Результат интеллектуальной деятельности: Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1Н)-карбоксилаты

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным индивидуальным соединениям класса пиразоло[1,2-a]пирроло[2,3-с]пиразолов, а именно к метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6H-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-с]пиразол-9а(1H)-карбоксилатам формулы:

обладающим анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическим эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 2,3-дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-оны, являющиеся продуктами взаимодействия азометиниминов с диполярофилами, такими как диметил ацетилендикарбоксилат, образующиеся по следующей схеме (Turk С., Svete J., Stanovnik В., L., S., A., L. Regioselective 1,3-Dipolar Cycloadditions of (1Z)-1-(Arylmethylidene)-5,5-dimethyl-3-oxopyrazolidin-1-ium-2-ide Azomethine Imines to Acetylenic Dipolarophiles // Helvetica ChimicaActa, 2001, Vol. 84 (1), 146-156):

Ar=C₆H₄NO₂-2; C₆H₄NO₂-4; C₆H₄OMe-2; C₆H₂(OMe)₃-3,4,5; C₆H₂(OMe)₃-2,4,6; C₆H₃Cl₂-2,4; C₆H₃Cl₂-2,6; C₆H₂Me₃-2,4,6.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных пиразоло[1,2-a]пирроло[2,3-с]пиразолов веществ с выраженным анальгетическим действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6H-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-с]пиразол-9а(1Н)-карбоксилатов, которые обладают выраженной анальгетической активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем взаимодействия замещенных 1H-пиррол-2,3-дионов (Ia-д) с азометинимином (II) в соотношении 1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов по следующей схеме:

]

I, III: R¹=ОМе, R²=Ph (а), С₆Н₄Ме-4 (б), C₆H₄Cl-4 (в), R¹=Ph, R²=Ph (г), Bn (д).

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют абсолютный хлороформ либо другие инертные апротонные растворители.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Диметил 2,3,8-триоксо-1,4-дифенилтетрагидро-6H-пиразоло[1,2-a]пиролло[2,3-с]пиразол-3а,9а(1H,4H)-дикарбоксилат (IIIa).

К раствору 1.0 ммоль диметил 4,5-диоксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-2,3-дикарбоксилата (Ia) в 10 мл абсолютного хлороформа добавляли 1.0 ммоль азометинимина (II), реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на сутки, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 74%, т.пл. 198-200°С. Соединение (IIIa) C₂₄H₂₁,N₃O₇.

Найдено, %: С 62.31; Н 4.42; N9.16

Вычислено, %: С 62.20; Н 4.57; N 9.07.

Соединение (IIIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В РЖ спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамных и сложноэфирных карбонильных групп при 1777 и 1753 см^-1 и кетонной карбонильной группы при 1724 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 2.70-2.86 м (2Н, СН₂), 3.00 дт (1Н, J=10.9, 9.2 Гц, СН₂), 3.62 ддд (1Н, J=10.8, 9.1, 5.6 Гц, СН₂), 3.72 с (3Н, ОМе), 3.80 с (3Н, ОМе), 4.86 с (1H, СН), 7.36-7.40 м (3Н, Н_аром), 7.42-7.50 м (5Н, Н_аром), 7.53-7.57 м (2Н, Н_аром).

Пример 2. Диметил 2,3,8-триоксо-4-фенил-1-(4-хлорфенил)тетрагидро-6H-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-с]пиразол-3а,9а(1H,4H)-дикарбоксилат (IIIв).

К раствору 1.0 ммоль диметил 4,5-диоксо-1-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-2,3-дикарбоксилата (Iв) в 10 мл абсолютного хлороформа добавляли 1.0 ммоль азометинимина (II), реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на сутки, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 48%, т. пл. 205-207°С. Соединение (IIIв) C₂₄H₂₀ClN₃O₇.

Найдено, %: С 57.72; Н 4.17; N 8.35.

Вычислено, %: С 57.90; Н 4.05; N 8.44.

Соединение (IIIг) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIг), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамных и сложноэфирных карбонильных групп при 1779, 1759 и 1733 см^-1 и кетонной карбонильной группы при 1717 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 2.70-2.90 м (2Н, СН₂), 3.02 дт (1H, J=11.1, 9.3 Гц, СН₂), 3.58-3.66 м (1Н, СН₂), 3.71 с (3Н, ОМе), 3.80 с (3Н, ОМе), 4.86 с (1Н, СН), 7.35-7.41 м (3Н, Н_аром), 7.4-7.47 м (4Н, Н_аром), 7.48-7.53 м (2Н, Н_аром).

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IIIa и IIIв) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIa и IIIв) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIa и IIIв) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Заявляемые ранее неописанные в литературе метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Я-пиразоло[1,2-a]пирроло[2,3-с]пиразол-9a(1Н)-карбоксилаты могут быть синтезированы с хорошими выходами и могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с анальгетическим действием.