СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ РВОТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к диетической композиции или способу предотвращения или лечения идиопатической рвоты у млекопитающих, в частности, у домашних кошек, и композиции для его осуществления благодаря использованию одного или нескольких соединений, обладающих ингибирующим действием против рецептора 5-гидрокситриптамина-3 серотонина (5-НТ3а) и/или рецептора нейрокинина-1 (NK-1).

Уровень техники

Синдром хронической/периодической идиопатической рвоты у кошек был идентифицирован в конце девятнадцатого века. Хотя редкая рвота у кошек в определенных обстоятельствах может быть допустима, например, в случае слишком быстрой или слишком обильной еды, присутствия большого количества шерсти или других чужеродных тел в желудке, частая рвота или срыгивание без причин (“идиопатическая рвота”) может привести к серьезному нарушению питания и вызвать поражение желудочно-кишечного (GI) тракта у кошек. Четырьмя основными признаками, определяющими идиопатическую рвоту или срыгивание, являются: 1) три или более повторяющихся эпизода рвоты или срыгивания; 2) разные интервалы совершенно нормального, здорового состояния между указанными эпизодами; 3) эпизоды являются стереотипичными относительно времени возникновения, симптомов и продолжительности; и 4) неизвестные причины рвоты и срыгивания. Субъекты, подверженные идиопатической рвоте, не могут быть выявлены при помощи стандартного медицинского обследования, включающего физическое обследование и/или анализа крови. У человека идиопатическая рвота может быть определена как синдром периодической рвоты (CVS) и может быть обусловлена обезвоживанием, поражением желудочно-кишечного тракта (в частности, пищевода) и кариесом зубов (рвота может иметь кислотную основу).

Точные причины идиопатической рвоты полностью не известны. Однако недавно было установлено, что одной из возможных причин идиопатической рвоты у кошек являются нарушения центральной нервной системы (CNS). В головном мозге кошек имеется несколько нейротрансмиттерных рецепторов, включение которых может стимулировать или активировать разные биологические пути, вызывающие рвоту. Примеры таких рецепторов включают рецепторы нейрокинина (NK), рецепторы гистамина, рецепторы ацетилхолина, рецепторы серотонина, mu-опиоидные рецепторы м рецепторы допамина-2. Поэтому возможным способом предотвращения или уменьшения идиопатической рвоты является ингибирование или частичное блокирование таких рецепторов.

Определенные антагонисты рецептора 5-НТ3а, такие как доласетрон, гранисетрон, ондансетрон и палоносетрон, оказались эффективными противорвотными средствами у человека и применяются для устранения вызванных химиотерапией тошноты и рвоты у больных раком. Недавно был создан новый класс лекарственных средств, известных как антагонисты рецептора NK-1, для контроля рвоты у человека, которые наряду с прочими включают апрепитант и маропитант. Однако указанные соединения часто вызывают побочные эффекты. Кроме того, такие соединения трудно принимать в процессе питания из-за неприятного вкуса. К сожалению, инъекция не является удобным альтернативным способом введения противорвотных средств. При лечении животных, таких как кошки и собаки, выполнение инъекции может потребовать помощи ветеринара, особенно если животное сопротивляется.

Существует насущная потребность в эффективном и более простом способе предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения идиопатической рвоты. Также существует потребность в лекарственных средствах, вызывающих меньшее число побочных эффектов, которые можно легко ввести в процессе кормления или другим способом перорального введения. Указанные проблемы являются особенно острыми для домашних кошек, страдающих идиопатической рвотой.

Сущность изобретения

Одним объектом настоящего изобретения является создание диетической композиции, предназначенной для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения идиопатической рвоты у животного-компаньона, которая содержит одно или несколько соединений в эффективном количестве для ингибирования рецептора 5-гидрокситриптамина-3а серотонина (5-НТ3а) и/или рецептора нейрокинина-1 (NK-1). Указанные соединения, в частности, выбирают из группы, включающей убихинон-О (№ CAS 605-94-7), ресвератрол (№ CAS 501-36-0), 2,3-диметил-1,4-бензолдиол (9СI) (№ CAS 608-43-5), ветиверол (№ CAS 89-88-3), 3,6-дигидроксифлавон (№ CAS 92439-20-8), нонивамид (№ CAS 2444-46-4), хлорид DL-пальмитоилкарнитина (№ CAS 6865-14-1), азиатиковую кислоту (№ CAS 464-92-6), фарнезал (№ CAS 19317-11-4), нуткатон (№ CAS 4674-50-4), альфа-амилциннамиловый спирт (№ CAS 101-85-9), дельта-додекалактон (№ CAS 713-95-1), гамма-додекалактон (№ CAS 2305-05-7), альфа-лонон (№ CAS 127-41-3), биоханин А (№ CAS 491-80-5), дельта-ундекалактон (№ CAS 104-67-6), дельта-тетрадекалактон (№ CAS 2721-22-4), 2-(3-фенилпропил)пиридин (№ CAS 2110-18-1), 1,14-тетрадекандиол (№ CAS 19812-64-7), (+)-цедрол (№ CAS 77-53-2), 3-гептилдигидро-5-метил-2(3Н)-фуранон (№ CAS 40923-64-6), дельта-ундекалактон (№ CAS 710-04-3), метилдигидрожасмонат (№ CAS 24851-98-7), этоксиквин (№ CAS 91-53-2), петрозелиновую кислоту (№ CAS 593-39-5), метилизоэвгенол (№ CAS 93-16-3), ваниллилбутиловый эфир (№ CAS 82654-98-6), гиайаковое масло (№ CAS 8016-23-7), лутеолин (№ CAS 491-70-3), 18-бета-глицирретиновую кислоту (№ CAS 471-53-4), трибутилцитрат (№ CAS 77-94-1), пальмитолеиновую кислоту (№ CAS 373-49-9), бисаболол (№ CAS 515-69-5), куркумин (№ CAS 458-37-7), пиперин (№ CAS 94-62-2), флавон (№ CAS 525-82-6), метоксипропандиол (№ CAS 87061-04-9), 4-гидроксихалкон (№ CAS 2657-25-2), N-пропил-4-гидроксибензоат (№ CAS 94-13-3), холекальциферол VD3 (№ CAS 67-97-0), олеорезин имбиря (№ CAS 8002-60-6), эйкозапентаеновую кислоту (№ CAS 10417-94-4), рибофлавин VB2 (№ CAS 83-88-5), флоретин (№ CAS 60-82-2), менадион (№ CAS 58-27-5), 3,3'-дииндолилметан (№ CAS 1968-05-4), транс,транс-2,4-гептадиенал (№ CAS 4313-03-5), трнс-2,цис-6-нонадиенол (№ CAS 557-48-2), транс,транс-2,4-нонадиенал (№ CAS 5910-87-2), транс-4-метоксициннамовый альдегид (№ CAS 24680-50-0), 4'-гидроксихалкон (№ CAS 2657-25-2), 2,2',4'-тригидроксихалкон (№ CAS 26962-50-5), дигидрохлорид гематопорфирина (№ CAS 17696-69-4), фитосфингозин (№ CAS 554-62-1), бензилиденацетон (№ CAS 122-57-6), генистеин (№ CAS 446-72-0), апигенин (№ CAS 520-36-5), халкон (№ CAS 614-47-1), коричное масло (№ CAS 8015-91-6), их производные и комбинации.

