacatgtcta 6900

ctccagatcc agatgcaaat ggcttggaat cttacacaac tctccctgaa gctactgaaa 6960

agtcacattt tttcttagct actgcattag taactgaatc tataccagct gaacatgtag 7020

tcacagattc accaatcaaa aaggaagaaa gtacaaaaca ttttccgaaa ggcatgagac 7080

caacaattca agagtcagat actgagctct tattctctgg actgggatca ggagaagaag 7140

ttttacctac tctaccaaca gagtcagtga attttactga agtggaacaa atcaataaca 7200

cattatatcc ccacacttct caagtggaaa gtacctcaag tgacaaaatt gaagacttta 7260

acagaatgga aaatgtggca aaagaagttg gaccactcgt atctcaaaca gacatctttg 7320

aaggtagtgg gtcagtaacc agcacaacat taatagaaat tttaagtgac actggagcag 7380

aaggacccac ggtggcacct ctccctttct ccacggacat cggacatcct caaaatcaga 7440

ctgtcaggtg ggcagaagaa atccagacta gtagaccaca aaccataact gaacaagact 7500

ctaacaagaa ttcttcaaca gcagaaatta acgaaacaac aacctcatct actgattttc 7560

tggctagagc ttatggtttt gaaatggcca aagaatttgt tacatcagca ccaaaaccat 7620

ctgacttgta ttatgaacct tctggagaag gatctggaga agtggatatt gttgattcat 7680

ttcacacttc tgcaactact caggcaacca gacaagaaag cagcaccaca tttgtttctg 7740

atgggtccct ggaaaaacat cctgaggtgc caagcgctaa agctgttact gctgatggat 7800

tcccaacagt ttcagtgatg ctgcctcttc attcagagca gaacaaaagc tcccctgatc 7860

caactagcac actgtcaaat acagtgtcat atgagaggtc cacagacggt agtttccaag 7920

accgtttcag ggaattcgag gattccacct taaaacctaa cagaaaaaaa cccactgaaa 7980

atattatcat agacctggac aaagaggaca aggatttaat attgacaatt acagagagta 8040

ccatccttga aattctacct gagctgacat cggataaaaa tactatcata gatattgatc 8100

atactaaacc tgtgtatgaa gacattcttg gaatgcaaac agatatagat acagaggtac 8160

catcagaacc acatgacagt aatgatgaaa gtaatgatga cagcactcaa gttcaagaga 8220

tctatgaggc agctgtcaac ctttctttaa ctgaggaaac atttgagggc tctgctgatg 8280

ttctggctag ctacactcag gcaacacatg atgaatcaat gacttatgaa gatagaagcc 8340

aactagatca catgggcttt cacttcacaa ctgggatccc tgctcctagc acagaaacag 8400

aattagacgt tttacttccc acggcaacat ccctgccaat tcctcgtaag tctgccacag 8460

ttattccaga gattgaagga ataaaagctg aagcaaaagc cctggatgac atgtttgaat 8520

caagcacttt gtctgatggt caagctattg cagaccaaag tgaaataata ccaacattgg 8580

gccaatttga aaggactcag gaggagtatg aagacaaaaa acatgctggt ccttcttttc 8640

agccagaatt ctcttcagga gctgaggagg cattagtaga ccatactccc tatctaagta 8700

ttgctactac ccaccttatg gatcagagtg taacagaggt gcctgatgtg atggaaggat 8760

ccaatccccc atattacact gatacaacat tagcagtttc aacatttgcg aagttgtctt 8820

ctcagacacc atcatctccc ctcactatct actcaggcag tgaagcctct ggacacacag 8880

agatccccca gcccagtgct ctgccaggaa tagacgtcgg ctcatctgta atgtccccac 8940

aggattcttt taaggaaatt catgtaaata ttgaagcgac tttcaaacca tcaagtgagg 9000

aataccttca cataactgag cctccctctt tatctcctga cacaaaatta gaaccttcag 9060

aagatgatgg taaacctgag ttattagaag aaatggaagc ttctcccaca gaacttattg 9120

ctgtggaagg aactgagatt ctccaagatt tccaaaacaa aaccgatggt caagtttctg 9180

