Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-[2-(4-ИЗОПРОПИЛФЕНОКСИ)ЭТИЛ])АДЕНИНА

Изобретение относится к области химии, к новому способу получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, обладающему выраженной противовирусной и психотропной активностью:

9-[2-(4-Изопропилфенокси)этил]аденин относится к классу 9-арилоксиалкилпроизводных аденина, для которых ранее была выявлена высокая активность in vitro в отношении ВИЧ-1 и цитомегаловируса человека [Патент России №2233842 (2003) // Петров В.И., Озеров А.А., Новиков М.С., Покровский В.И., Покровский В.В., Де Клерк Э., Бальзарини Я. Производные пурина, обладающие противовирусной активностью (МПК C07D 473/34, A61K 31/52, А61Р 31/12)]. При проведении доклинических исследований данного соединения с целью создания на его основе противовирусного лекарственного средства была выявлена выраженная антидепрессантная активность и противострессорное действие [Патент России №2529817 (2013) // Петров В.И., Тюренков И.Н., Озеров А.А. 9-[2-(4-Изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием (МПК A61K 31/52, А61Р 25/24)].

Описан способ получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, заключающийся в алкилировании аденина-основания эквимолярным количеством 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этана в среде безводного диметилформамида при температуре 105-110°С в присутствии калия карбоната. Выход целевого соединения составляет 55% после очистки методом перекристаллизации [Петров В.И., Озеров А.А., Новиков М.С., Тюренков И.Н., Бугаева Л.И., Багметова В.В. Основные результаты доклинического изучения субстанции 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, обладающего психотропной активностью // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №3; URL: www.science-education.ru/123-17334, дата размещения 11.02.2015]. Относительно невысокий выход 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина объясняется протеканием побочных реакций в высокополярной среде в присутствии калия карбоната, в частности, дегидробромирования 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этана с образованием соответствующего винилфенилового эфира, а также конкурентным протеканием N⁷-замещения в пуриновом ядре, приводящим к изомерному продукту.

Использование в качестве алкилирующего агента n-толуолсульфоната 2-(4-изопропилфенокси)этанола в идентичных условиях позволяет повысить выход 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина до 67% [Патент России №2233842 (2003) // Петров В.И., Озеров А.А., Новиков М.С., Покровский В.И., Покровский В.В., Де Клерк Э., Бальзарини Я. Производные пурина, обладающие противовирусной активностью (МПК C07D 473/34, A61K 31/52, А61Р 31/12)], что, с учетом протекания реакции по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения, объясняется стерическими препятствиями со стороны экзоциклической аминогруппы аденина N⁷-алкилированию при использовании толуолсульфоната по сравнению с аналогичным бромидом.

Известно, что высокую селективность N⁹-алкилирования обеспечивает использование в качестве субстрата триметилсилилпроизводного аденина, однако в этом случае алкилирующие агенты должны обладать высокой реакционной способностью (α-галогенсахара, α-галогенэфиры), и реакцию проводят при относительно низких температурах в малополярной или неполярной среде [Alexander P., Synthesis of 9-(2-Р phosphinomethoxyethyl)adenine and related compounds // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1994. - Vol. 59. - P. 1870-1878]. Такие реагенты, как первичные бромалканы или n-толуолсульфонаты первичных спиртов, обладающие средней реакционной способностью, в этих условиях не используются.

Целью изобретения является разработка нового способа получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, обеспечивающего существенное повышение выхода целевого продукта.

Сущность изобретения заключается в селективном N⁹-алкилировании триметилсилилпроизводного аденина 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этаном без растворителя при повышенной температуре в присутствии третичного амина - три(2-триметилсилилоксиэтил)амина.

Три(2-триметилсилилоксиэтил)амин легко образуется из триэтаноламина при кипячении его смеси с аденином-основанием в избытке гексаметилдисилазана. После отгонки избытка силилирующего агента к образовавшейся смеси триметилсилилпроизводного аденина и три(2-триметилсилилоксиэтил)амина добавляют 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этан и нагревают при температуре 175-180°С в течение 4 ч с защитой от влаги воздуха. После охлаждения реакционной массы ее гидролизуют 95% этиловым спиртом, твердые продукты реакции отделяют фильтрованием и целевой 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин очищают кристаллизацией из водного диметилформамида.