Другие объектом настоящего изобретения является способ предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения идиопатической рвоты у животного-компаньона, включающий стадию перорального введения указанному животному-компаньону одного или нескольких соединений в эффективном количестве для ингибирования рецептора 5-НТ3а и/или рецептора NK-1, которые выбирают из группы, включающей убихинон-О (№ CAS 605-94-7), ресвератрол (№ CAS 501-36-0), 2,3-диметил-1,4-бензолдиол (9СI) (№ CAS 608-43-5), ветиверол (№ CAS 89-88-3), 3,6-дигидроксифлавон (№ CAS 92439-20-8), нонивамид (№ CAS 2444-46-4), хлорид DL-пальмитоилкарнитина (№ CAS 6865-14-1), азиатиковую кислоту (№ CAS 464-92-6), фарнезал (№ CAS 19317-11-4), нуткатон (№ CAS 4674-50-4), альфа-амилциннамиловый спирт (№ CAS 101-85-9), дельта-додекалактон (№ CAS 713-95-1), гамма-додекалактон (№ CAS 2305-05-7), альфа-лонон (№ CAS 127-41-3), биоханин А (№ CAS 491-80-5), дельта-ундекалактон (№ CAS 104-67-6), дельта-тетрадекалактон (№ CAS 2721-22-4), 2-(3-фенилпропил)пиридин (№ CAS 2110-18-1), 1,14-тетрадекандиол (№ CAS 19812-64-7), (+)-цедрол (№ CAS 77-53-2), 3-гептилдигидро-5-метил-2(3Н)-фуранон (№ CAS 40923-64-6), дельта-ундекалактон (№ CAS 710-04-3), метилдигидрожасмонат (№ CAS 24851-98-7), этоксиквин (№ CAS 91-53-2), петрозелиновую кислоту (№ CAS 593-39-5), метилизоэвгенол (№ CAS 93-16-3), ваниллилбутиловый эфир (№ CAS 82654-98-6), гиайаковое масло (№ CAS 8016-23-7), лутеолин (№ CAS 491-70-3), 18-бета-глицирретиновую кислоту (№ CAS 471-53-4), трибутилцитрат (№ CAS 77-94-1), пальмитолеиновую кислоту (№ CAS 373-49-9), бисаболол (№ CAS 515-69-5), куркумин (№ CAS 458-37-7), пиперин (№ CAS 94-62-2), флавон (№ CAS 525-82-6), метоксипропандиол (№ CAS 87061-04-9), 4-гидроксихалкон (№ CAS 2657-25-2), N-пропил-4-гидроксибензоат (№ CAS 94-13-3), холекальциферол VD3 (№ CAS 67-97-0), олеорезин имбиря (№ CAS 8002-60-6), эйкозапентаеновую кислоту (№ CAS 10417-94-4), рибофлавин VB2 (№ CAS 83-88-5), флоретин (№ CAS 60-82-2), менадион (№ CAS 58-27-5), 3,3'-дииндолилметан (№ CAS 1968-05-4), транс,транс-2,4-гептадиенал (№ CAS 4313-03-5), транс-2,цис-6-нонадиенол (№ CAS 557-48-2), транс,транс-2,4-нонадиенал (№ CAS 5910-87-2), транс-4-метоксициннамовый альдегид (№ CAS 24680-50-0), 4'-гидроксихалкон (№ CAS 2657-25-2), 2,2',4'-тригидроксихалкон (№ CAS 26962-50-5), дигидрохлорид гематопорфирина (№ CAS 17696-69-4), фитосфингозин (№ CAS 554-62-1), бензилиденацетон (№ CAS 122-57-6), генистеин (№ CAS 446-72-0), апигенин (№ CAS 520-36-5), халкон (№ CAS 614-47-1), коричное масло (№ CAS 8015-91-6), их производные и комбинации.

Другим объектом настоящего изобретения является композиция, предназначенная для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения идиопатической рвоты у животного-компаньона, которая содержит одно или несколько вышеописанных соединений в эффективном количестве для ингибирования рецептора 5-НТ3а и/или рецептора NK-1.

Еще одним объектом настоящего изобретения является набор, предназначенный для предотвращения, уменьшения, облегчения или лечения идиопатической рвоты у животного-компаньона, в комплект которого входит:

(а) диетическая композиция и

(b) инструкции по кормлению животного-компаньона указанной диетической композицией.