gagaagcaat caagatgttt cccaccatta aaacacctga ggctggaact gttattacaa 9240

ctgccgatga aattgaatta gaaggtgcta cacagtggcc acactctact tctgcttctg 9300

ccacctatgg ggtcgaggca ggtgtggtgc cttggctaag tccacagact tctgagaggc 9360

ccacgctttc ttcttctcca gaaataaacc ctgaaactca agcagcttta atcagagggc 9420

aggattccac gatagcagca tcagaacagc aagtggcagc gagaattctt gattccaatg 9480

atcaggcaac agtaaaccct gtggaattta atactgaggt tgcaacacca ccattttccc 9540

ttctggagac ttctaatgaa acagatttcc tgattggcat taatgaagag tcagtggaag 9600

gcacggcaat ctatttacca ggacctgatc gctgcaaaat gaacccgtgc cttaacggag 9660

gcacctgtta tcctactgaa acttcctacg tatgcacctg tgtgccagga tacagcggag 9720

accagtgtga acttgatttt gatgaatgtc actctaatcc ctgtcgtaat ggagccactt 9780

gtgttgatgg ttttaacaca ttcaggtgcc tctgccttcc aagttatgtt ggtgcacttt 9840

gtgagcaaga taccgagaca tgtgactatg gctggcacaa attccaaggg cagtgctaca 9900

aatactttgc ccatcgacgc acatgggatg cagctgaacg ggaatgccgt ctgcagggtg 9960

cccatctcac aagcatcctg tctcacgaag aacaaatgtt tgttaatcgt gtgggccatg 10020

attatcagtg gataggcctc aatgacaaga tgtttgagca tgacttccgt tggactgatg 10080

gcagcacact gcaatacgag aattggagac ccaaccagcc agacagcttc ttttctgctg 10140

gagaagactg tgttgtaatc atttggcatg agaatggcca gtggaatgat gttccctgca 10200

attaccatct cacctatacg tgcaagaaag gaacagtcgc ttgcggccag ccccctgttg 10260

tagaaaatgc caagaccttt ggaaagatga aacctcgtta tgaaatcaac tccctgatta 10320

gataccactg caaagatggt ttcattcaac gtcaccttcc aactatccgg tgcttaggaa 10380

atggaagatg ggctatacct aaaattacct gcatgaaccc atctgcatac caaaggactt 10440

attctatgaa atactttaaa aattcctcat cagcaaagga caattcaata aatacatcca 10500

aacatgatca tcgttggagc cggaggtggc aggagtcgag gcgctgatcc ctaaaatggc 10560

gaacatgtgt tttcatcatt tcagccaaag tcctaacttc ctgtgccttt cctatcacct 10620

cgagaagtaa ttatcagttg gtttggattt ttggaccacc gttcagtcat tttgggttgc 10680

cgtgctccca aaacatttta aatgaaagta ttggcattca aaaagacagc agacaaaatg 10740

aaagaaaatg agagcagaaa gtaagcattt ccagcctatc taatttcttt agttttctat 10800

ttgcctccag tgcagtccat ttcctaatgt ataccagcct actgtactat ttaaaatgct 10860

caatttcagc accgatggcc atgtaaataa gatgatttaa tgttgatttt aatcctgtat 10920

ataaaataaa aagtcacaat gagtttgggc atatttaatg atgattatgg agccttagag 10980

gtctttaatc attggttcgg ctgcttttat gtagtttagg ctggaaatgg tttcacttgc 11040

tctttgactg tcagcaagac tgaagatggc ttttcctgga cagctagaaa acacaaaatc 11100

ttgtaggtca ttgcacctat ctcagccata ggtgcagttt gcttctacat gatgctaaag 11160

gctgcgaatg ggatcctgat ggaactaagg actccaatgt cgaactcttc tttgctgcat 11220

tcctttttct tcacttacaa gaaaggcctg aatggaggac ttttctgtaa ccaggaacat 11280

tttttagggg tcaaagtgct aataattaac tcaaccaggt ctacttttta atggctttca 11340

taacactaac tcataaggtt accgatcaat gcatttcata cggatataga cctagggctc 11400

tggagggtgg gggattgtta aaacacatgc aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaagaaat 11460