Предполагаемый механизм реакции включает первоначальное N-алкилирование (кватернизацию) три(2-триметилсилилоксиэтил)амина 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этаном с образованием четвертичной аммониевой соли, которая далее подвергается нуклеофильной атаке триметилсилилпроизводным аденина. Очевидно, что существенные различия в электронных и стерических эффектах 2-триметилсилилоксиэтильного и 2-арилоксиэтильного заместителей при атоме азота в образовавшейся четвертичной аммониевой соли обеспечивают протекание реакции именно по 2-арилоксиэтильному фрагменту.

Поскольку триметилсилилпроизводное аденина представляет собой равновесную смесь 6-(триметилсилиламино)-9-триметилсилилпурина (1) и 6-(триметилсилиламино)-7-триметилсилилпурина (2), то легкость их взаимодействия с четвертичной аммониевой солью в значительной степени определяется стерическими факторами, и реакция с участием атома азота N⁹ изомера (2) является предпочтительной, что в итоге приводит к значительному повышению селективности алкилирования в целом.

Следующие примеры иллюстрируют сущность изобретения.

Пример 1. Синтез 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина согласно изобретению.

Смесь 5,0 г (0,037 моль) аденина, 5,0 мл (0,038 моль) триэтаноламина и 0,05 г хлорида аммония кипятят в 50 мл (0,239 моль) гексаметилдисилазана с защитой от влаги воздуха до образования прозрачного раствора (2-3 ч). Избыток гексаметилдисилазана отгоняют в вакууме при температуре бани 90-95°С и остаточном давлении не менее 4 мм рт.ст., к остатку добавляют 9,0 г (0,037 моль) 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этана и нагревают при температуре 175-180°С в течение 4 ч. Охлаждают, добавляют 50 мл 95% этилового спирта и 5 мл концентрированного гидроксида аммония, перемешивают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 95% этиловым спиртом, водой, сушат на воздухе и кристаллизуют из смеси 100 мл диметилформамида и 10 мл воды. Получают 8,9 г светло-желтого кристаллического вещества, выход 81%, Т. пл. 231-233°С, R_f 0,56 (Sorbfil, метиленхлорид - метанол, 10:1).

Масс-спектр: М⁺ 297 (6%), 282 (2%), 254 (2%), 178 (9%), 163 (81%), 149 (84%), 134 (100%), 119 (30%), 107 (50%), 105 (47%), 92 (99%), 91 (80%).

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1,24 д (7 Гц, 6 Н, СН₃); 3,02 м (7 Гц, 1 Н, СН); 3,98-4,16 м (4 Н, СН₂СН₂); 6,62 уш. с (2 Н, NH₂); 6,70-7,14 м (4 Н, С₆Н₄); 8,04 с (1 Н, Н⁸); 8,12 с (1 Н, Н²).

УФ-спектр 0,001% растворов в воде, 95% этиловом спирте и 0,1 M растворе хлористоводородной кислоты: λ_max 264 нм; 0,001% раствор в 0,1 М растворе натрия гидроксида: λ_max 268 нм.

ИК-спектр (таблетка KBr), см^-1: 797, 827 (ароматические циклы, деформационные колебания), 1041, 1175, 1238, 1298 (C-N), 1462, 1510 (ароматические С=С), 1506, 1560 (пуриновые С=С, C=N), 1659 (деформационные колебания N-H), 2883, 2958 (СН₃), 3047 (пуриновые С-Н), 3033, 3076 (ароматические С-Н), 3352 (=N-H), 3433, 3499 (валентные колебания N-H).

Пример 2. Синтез 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина для сравнения.

Суспензию 5,0 г (0,037 моль) аденина и 6,3 г (0,045 моль) свежепрокаленного карбоната калия в 50 мл безводного диметилформамида перемешивают при температуре 105-110°С в течение 30 мин, добавляют раствор 9,0 г (0,037 моль) 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этана в 25 мл диметилформамида и перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Горячую реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с 50 мл холодной воды и выдерживают при температуре 0-5°С в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и кристаллизуют из смеси 100 мл ДМФА и 10 мл воды. Получают 6,1 г светло-желтого кристаллического вещества, выход 55%. Т. пл. 231-233°С.

Таким образом, нами разработан новый способ получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, позволяющий увеличить выход целевого продукта в 1,47 раза за счет повышения селективности реакции алкилирования.