Инструкции могут содержать информацию, выбираемую из группы, включающей оценку тяжести идиопатической рвоты животного-компаньона, частоту кормления, продолжительность кормления, способ кормления и контроль за идиопатической рвотой животного-компаньона для определения времени изменения частоты и/или продолжительности кормления.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ приготовления диетической композиции, который включает стадию смешивания одного или нескольких соединений, способных ингибировать рецептор 5-гидрокситриптамина-3а серотонина (5-НТ-3а) и/или рецептор нейрокинина-1 (NK-1), с одним или несколькими диетическими питательными веществами, приемлемыми для животного-компаньона.

Вышеуказанные и другие объекты настоящего изобретения станут более очевидными при ознакомлении с приведенным ниже подробным описанием изобретения и примерами.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1-44 показаны кривые зависимости доза - эффект соединений по настоящему изобретению, обладающих удивительно высоким ингибирующими действием в отношении рецептора 5-НТ3а.

На фиг. 45-70 показаны кривые зависимости доза – эффект соединений по настоящему изобретению, обладающих удивительно высоким ингибирующим действием в отношении рецептора NK-1.

Подробное описание изобретения

За исключением особо оговоренных случаев формы единственного числа означают “один или несколько”. Термин “включающий” означает, что могут быть добавлены другие стадии и другие ингредиенты, не влияющие на конечный результат, и в определение данного термина входят термины “состоящий из” и “по существу состоящий из”. Композиции и способы/процессы по настоящему изобретению могут включать, состоять и по существу состоять из основных элементов и указанных пределов, а также из дополнительных или необязательных ингредиентов, компонентов, стадий или пределов, указанных в настоящем описании изобретения. Все проценты, части и отношения указаны в расчете на общую массу композиций по настоящему изобретению за исключением особо оговоренных случаев. Все массы, относящиеся к указанным ингредиентам, определяют активный уровень и поэтому не включают носители или побочные продукты, которые могут быть введены в коммерчески доступные вещества. Все отношения являются массовыми отношениями за исключением особо оговоренных случаев. Все температуры указаны в градусах по шкале Цельсия за исключением особо оговоренных случаев. Все размеры и значения, приведенные в настоящем описании изобретения, (например, количества, проценты, части и доли) не ограничены строго указанными точными числовыми значениями. Наоборот, за исключением особо оговоренных случаев, каждый такой размер или значение означает как указанное значение, так и функционально эквивалентный диапазон, близкий к данному значению. Например, размер, определяемый как “40 мм”, означает также “примерно 40 мм”.

Термин “лечить” или “лечение” означает все способы лечения заболевания или состояния у представляющего интерес животного, которые включают: (i) подавление заболевания или состояния (то есть полное прекращение его развития); (ii) облегчение заболевания или состояния, то есть регресс заболевания или состояния; и (iii) ослабление или уменьшение симптомов заболевания или состояния, то есть смягчение боли или облегчение страдания без воздействия на вызывающее их заболевание или состояние.

Термин “эффективный” означает количество активного вещества, достаточное для достижения положительного воздействия на подлежащее лечению состояние. Эффективное количество активного вещества может быть различным в зависимости от подлежащего лечению состояния, тяжести состояния, продолжительности лечения, характера сопутствующего лечения и подобных факторов.

Термин “рвота” в использованном здесь значении означает любое произвольное или непроизвольное изгнание содержимого желудка или пищевода в рот и иногда в нос. Такие акты могут быть по-разному определены как рвота, срыгивание, рвотное движение и тому подобные, но все вместе именуются термином “рвота”.

Термин “животное-компаньон из семейства кошачьих” или “кошка” в использованном здесь значении охватывает всех животных семейства Felidea, которые потенциально могут быть взяты человеком в качестве комнатных или домашних компаньонов и включают, не ограничиваясь ими, домашних кошек, пум, гепардов, рысей, оцелотов, тигров, львов, ягуаров, пантер, леопардов и тому подобных. Термин “животное-компаньон” в использованном здесь значении включает, не ограничиваясь ими, вышеуказанных животных-компаньонов из семейства кошачьих, всех животных семейства Canidea, которые потенциально могут быть взяты человеком в качестве комнатных или домашних компаньонов, таких как одомашненные собаки (Canis familiaris), волки, лисы, шакалы, койоты и тому подобные, и других более мелких домашних млекопитающих, таких как мыши, крысы, хомячки, морские свинки и тому подобные. Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы для предотвращения или лечения идиопатической рвоты у млекопитающих, включая человека.

В настоящем изобретении идентифицирована определенная группа соединений, являющихся особенно эффективными ингибиторами рецепторов 5-НТ3а и/или NK-1 у животных-компаньонов при незначительной клеточной токсичности или отсутствии такой токсичности, которые могут быть использованы для приготовления диетических композиций, предназначенных для предотвращения и лечения идиопатической рвоты у вышеуказанных животных-компаньонов.

В использованном здесь значении термин “эффективные ингибиторы рецепторов 5-НТ3а и/или NK-1” означает сродство (IC₅₀) к рецепторам 5-НТ3а и/или NK-1 менее 100 частей на миллион, предпочтительно менее 50 частей на миллион и более предпочтительно менее 10 частей на миллион. Сродство к рецепторам 5-НТ3а и/или NK-1 можно определить при помощи разных анализов связывания с рецепторами, хорошо известных в данной области.

Химические соединения, оказывающие ингибирующее воздействие на рецептор 5-НТ3а

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что нижеследующие соединения оказывают удивительно сильное ингибирующее воздействие на рецептор 5-НТ3а при незначительной клеточной токсичности или отсутствии такой токсичности:

- убихинон-О (№ CAS 605-94-7);

- ресвератрол (№ CAS 501-36-0);

- 2,3-диметил-1,4-бензолдиол (9СI) (№ CAS 608-43-5);

- ветиверол (№ CAS 89-88-3);

- 3,6-дигидроксифлавон (№ CAS 92439-20-8);

- нонивамид (№ CAS 2444-46-4);

- хлорид DL-пальмитоилкарнитина (№ CAS 6865-14-1);

- азиатиковая кислота (№ CAS 464-92-6);

- фарнезал (№ CAS 19317-11-4);

- нуткатон (№ CAS 4674-50-4);