tttgtatata taaccatttt aatcttttat aaagttttga atgttcatgt atgaatgctg 11520

cagctgtgaa gcatacataa ataaatgaag taagccatac tgatttaatt tattggatgt 11580

tattttccct aagacctgaa aatgaacata gtatgctagt tatttttcag tgttagcctt 11640

ttactttcct cacacaattt ggaatcatat aatataggta ctttgtccct gattaaataa 11700

tgtgacggat agaatgcatc aagtgtttat tatgaaaaga gtggaaaagt atatagcttt 11760

tagcaaaagg tgtttgccca ttctaagaaa tgagcgaata tatagaaata gtgtgggcat 11820

ttcttcctgt taggtggagt gtatgtgttg acatttctcc ccatctcttc ccactctgtt 11880

ttctccccat tatttgaata aagtgactgc tgaagatgac tttgaatcct tatccactta 11940

atttaatgtt taaagaaaaa cctgtaatgg aaagtaagac tccttcccta atttcagttt 12000

agagcaactt gaagaagagt agacaaaaaa taaaatgcac atagaaaaag agaaaaaggg 12060

cacaaaggga ttggcccaat attgattctt tttttataaa acctcctttg gcttagaagg 12120

aatgactcta gctacaataa tacacagtat gtttaagcag gttcccttgg ttgttgcatt 12180

aaatgtaatc cacctttagg tattttagag cacagaacaa cactgtgttg atctagtagg 12240

tttctatttt tcctttctct ttacaatgca cataatactt tcctgtattt atatcataac 12300

gtgtatagtg taaaatgtga atgacttttt ttgtgaatga aaatctaaaa tctttgtaac 12360

tttttatatc tgcttttgtt tcaccaaaga aacctaaaat ccttctttta ctacac 12416

<210> 126

<211> 655

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 126

Met Phe Ile Asn Ile Lys Ser Ile Leu Trp Met Cys Ser Thr Leu Ile

1 5 10 15

Val Thr His Ala Leu His Lys Val Lys Val Gly Lys Ser Pro Pro Val

20 25 30

Arg Gly Ser Leu Ser Gly Lys Val Ser Leu Pro Cys His Phe Ser Thr

35 40 45

Met Pro Thr Leu Pro Pro Ser Tyr Asn Thr Ser Glu Phe Leu Arg Ile

50 55 60

Lys Trp Ser Lys Ile Glu Val Asp Lys Asn Gly Lys Asp Leu Lys Glu

65 70 75 80

Thr Thr Val Leu Val Ala Gln Asn Gly Asn Ile Lys Ile Gly Gln Asp

85 90 95

Tyr Lys Gly Arg Val Ser Val Pro Thr His Pro Glu Ala Val Gly Asp

100 105 110

Ala Ser Leu Thr Val Val Lys Leu Leu Ala Ser Asp Ala Gly Leu Tyr

115 120 125

Arg Cys Asp Val Met Tyr Gly Ile Glu Asp Thr Gln Asp Thr Val Ser

130 135 140

Leu Thr Val Asp Gly Val Val Phe His Tyr Arg Ala Ala Thr Ser Arg

145 150 155 160

Tyr Thr Leu Asn Phe Glu Ala Ala Gln Lys Ala Cys Leu Asp Val Gly

165 170 175

Ala Val Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Phe Ala Ala Tyr Glu Asp Gly

180 185 190

Phe Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gln Thr Val Arg Tyr

195 200 205

Pro Ile Arg Ala Pro Arg Val Gly Cys Tyr Gly Asp Lys Met Gly Lys

210 215 220

Ala Gly Val Arg Thr Tyr Gly Phe Arg Ser Pro Gln Glu Thr Tyr Asp

225 230 235 240

Val Tyr Cys Tyr Val Asp His Leu Asp Gly Asp Val Phe His Leu Thr

245 250 255

Val Pro Ser Lys Phe Thr Phe Glu Glu Ala Ala Lys Glu Cys Glu Asn

260 265 270

Gln Asp Ala Arg Leu Ala Thr Val Gly Glu Leu Gln Ala Ala Trp Arg

275 280 285

Asn Gly Phe Asp Gln Cys Asp Tyr Gly Trp Leu Ser Asp Ala Ser Val

290 295 300

Arg His Pro Val Thr Val Ala Arg Ala Gln Cys Gly Gly Gly Leu Leu

305 310 315 320

Gly Val Arg Thr Leu Tyr Arg Phe Glu Asn Gln Thr Gly Phe Pro Pro

325 330 335

Pro Asp Ser Arg Phe Asp Ala Tyr Cys Phe Lys Arg Pro Asp Arg Cys

340 345 350

Lys Met Asn Pro Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Tyr Pro Thr Glu Thr