- альфа-амилциннамиловый спирт (№ CAS 101-85-9);

- дельта-додекалактон (№ CAS 713-95-1);

- гамма-додекалактон (№ CAS 2305-05-7);

- альфа-лонон (№ CAS 127-41-3);

- биоханин А (№ CAS 491-80-5);

- дельта-ундекалактон (№ CAS 104-67-6);

- дельта-тетрадекалактон (№ CAS 2721-22-4);

- кортекспиридин (№ CAS 2110-18-1);

- 1,14-тетрадекандиол (№ CAS 19812-64-7);

- (+)-цедрол (№ CAS 77-53-2);

- 3-гептилдигидро-5-метил-2(3Н)-фуранон (№ CAS 40923-64-6);

- дельта-ундекалактон (№ CAS 710-04-3);

- метилдигидрожасмонат (№ CAS 24851-98-7);

- этоксиквин (№ CAS 91-53-2);

- петрозелиновая кислота (№ CAS 593-39-5);

- метилизоэвгенол (№ CAS 93-16-3);

- ваниллилбутиловый эфир (№ CAS 82654-98-6);

- гиайаковое масло (№ CAS 8016-23-7);

- лутеолин (№ CAS 491-70-3);

- 18-бета-глицирретиновая кислота (№ CAS 471-53-4);

- трибутилцитрат (№ CAS 77-94-1);

- пальмитолеиновая кислота (№ CAS 373-49-9);

- бисаболол (№ CAS 515-69-5);

- куркумин (№ CAS 458-37-7);

- пиперин (№ CAS 94-62-2);

- флавон (№ CAS 525-82-6);

- метоксипропандиол (№ CAS 87061-04-9);

- 4-гидроксихалкон (№ CAS 2657-25-2);

- N-пропил-4-гидроксибензоат (№ CAS 94-13-3);

- холекальциферол VD3 (№ CAS 67-97-0);

- олеорезин имбиря (№ CAS 8002-60-6);

- эйкозапентаеновая кислота (№ CAS 10417-94-4);

- рибофлавин VB2 (№ CAS 83-88-5); и

- флоретин (№ CAS 60-82-2).

Химические соединения, оказывающие ингибирующее воздействие на рецептор NK-1

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что нижеследующие соединения оказывают удивительно сильное ингибирующее воздействие на рецептор NK-1 при незначительной клеточной токсичности или отсутствии такой токсичности:

- убихинон-О (№ CAS 605-94-7);

- ресвератрол (№ CAS 501-36-0);

- менадион (№ CAS 58-27-5);

- 3,3’-дииндолилметан (№ CAS 1968-05-4);

- транс,транс-2,4-гептадиенал (№ CAS 4313-03-5);

- трaнс-2,цис-6-нонадиенол (№ CAS 557-48-2);

- транс,транс-2,4-нонадиенал (№ CAS 5910-87-2);

- транс-4-метоксициннамовый альдегид (№ CAS 24680-50-0);

- олеорезин имбиря (№ CAS 8002-60-6);

- 3,6-дигидроксифлавон (№ CAS 92439-20-8);

- 4-гидроксихалкон (№ CAS 2657-25-2);

- хлорид DL-пальмитоилкарнитина (№ CAS 6865-14-1);

- азиатиковая кислота (№ CAS 464-92-6);

- 2,2’,4’-тригидроксихалкон (№ CAS 26962-50-5);

- дигидрохлорид гематопорфирина (№ CAS 17696-69-4);

- фитосфингозин (№ CAS 554-62-1);

- лутеолин (№ CAS 491-70-3);

- 18-бета-глицирретиновая кислота (№ CAS 471-53-4);

- куркумин (№ CAS 458-37-7);

- бензилиденацетон (№ CAS 122-57-6);

- генистеин (№ CAS 446-72-0);

- апигенин (№ CAS 520-36-5);

- пиперин (№ CAS 94-62-2);

- халкон (№ CAS 614-47-1);

- коричное масло (№ CAS 8015-91-6);

- эйкозапентаеновая кислота (№ CAS 10417-94-4).

Способы введения

Вышеуказанные соединения могут быть введены любыми хорошо известными способами доставки, которые включают, не ограничиваясь ими, пероральную доставку, ингаляцию, ректальное введение или парентеральное введение, такое как, например, местное применение, чрескожное введение, внутривенное введение, подкожное введение, внутримышечное введение и тому подобные. Такие соединения могут быть введены отдельно или в комбинации с любыми приемлемыми носителями или разбавителями с образованием композиций, таких как сухарики, консервы, соусы, угощения, таблетки, капсулы, лепешки, пастилки, карамель, порошки, аэрозоли, кремы, целебные мази, суппозитории, желе, гели, пасты, лосьоны, мази, водные суспензии, инъекционные растворы, эликсиры, сиропы и тому подобные.

В предпочтительном, но необязательном варианте осуществления настоящего изобретения такие соединения вводят животному-компаньону перорально, например, в составе диетической композиции для животного-компаньона. Такая диетическая композиция может быть жидкой, твердой или полутвердой. Указанная диетическая композиция может быть получена в виде корма для комнатного животного, потребляемого животным во время кормления, или добавки к корму для комнатного животного, которую скармливают животному отдельно от корма для комнатного животного или вместе с указанным кормом.

В качестве корма для комнатных животных диетическая композиция может включать рацион с полным содержанием питательных веществ для предполагаемого животного-компаньона. Рацион с полным содержанием питательных веществ включает известные питательные вещества за исключением воды, необходимые для поддержания жизни животного-компаньона, в требуемых количествах и пропорциях на основании рекомендаций известных специалистов, включая федеральные агентства, такие как Ветеринарный центр Управления США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, Американская ассоциация служащих по контролю за качеством корма.