355 360 365

Ser Tyr Val Cys Thr Cys Val Pro Gly Tyr Ser Gly Asp Gln Cys Glu

370 375 380

Leu Asp Phe Asp Glu Cys His Ser Asn Pro Cys Arg Asn Gly Ala Thr

385 390 395 400

Cys Val Asp Gly Phe Asn Thr Phe Arg Cys Leu Cys Leu Pro Ser Tyr

405 410 415

Val Gly Ala Leu Cys Glu Gln Asp Thr Glu Thr Cys Asp Tyr Gly Trp

420 425 430

His Lys Phe Gln Gly Gln Cys Tyr Lys Tyr Phe Ala His Arg Arg Thr

435 440 445

Trp Asp Ala Ala Glu Arg Glu Cys Arg Leu Gln Gly Ala His Leu Thr

450 455 460

Ser Ile Leu Ser His Glu Glu Gln Met Phe Val Asn Arg Val Gly His

465 470 475 480

Asp Tyr Gln Trp Ile Gly Leu Asn Asp Lys Met Phe Glu His Asp Phe

485 490 495

Arg Trp Thr Asp Gly Ser Thr Leu Gln Tyr Glu Asn Trp Arg Pro Asn

500 505 510

Gln Pro Asp Ser Phe Phe Ser Ala Gly Glu Asp Cys Val Val Ile Ile

515 520 525

Trp His Glu Asn Gly Gln Trp Asn Asp Val Pro Cys Asn Tyr His Leu

530 535 540

Thr Tyr Thr Cys Lys Lys Gly Thr Val Ala Cys Gly Gln Pro Pro Val

545 550 555 560

Val Glu Asn Ala Lys Thr Phe Gly Lys Met Lys Pro Arg Tyr Glu Ile

565 570 575

Asn Ser Leu Ile Arg Tyr His Cys Lys Asp Gly Phe Ile Gln Arg His

580 585 590

Leu Pro Thr Ile Arg Cys Leu Gly Asn Gly Arg Trp Ala Ile Pro Lys

595 600 605

Ile Thr Cys Met Asn Pro Ser Ala Tyr Gln Arg Thr Tyr Ser Met Lys

610 615 620

Tyr Phe Lys Asn Ser Ser Ser Ala Lys Asp Asn Ser Ile Asn Thr Ser

625 630 635 640

Lys His Asp His Arg Trp Ser Arg Arg Trp Gln Glu Ser Arg Arg

645 650 655

<210> 127

<211> 2409

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 127

Met Phe Ile Asn Ile Lys Ser Ile Leu Trp Met Cys Ser Thr Leu Ile

1 5 10 15

Val Thr His Ala Leu His Lys Val Lys Val Gly Lys Ser Pro Pro Val

20 25 30

Arg Gly Ser Leu Ser Gly Lys Val Ser Leu Pro Cys His Phe Ser Thr

35 40 45

Met Pro Thr Leu Pro Pro Ser Tyr Asn Thr Ser Glu Phe Leu Arg Ile

50 55 60

Lys Trp Ser Lys Ile Glu Val Asp Lys Asn Gly Lys Asp Leu Lys Glu

65 70 75 80

Thr Thr Val Leu Val Ala Gln Asn Gly Asn Ile Lys Ile Gly Gln Asp

85 90 95

Tyr Lys Gly Arg Val Ser Val Pro Thr His Pro Glu Ala Val Gly Asp

100 105 110

Ala Ser Leu Thr Val Val Lys Leu Leu Ala Ser Asp Ala Gly Leu Tyr

115 120 125

Arg Cys Asp Val Met Tyr Gly Ile Glu Asp Thr Gln Asp Thr Val Ser

130 135 140

Leu Thr Val Asp Gly Val Val Phe His Tyr Arg Ala Ala Thr Ser Arg

145 150 155 160

Tyr Thr Leu Asn Phe Glu Ala Ala Gln Lys Ala Cys Leu Asp Val Gly

165 170 175

Ala Val Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu Phe Ala Ala Tyr Glu Asp Gly

180 185 190

Phe Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gln Thr Val Arg Tyr

195 200 205

Pro Ile Arg Ala Pro Arg Val Gly Cys Tyr Gly Asp Lys Met Gly Lys

210 215 220

Ala Gly Val Arg Thr Tyr Gly Phe Arg Ser Pro Gln Glu Thr Tyr Asp

225 230 235 240

Val Tyr Cys Tyr Val Asp His Leu Asp Gly Asp Val Phe His Leu Thr

245 250 255

Val Pro Ser Lys Phe Thr Phe Glu Glu Ala Ala Lys Glu Cys Glu Asn

260 265 270

Gln Asp Ala Arg Leu Ala Thr Val Gly Glu Leu Gln Ala Ala Trp Arg

275 280 285

Asn Gly Phe Asp Gln Cys Asp Tyr Gly Trp Leu Ser Asp Ala Ser Val

290 295 300

Arg His Pro Val Thr Val Ala Arg Ala Gln Cys Gly Gly Gly Leu Leu

305 310 315 320

Gly Val Arg Thr Leu Tyr Arg Phe Glu Asn Gln Thr Gly Phe Pro Pro

325 330 335

Pro Asp Ser Arg Phe Asp Ala Tyr Cys Phe Lys Arg Arg Met Ser Asp

340 345 350

Leu Ser Val Ile Gly His Pro Ile Asp Ser Glu Ser Lys Glu Asp Glu

355 360 365

Pro Cys Ser Glu Glu Thr Asp Pro Val His Asp Leu Met Ala Glu Ile

370 375 380

Leu Pro Glu Phe Pro Asp Ile Ile Glu Ile Asp Leu Tyr His Ser Glu

385 390 395 400

Glu Asn Glu Glu Glu Glu Glu Glu Cys Ala Asn Ala Thr Asp Val Thr

405 410 415

Thr Thr Pro Ser Val Gln Tyr Ile Asn Gly Lys His Leu Val Thr Thr

420 425 430

Val Pro Lys Asp Pro Glu Ala Ala Glu Ala Arg Arg Gly Gln Phe Glu

435 440 445

Ser Val Ala Pro Ser Gln Asn Phe Ser Asp Ser Ser Glu Ser Asp Thr

450 455 460

His Pro Phe Val Ile Ala Lys Thr Glu Leu Ser Thr Ala Val Gln Pro

465 470 475 480

Asn Glu Ser Thr Glu Thr Thr Glu Ser Leu Glu Val Thr Trp Lys Pro

485 490 495

Glu Thr Tyr Pro Glu Thr Ser Glu His Phe Ser Gly Gly Glu Pro Asp

500 505 510

Val Phe Pro Thr Val Pro Phe His Glu Glu Phe Glu Ser Gly Thr Ala

515 520 525

Lys Lys Gly Ala Glu Ser Val Thr Glu Arg Asp Thr Glu Val Gly His

530 535 540

Gln Ala His Glu His Thr Glu Pro Val Ser Leu Phe Pro Glu Glu Ser

545 550 555 560

Ser Gly Glu Ile Ala Ile Asp Gln Glu Ser Gln Lys Ile Ala Phe Ala

565 570 575

Arg Ala Thr Glu Val Thr Phe Gly Glu Glu Val Glu Lys Ser Thr Ser

580 585 590

Val Thr Tyr Thr Pro Thr Ile Val Pro Ser Ser Ala Ser Ala Tyr Val

595 600 605

Ser Glu Glu Glu Ala Val Thr Leu Ile Gly Asn Pro Trp Pro Asp Asp

610 615 620

Leu Leu Ser Thr Lys Glu Ser Trp Val Glu Ala Thr Pro Arg Gln Val

625 630 635 640

Val Glu Leu Ser Gly Ser Ser Ser Ile Pro Ile Thr Glu Gly Ser Gly

645 650 655

Glu Ala Glu Glu Asp Glu Asp Thr Met Phe Thr Met Val Thr Asp Leu

660 665 670

Ser Gln Arg Asn Thr Thr Asp Thr Leu Ile Thr Leu Asp Thr Ser Arg

675 680 685

Ile Ile Thr Glu Ser Phe Phe Glu Val Pro Ala Thr Thr Ile Tyr Pro

690 695 700

Val Ser Glu Gln Pro Ser Ala Lys Val Val Pro Thr Lys Phe Val Ser

705 710 715 720

Glu Thr Asp Thr Ser Glu Trp Ile Ser Ser Thr Thr Val Glu Glu Lys

725 730 735

Lys Arg Lys Glu Glu Glu Gly Thr Thr Gly Thr Ala Ser Thr Phe Glu

740 745 750

Val Tyr Ser Ser Thr Gln Arg Ser Asp Gln Leu Ile Leu Pro Phe Glu

755 760 765

Leu Glu Ser Pro Asn Val Ala Thr Ser Ser Asp Ser Gly Thr Arg Lys

770 775 780

Ser Phe Met Ser Leu Thr Thr Pro Thr Gln Ser Glu Arg Glu Met Thr

785 790 795 800