Например, композиция корма для комнатных животных по настоящему изобретению может включать по меньшей мере источник углеводов, источник белков и необязательно источник жиров. Более предпочтительно композиция корма для комнатных животных предоставляет животному-компаньону полный и сбалансированный рацион, который может включать от около 1% до около 99%, предпочтительно от около 1% до около 90% и более предпочтительно от около 5% до около 45 мас.% углеводов; от около 5% до около 99,9%, предпочтительно от около 10% до около 90% и более предпочтительно от около 20% до около 60 мас.% белков; от около 0,1% до около 50%, предпочтительно от около 1% до около 40% и более предпочтительно от около 5% до около 20 мас.% жиров; от около 0,01% до около 20%, предпочтительно от около 1% до около 11 мас.% пищевых волокон; от около 0,01% до около 15%, предпочтительно от около 0,1% до около 10% и более предпочтительно примерно 1-8 мас.% витаминов, минералов, антиоксидантов и других питательных веществ, отвечающих потребностям животного-компаньона. Источником углеводов могут быть хлебные злаки, такие как рис, кукуруза, просо, сорго, ячмень, пшеница, овес и тому подобные. Источником белков могут быть животные источники, такие как мясо (говядина, свинина, баранина, птица, рыба и тому подобные), яйца и молоко, или растительные источники, такие как соя, зерновые культуры, хлопчатник, арахис и тому подобные. Источником пищевых волокон может быть целлюлоза, гемицеллюлоза, пектин, лигнин и камеди. Композиция корма для комнатных животных по настоящему изобретению может содержать разные ингредиенты, обычно используемые в корме для комнатных животных, такие как наполнители, ароматизаторы, связующие вещества, загустители, стабилизаторы, эмульгаторы, подсластители, пищевые красители, буферы, соли и тому подобные. Особенно предпочтительными связующими веществами и/или загустителями являются желатин, простые эфиры целлюлозы, крахмал, сложные эфиры крахмала, простые эфиры крахмала и модифицированные крахмалы.

Композиция корма для комнатных животных может быть получена в виде сухариков, консервов, соусов или угощений. Животное-компаньон может потреблять указанную композицию ежедневно в обычное время кормления (например, от одного до шести раз в день) или непрерывно в течение дня по потребности (например, при помощи автоматической кормушки или путем предоставления избыточного количества). Указанную композицию можно скармливать ad libitum.

В определенных вариантах осуществления изобретения композиция корма для комнатных животных является угощением. Термин ”угощение” в использованном здесь значении означает композиции корма для комнатных животных, которые предлагают животному-компаньону в период времени между кормлениями. Угощения могут иметь пищевую ценность, выглядеть как корм и включать одно или несколько вышеуказанных питательных веществ, но сами по себе не представляют рацион с полным содержанием питательных веществ.

Диетическая композиция по настоящему изобретению может быть также получена в виде добавки к корму для комнатных животных, которую используют в сочетании с другим кормом, одновременно или отдельно, для улучшения баланса питательных веществ или активности животного-компаньона. Добавки к корму для комнатных животных включают, не ограничиваясь ими, любую композицию, которую скармливают дополнительно к другим кормам, что позволяет свободно выбирать предоставляемые отдельно необходимые части рациона животного, или разбавляют и смешивают с постоянным кормом животного для получения полного рациона. Американская ассоциация служащих по контролю за качеством корма (AAFCO) разработала нормативы, регламентирующие добавки, которые могут иметь разные формы, включая порошки, жидкости, сиропы, драже, инкапсулированные композиции и тому подобные. Добавка к корму для комнатных животных может входить в состав материала игрушки для животного-компаньона с частично или полностью потребляемыми компонентами.

Диетические композиции по настоящему изобретению могут быть легко получены путем смешивания одного или нескольких вышеуказанных соединений, способных ингибировать рецептор 5-НТ3а и/или NK-1, с одним или несколькими вышеуказанными соединениями, пригодными для животного-компаньона.

Для определения эффективной дозы могут быть выполнены многочисленные перекрестные исследования с использованием соединений в разных дозах, приемлемых для подлежащего лечению животного. Оптимальную дозу выбирают с учетом максимальной способности уменьшать или устранять идиопатическую рвоту у животных-компаньонов с симптомами идиопатической рвоты. При использовании в форме композиции корма для комнатных животных вышеуказанные соединения вводят животному-компаньону предпочтительно в дозе 0,1-50000 частей на миллион, более предпочтительно в дозе 1-150 частей на миллион. При использовании в форме добавки вышеуказанные растительные вещества или экстракты вводят предпочтительно в дозе 0,1%-99%, более предпочтительно в дозе 0,5%-5 мас.%. Композиция предпочтительно является диетической композицией, но может быть любой другой композицией, которая включает, не ограничиваясь ими, композиции для местного применения, инъецируемые композиции, назальные композиции, ректальные композиции и тому подобные.

Частота и продолжительность введения могут быть различными в зависимости от состояния животного, вида подлежащего лечению животного, индивидуальной реакции на лечение и типа выбранного фармацевтического препарата. Частота введения может находиться в пределах от одного раза в месяц до шести раз в день, предпочтительно от одного раза в неделю до четырех раз в день и более предпочтительно от одного раза в день до трех раз в день. Продолжительность введения может составлять от пяти дней и на протяжении всей жизни животного, например, в течение двадцати пяти лет. Продолжительность введения предпочтительно составляет от одной недели до пятнадцати лет, более предпочтительно от двух недель до одного года и наиболее предпочтительно от одного месяца до шести месяцев.

Одновременно с идиопатической рвотой могут иметь место другие типы рвоты или срыгивания. Композиции по настоящему изобретению могут включать вещества, позволяющие устранить другие причины рвоты. Например, кормовая композиция может включать крупные частицы корма относительно размера рта животного, что позволяет замедлить быстрое потребление корма, являющееся причиной срыгивания, может включать ингредиенты, уменьшающие образование комков шерсти, такие как протеазы, сложные полиэфиры жирных кислот полиолов, слабительные средства и тому подобные, или может включать ингредиенты, стимулирующие нормальную работу желудочно-кишечного тракта, такие как пребиотики или пробиотики. Композиции по настоящему изобретению могут включать лекарственные средства, обладающие противорвотным действием.

Набор, содержащий диетическую композицию

Настоящее изобретение также относится к изделию, предпочтительно в форме набора, содержащего вышеуказанную диетическую композицию с инструкциями по пероральному введению или скармливанию диетической композиции животному-компаньону. Указанные инструкции, в частности, могут содержать информацию об определении тяжести идиопатической рвоты у животного-компаньона, частоте скармливания, продолжительности скармливания, способе скармливания и контроле за идиопатической рвотой у животного-компаньона с целью изменения частоты и/или продолжительности скармливания.

При создании набора может быть использована любая стандартная упаковка, пригодная для доставки и продажи диетических композиций по настоящему изобретению. Набор может также включать письменные указания, касающиеся предотвращения, уменьшения и устранения идиопатической рвоты у животных-компаньонов. Указания также могут содержать информацию о пользе для здоровья предотвращения или лечения идиопатической рвоты, которая выражается в увеличении массы тела животного и повышении его активности, более сильном иммунитете и увеличении продолжительности жизни.

Настоящее изобретение иллюстрировано следующими примерами. Однако следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено указанными примерами.

ПРИМЕРЫ

Методы скрининга ингибиторов рецептора 5-НТ3а

Для определения ингибирующего воздействия вещества на рецепторы 5-НТ3а могут быть использованы разные известные высокопроизводительные методы скрининга.

Например, рецептор 5-НТ3а запускается лигандом, неизбирательный катионоактивный канал которого локализован в центральной и периферической нервной системе. Активация рецептора 5-НТ3а с последующей быстрой деполяризацией периферического или центрального нейрона вызывает быстрое повышение концентрации цитозольного Са²⁺ и Na⁺, благодаря чему происходит приток кальция и натрия и мобилизация внутриклеточного запаса кальция, а также модуляция высвобождения разных нейротрансмиттеров и нейропептидов, таких как допамин, холецистокинин, ацетилхолин, GABA, вещество Р или серотонин. Активация рецептора 5НТ3 после притока кальция и натрия и последующее быстрое увеличение внутриклеточного кальция и натрия позволяют использовать индикатор кальция (например, Fluo-4 AM) или краситель натрия с целью обнаружения сигнала притока Са²⁺ и Na⁺ при помощи флуорометрического визуализирующего спектрофотометра (FLIPR), позволяющего идентифицировать агонисты и антагонисты рецепторов 5-НТ3а.

Анализ 5-НТ3а при помощи FLIPR может включать следующие стадии. Клетки НЕК-23 (эмбриональные клетки почки человека), устойчиво экспрессирующие рецептор h5НТ3А, выращивают в 16-18 мл питательной среды в 75 см² колбе в течение 2-3 дней при 37°С в инкубаторе для культуры клеток млекопитающего с 5% СО₂ при 90% влажности. Питательная среда может содержать, например, DMЕM/F12 (1:1, Invitrogen 11039) с 10% фетальной телячьей сыворотки (FBS), 100 мкг/мл антибиотика/противогрибкового средства и 150 мкг/мл G418. Поддерживающую среду переносят в 50 мл пробирку и клетки промывают 10 мл PBS. Затем добавляют 2 мл 0,05% трипсина-EDTA для отделения клеток, после чего вышеуказанную поддерживающую среду снова добавляют в колбу для инактивации трипсина. Затем клетки вновь переносят в вышеуказанную 50 мл пробирку, которую центрифугируют со скоростью 850 оборотов/мин. в течение 3 минут для удаления среды. Клетки, полученные в результате центрифугирования, ресуспендируют в питательной среде в количестве 1-1,5 мл/клетки в одной колбе. Одну ампулу Fluo-4 AM (индикатор кальция, 50 мкл) растворяют с 20 мкл плюроник F-127 и добавляют 10 мкл раствора Fluo-4 AM на клетки в одной колбе (1 ампула раствора Fluo-4 AM, 20 мкл, достаточна для 2 колб с клетками). Клетки окрашивают Fluo-4 AM, осторожно встряхивая в шейкере, в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляют 45 мл аналитического буфера [HBSS c CaCl₂ и MgCl₂ (Invitrogen 14025), 20 мM HEPES, pH 7,2] для однократной промывки клеток. Клетки центрифугируют еще раз со скоростью 850 оборотов/мин. в течение 3 минут для удаления аналитического буфера. Полученный клеточный дебрис ресуспендируют в аналитическом буфере (18-20 мл буфера/клетки в одной колбе). Девяносто микролитров клеток (50000 клеток/лунку) помещают на 96-луночные планшеты, предварительно сенсибилизированные исследуемыми соединениями (10 мкл 1 мМ исследуемых веществ, конечная концентрация исследуемых веществ равна 100 мМ). Планшеты выдерживают в темноте при комнатной температуре в течение 15-30 минут, после чего переносят в устройство FLIPR-384 (Мolecular Devices). Исходный планшет, содержащий 6-кратное количество агониста (60 мкМ серотонина), оставляют и все аналитические планшеты считывают после добавления агониста. Сигнал кальция аналитических планшетов регистрирует программа FLIPR. Среднее и стандартное отклонения вычисляют с помощью программы Excel и вычитают фоновый сигнал (буфер). Процентное значение ингибирования вычисляют по формуле

Считается, что исследуемое вещество обладает ингибирующим действием против рецептора 5-НТ3а, если вычисленное процентное значение ингибирования превышает 40%.

Альтернативно скрининг ингибиторов рецептора 5-НТ3а может быть произведен при помощи клеточного анализа рецептора серотонина. При использовании серотонина, являющегося агонистом, котрансфецированных клеток, сверхэкспрессирующих рецептор 5-НТ3а, и люминесцентного репортера, чувствительного к кальцию экворина, новые активные вещества, направленно воздействующие на рецептор 5-НТ3а, могут быть идентифицированы в результате выполнения указанного анализа, обладающего высокой чувствительностью, масштабируемостью и специфичностью.