Asp Ser Thr Pro Val Phe Thr Glu Thr Asn Thr Leu Glu Asn Leu Gly

805 810 815

Ala Gln Thr Thr Glu His Ser Ser Ile His Gln Pro Gly Val Gln Glu

820 825 830

Gly Leu Thr Thr Leu Pro Arg Ser Pro Ala Ser Val Phe Met Glu Gln

835 840 845

Gly Ser Gly Glu Ala Ala Ala Asp Pro Glu Thr Thr Thr Val Ser Ser

850 855 860

Phe Ser Leu Asn Val Glu Tyr Ala Ile Gln Ala Glu Lys Glu Val Ala

865 870 875 880

Gly Thr Leu Ser Pro His Val Glu Thr Thr Phe Ser Thr Glu Pro Thr

885 890 895

Gly Leu Val Leu Ser Thr Val Met Asp Arg Val Val Ala Glu Asn Ile

900 905 910

Thr Gln Thr Ser Arg Glu Ile Val Ile Ser Glu Arg Leu Gly Glu Pro

915 920 925

Asn Tyr Gly Ala Glu Ile Arg Gly Phe Ser Thr Gly Phe Pro Leu Glu

930 935 940

Glu Asp Phe Ser Gly Asp Phe Arg Glu Tyr Ser Thr Val Ser His Pro

945 950 955 960

Ile Ala Lys Glu Glu Thr Val Met Met Glu Gly Ser Gly Asp Ala Ala

965 970 975

Phe Arg Asp Thr Gln Thr Ser Pro Ser Thr Val Pro Thr Ser Val His

980 985 990

Ile Ser His Ile Ser Asp Ser Glu Gly Pro Ser Ser Thr Met Val Ser

995 1000 1005

Thr Ser Ala Phe Pro Trp Glu Glu Phe Thr Ser Ser Ala Glu Gly

1010 1015 1020

Ser Gly Glu Gln Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Val Val Pro Val

1025 1030 1035

Leu Pro Ser Ala Val Gln Lys Phe Ser Gly Thr Ala Ser Ser Ile

1040 1045 1050

Ile Asp Glu Gly Leu Gly Glu Val Gly Thr Val Asn Glu Ile Asp

1055 1060 1065

Arg Arg Ser Thr Ile Leu Pro Thr Ala Glu Val Glu Gly Thr Lys

1070 1075 1080

Ala Pro Val Glu Lys Glu Glu Val Lys Val Ser Gly Thr Val Ser

1085 1090 1095

Thr Asn Phe Pro Gln Thr Ile Glu Pro Ala Lys Leu Trp Ser Arg

1100 1105 1110

Gln Glu Val Asn Pro Val Arg Gln Glu Ile Glu Ser Glu Thr Thr

1115 1120 1125

Ser Glu Glu Gln Ile Gln Glu Glu Lys Ser Phe Glu Ser Pro Gln

1130 1135 1140

Asn Ser Pro Ala Thr Glu Gln Thr Ile Phe Asp Ser Gln Thr Phe

1145 1150 1155

Thr Glu Thr Glu Leu Lys Thr Thr Asp Tyr Ser Val Leu Thr Thr

1160 1165 1170

Lys Lys Thr Tyr Ser Asp Asp Lys Glu Met Lys Glu Glu Asp Thr

1175 1180 1185

Ser Leu Val Asn Met Ser Thr Pro Asp Pro Asp Ala Asn Gly Leu

1190 1195 1200

Glu Ser Tyr Thr Thr Leu Pro Glu Ala Thr Glu Lys Ser His Phe

1205 1210 1215

Phe Leu Ala Thr Ala Leu Val Thr Glu Ser Ile Pro Ala Glu His

1220 1225 1230

Val Val Thr Asp Ser Pro Ile Lys Lys Glu Glu Ser Thr Lys His

1235 1240 1245

Phe Pro Lys Gly Met Arg Pro Thr Ile Gln Glu Ser Asp Thr Glu

1250 1255 1260

Leu Leu Phe Ser Gly Leu Gly Ser Gly Glu Glu Val Leu Pro Thr

1265 1270 1275

Leu Pro Thr Glu Ser Val Asn Phe Thr Glu Val Glu Gln Ile Asn

1280 1285 1290

Asn Thr Leu Tyr Pro His Thr Ser Gln Val Glu Ser Thr Ser Ser

1295 1300 1305

Asp Lys Ile Glu Asp Phe Asn Arg Met Glu Asn Val Ala Lys Glu

1310 1315 1320

Val Gly Pro Leu Val Ser Gln Thr Asp Ile Phe Glu Gly Ser Gly

1325 1330 1335

Ser Val Thr Ser Thr Thr Leu Ile Glu Ile Leu Ser Asp Thr Gly

1340 1345 1350

Ala Glu Gly Pro Thr Val Ala Pro Leu Pro Phe Ser Thr Asp Ile

1355 1360 1365

Gly His Pro Gln Asn Gln Thr Val Arg Trp Ala Glu Glu Ile Gln

1370 1375 1380

Thr Ser Arg Pro Gln Thr Ile Thr Glu Gln Asp Ser Asn Lys Asn

1385 1390 1395