Экворин является фотобелком, получаемым из клеток медузы Aequorea Victoria. Сначала экворин считался апоферментом, требующим наличия гидрофобной группы коэлентеразина для инициации превращения в экворин. При связывании с кальцием коэлентеразин окисляется экворином в коэлентерамид (BFP), в результате чего происходит излучение синего света и выделение СО₂. Поэтому данное вещество является особенно полезным для визуализации или обнаружения сигнала притока Са²⁺.

Анализ рецептора серотонина с использованием экворина может быть выполнен следующим образом. Криоконсервированные человеческие клетки (исходная линия НЕК293), коэкспрессирующие рецептор 5НТ3а серотонина и чувствительный к кальцию экворин, облученные γ-лучами (Perkin Elmer, № по каталогу ES-402-AF), оттаивают и культивируют в течение 18-24 часов в DMEM/F12 с буфером Hepes, при отсутствии фенолового красного + 10% FBS без антибиотиков (Invitrogen, № по каталогу 11039-021). После культивирования в течение 18-24 часов клетки осторожно отделяют, промывая культуральной средой. Дополнительная промывка 10 мл культуральной среды обеспечивает получение оптимального количества захваченных клеток. Затем клетки центрифугируют с ускорением 150 × g, подсчитывают и ресуспендируют в количестве 1×10⁶ клеток/мл в среде BSА [DMEM/культуральная среда Хэма F12 (15 мМ HEPES, L-глутамин, без фенолового красного) (Invitrogen, № по каталогу 11039-0212) + 10% BSA без протеазы (Sigma Aldrich, № по каталогу А9205) в Н₂О при конечной концентрации BSA 0,1%] в пробирке Falcon. Коэлентеразин добавляют в среду для анализа в конечной концентрации, равной 0,5 мкМ. Так как исходный раствор коэлентеразина получают в метаноле, он хорошо смешивается при добавлении к взвеси клеток, что позволяет избежать повреждения клеток. 10 мл пробирку Falcon заворачивают в алюминиевую фольгу и помещают на вращающееся колесо (вращающееся под углом около 45° со скоростью 7 оборотов/минуту). Затем клетки инкубируют в течение 4-18 часов при температуре ~20°С (температура должна оставаться ниже 25°С). В день выполнения анализа клетки разводят в среде BSA до конечной концентрации 2,0×10⁵ клеток/мл. Клетки снова инкубируют в течение по меньшей мере 1 часа при комнатной температуре. Затем готовят планшеты для скрининга. Антагонисты разводят в вышеуказанной среде BSA в 2-кратной концентрации и в каждую лунку вводят 50 мкл.

В лунки с антагонистами добавляют пятьдесят микролитров взвеси клеток (2,0×10⁵ клеток/мл до конечной концентрации 1,0×10⁴ клеток/лунку) и инкубируют в темноте в течение 15 минут при комнатной температуре. В один период времени готовят только один планшет. В смесь клеток и антагониста при помощи инжектора спектрофотометра для прочтения планшетов вводят пятьдесят микролитров серотонина в концентрации 3×ЕС80 (ЕС означает эффективную концентрацию) (30 мкМ) с достижением конечной концентрации 1×ЕС80 (10 мкМ) и регистрируют излучаемый свет в течение 10 секунд. Была построена кривая зависимости доза – эффект из 8 точек с использованием серотонина, являющегося агонистом, для определения ЕС50 данной системы. Дозы составляли от 3,9Е-7 до 5Е-5 [М]. Полученное значение ЕС50 было равно 1,925Е-6±3,715Е-6 [M].

На фиг.1-44 показаны кривые зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для вышеуказанных соединений, оказывающих сильное ингибирующее воздействие на рецептор 5-НТ3а.

В частности, на фиг.1 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для убихинона-О (№ CAS 605-94-7). На фиг.2 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для ресвератрола (№ CAS 501-36-0). На фиг.3 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для 2,3-диметил-1,4-бензолдиола (9СI) (№ CAS 608-43-5). На фиг.4 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для ветиверола (№ CAS 89-88-3). На фиг.5 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для 3,6-дигидроксифлавона (№ CAS 92439-20-8). На фиг.6 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для нонивамида (№ CAS 2444-46-4). На фиг.7 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для хлорида DL-пальмитоилкарнитина (№ CAS 6865-14-1). На фиг.8 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для азиатиковой кислоты (№ CAS 464-92-6). На фиг.9 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для фарнезала (№ CAS 19317-11-4). На фиг.10 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для нуткатона (№ CAS 4674-50-4). На фиг.11 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для альфа-амилциннамилового спирта (№ CAS 101-85-9). На фиг.12 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для дельта-додекалактона (№ CAS 713-95-1). На фиг.13 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для гамма-додекалактона (№ CAS 2305-05-7). На фиг.14 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для альфа-лонона (№ CAS 127-41-3). На фиг.15 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для биоханина А (№ CAS 491-80-5). На фиг.16 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для дельта-ундекалактона (№ CAS 104-67-6). На фиг.17 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для дельта-тетрадекалактона (№ CAS 2721-22-4). На фиг.18 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для 2-(3-фенилпропил)пиридина (№ CAS 2110-18-1). На фиг.19 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для 1,14-тетрадекандиола (№ CAS 19812-64-7). На фиг.20 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для (+)-цедрола (№ CAS 77-53-2). На фиг.21 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для 3-гептилдигидро-5-метил-2(3Н)-фуранона (№ CAS 40923-64-6). На фиг.22 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для дельта-ундекалактона (№ CAS 710-04-3). На фиг.23 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для метилдигидрожасмоната (№ CAS 24851-98-7). На фиг.24 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для этоксиквина (№ CAS 91-53-2). На фиг.25 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для петрозелиновой кислоты (№ CAS 593-39-5). На фиг.26 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для метилизоэвгенола (№ CAS 93-16-3). На фиг.27 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для ваниллилбутилового эфира (№ CAS 82654-98-6). На фиг.28 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для гиайакового масла (№ CAS 8016-23-7). На фиг.29 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для лутеолина (№ CAS 491-70-3). На фиг.30 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для 18-бета-глицирретиновой кислоты (№ CAS 471-53-4). На фиг.31 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для трибутилцитрата (№ CAS 77-94-1). На фиг.32 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для пальмитолеиновой кислоты (№ CAS 373-49-9). На фиг.33 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для бисаболола (№ CAS 515-69-5). На фиг.34 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для куркумина (№ CAS 458-37-7). На фиг.35 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для пиперина (№ CAS 94-62-2). На фиг.36 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для флавона (№ CAS 525-82-6). На фиг.37 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для метоксипропандиола (№ CAS 87061-04-9). На фиг.38 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для 4-гидроксихалкона (№ CAS 2657-25-2). На фиг.39 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для N-пропил-4-гидроксибензоата (№ CAS 94-13-3). На фиг.40 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для холекальциферола VD3 (№ CAS 67-97-0). На фиг.41 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для олеорезин имбиря (№ CAS 8002-60-6). На фиг.42 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для эйкозапентаеновой кислоты (№ CAS 10417-94-4). На фиг.43 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для рибофлавина VB2 (№ CAS 83-88-5). На фиг.44 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора 5-НТ3а для флоретина (№ CAS 60-82-2).

Методы скрининга ингибиторов рецептора NK-1

Для определения ингибирующего воздействия вещества на рецепторы NK-1 могут быть использованы разные известные высокопроизводительные методы скрининга.

Одним типичным анализом является клеточный анализ рецепторов, связанных с протеином G, (GPСR) Tango™ компании Invitrogen. Клетки TACR1-bla U20S (компании Invitrogen) культивируют в среде МакКоя. Культивированные клетки переносят в среде DMEM на 96-луночные планшеты (15125 клеток/лунку в 90 мкл/лунку). Через 16-24 часа клетки обрабатывают исследуемыми веществами или положительным контрольным антагонистом (в качестве которого используют 100 нМ апрепитанта) и инкубируют в течение 30-60 минут при 37°С в 5% СО₂. Затем клетки обрабатывают 1 нМ агониста SAR9 и продолжают инкубировать в течение 5 часов при 37°С в 5% СО₂. Планшеты удаляют из инкубатора и уравновешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. На стадии уравновешивания готовят раствор для обнаружения субстрата LiveBlazer (компании Invitrogen). В каждую лунку шесть раз добавляют смесь субстрата, после чего планшеты инкубируют в темноте при комнатной температуре в течение 2 часов. Планшеты считывают при помощи спектрофотометра для прочтения микропланшетов Envision, используя протокол “Geneblazer 451”, в 2 каналах, включающих синий канал (возбуждение при длине волны 405 нм и излучение при длине волны 460 нм) и зеленый канал (возбуждение при длине волны 405 нм и излучение при длине волны 535 нм).

На фиг.45-70 показаны кривые зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для вышеуказанных соединений, оказывающих сильное ингибирующее воздействие на рецептор NK-1.

В частности, на фиг.45 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для убихинона-О (№ CAS 605-94-7). На фиг.46 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для ресвератрола (№ CAS 501-36-0). На фиг.47 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для менадиона (№ CAS 58-27-5). На фиг.48 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для 3,3’-дииндолилметана (№ CAS 1968-05-4). На фиг.49 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для транс,транс-2,4-гептадиенала (№ CAS 4313-03-5). На фиг.50 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для трaнс-2,цис-6-нонадиенола (№ CAS 557-48-2). На фиг.51 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для транс,транс-2,4-нонадиенала (№ CAS 5910-87-2). На фиг.52 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для транс-4-метоксициннамового альдегида (№ CAS 24680-50-0). На фиг.53 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для олеорезин имбиря (№ CAS 8002-60-6). На фиг.54 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для 3,6-дигидроксифлавона (№ CAS 92439-20-8). На фиг.55 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для 4'-гидроксихалкона (№ CAS 2657-25-2). На фиг.56 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для хлорида DL-пальмитоилкарнитина (№ CAS 6865-14-1). На фиг.57 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для азиатиковой кислоты (№ CAS 464-92-6). На фиг.58 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для 2,2',4'-тригидроксихалкона (№ CAS 26962-50-5). На фиг.59 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для дигидрохлорида гематопорфирина (№ CAS 17696-69-4). На фиг.60 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для фитосфингозина (№ CAS 554-62-1). На фиг.61 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для лутеолина (№ CAS 491-70-3). На фиг.62 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для 18-бета-глицирретиновой кислоты (№ CAS 471-53-4). На фиг.63 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для куркумина (№ CAS 458-37-7). На фиг.64 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для бензилиденацетона (№ CAS 122-57-6). На фиг.65 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для генистеина (№ CAS 446-72-0). На фиг.66 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для апигенина (№ CAS 520-36-5). На фиг.67 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для пиперина (№ CAS 94-62-2). На фиг.68 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для халкона (№ CAS 614-47-1). На фиг.69 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для коричного масла (№ CAS 8015-91-6). На фиг.70 показана кривая зависимости доза – эффект в отношении рецептора NK-1 для эйкозапентаеновой кислоты (№ CAS 10417-94-4).

Все документы, приведенные в настоящем описании изобретения, в том числе любые противопоставленные или родственные патенты или заявки на патенты, полностью включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылки при отсутствии специального исключения или какого-либо ограничения. Ссылка на любой документ не является признанием того, что данный документ является прототипом настоящего изобретения и что отдельно или в комбинации с любыми другими ссылочными материалами такой документ представляет, предполагает или описывает такое изобретение. Если какое-либо значение или определение термина в данном документе противоречит любому значению или определению такого же термина в документе, включенном в настоящее описание изобретения в качестве ссылки, приоритет принадлежит значению или определению термина, приведенному в настоящем описании изобретения.

Хотя в настоящем описании изобретения рассмотрены конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области должно быть очевидно, что в настоящее изобретение могут быть внесены другие изменения и модификации, не выходящие за пределы существа и объема изобретения. Поэтому прилагаемая формула изобретения охватывает все такие изменения и модификации, входящие в объем настоящего изобретения.