Способ оценки развития неблагоприятного течения хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертензии при их сочетании

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, кардиологии и превентивной медицине и может быть использовано для оценки развития неблагоприятного течения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и артериальной гипертензии (АГ) при их сочетании.

В настоящее время известно, что ХОБЛ и АГ можно рассматривать как системные, полиэтиологические и полипатогенетические заболевания, которые закономерно часто сочетаются между собой в силу их большей распространенности, а также общности ряда этиологических и патогенетических факторов. Сочетание ХОБЛ с АГ рассматривается как яркий пример коморбидной патологии, которая встречается у 34,4% населения и утяжеляет течение заболеваний, что приводит к увеличению смертности в 2-3 раза (Задионченко В.С., 2014), а также значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений. При этом иммунологические и вегетативные изменения оказывают большое влияние на течение заболевания и прогноз у больных ХОБЛ в сочетании с АГ. В связи с этим нами предложен способ оценки развития неблагоприятного течения ХОБЛ в сочетании с АГ.

В настоящее время в пульмонологии и кардиологии известны способы, позволяющие прогнозировать риск развития неблагоприятного течения ХОБЛ и АГ при их сочетании.

Известен способ прогнозирования течения среднетяжелой ХОБЛ (патент №2480153), включающий измерение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ), проведение бронхопровокационной фармакологической пробы с определением изменения объема форсированного выдоха за первую секунду (ΔОФВ1) по сравнению с исходной величиной. В качестве бронхоконстриктора ингалируют 0,33% раствор метахолина. Определяют факторы риска из анамнеза жизни и клинико-функциональные показатели: возраст, длительность заболевания, частоту обострений в год, постбронходилатационное значение остаточного объема легких и сравнение его с должной величиной; оценивают степень гиперчувствительности дыхательных путей, устанавливают их градации и числовые значения, после чего определяют прогностические коэффициенты F1 и F2 по формулам: F1=-)1,32-0,39⋅A-0,93A-0,54⋅A-0,62⋅A+0,74⋅A;

F2=-1,82+0,47⋅A+1,12⋅A+0,65⋅A+0,74⋅A-0,89⋅A соответственно, где А1 градации и числовые факторы риска, причем А2 - возраст пациента, лет; A3 -длительность заболевания, лет; А4 - постбронходилатационное значение остаточного объема легких, %; А5 - частота обострений в год; А6 - степень гиперчувствительности дыхательных путей и при F больше F прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ с прогрессированием одышки, а при величине F1 больше F2 прогнозируют благоприятное клиническое течение заболевания с низким риском развития тяжелой одышки.

К основным недостаткам данного способа следует отнести то, что используемый показатель ОФВ₁ по данным спирометрического исследования по прогностической ценности является менее точным предиктором прогрессирования ХОБЛ; данный способ определяет прогноз только для среднетяжелого течения заболевания, не включает тяжелую стадию заболевания и не используется при коморбидном течении ХОБЛ и артериальной гипертензии.

Также известен способ оценки степени тяжести хронической обструктивной болезни легких (патент №2516971 от 20.05.2014 Титова Л.А. и др.), включающий выполнение забора крови, определение уровня стероидных гормонов кортизола (нмоль/л) и ДГЭА-С (мкмоль/л), а также уровня показателей оксидативного стресса - окислительно-модифицированных белков (ОМБ, нМ/мг, белка), уровня малонового диальдегида (МДА, нМ/мл) и SH-групп мг %, на основании полученных значений вычисляют значение показателя ОФВ1(%), свидетельствующего о степени тяжести ХОБЛ: ОФВ1 (%)=47,3467+0,00676571*кортизол+0,19886*ДГЭА-С 0,14714*МДА+0,0398137*SH-группы-0,0196622*ОМБ, и при значении вычисленного показателя ОФВ1 от 50% до 80% - оценивают наличие среднетяжелой степени тяжести ХОБЛ, от 30 до 49% - тяжелую степень тяжести ХОБЛ, менее 30% - крайне тяжелую ХОБЛ.

Недостатками данного способа является то, что определяемый показатель ОФВ1 не в полной мере отражает сложную картину клинических проявлений ХОБЛ. Используемые методики оценки трудоемки, ограничены в использовании биологического материала. Данный способ не прогнозирует течение ХОБЛ в сочетании с АГ.

В качестве прототипа авторы предлагают способ прогнозирования развития коморбидной формы артериальной гипертензии и хронической обструктивной болезни легких (патент №2620566). Способ прогнозирования развития коморбидной формы артериальной гипертензии (АГ) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) характеризуется тем, что у больного артериальной гипертензией или хронической обструктивной болезнью легких определяют генотипы полиморфного локуса М235Т гена ангиотензиногена (AGT) и полиморфного локуса А1166С гена рецептора I типа ангиотензина II (AGTR1) и при наличии у больного генотипа Т/Т полиморфного локуса М235Т гена AGT и генотипа А/С полиморфного локуса А1166С гена AGTR1 прогнозируют высокую вероятность развития коморбидной АГ и ХОБЛ в течение 10 лет после дебюта первого из заболеваний. Указанная вероятность развития коморбидной АГ и ХОБЛ составляет 61,5%.

Недостатком данного способа является то, что он является трудоемким, сложным в использовании; генотипирование проводится только в крупных специализированных клиниках. Позволяет прогнозировать развитие АГ или ХОБЛ после дебюта одного из заболеваний, но не прогнозирует тяжесть течения ХОБЛ.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является вычисление индивидуального риска развития неблагоприятного течения у пациентов с ХОБЛ и АГ более простым и доступным способом. Данная задача решается с помощью определения содержание Т-лимфоцитов CD3-, CD4- (× 10*9 клеток/л) в сыворотке крови и показатели ВСР: SDNN (сек) (среднее квадратическое отклонение (СКО), являющееся одним из основных показателей вариабельности сердечного ритма, и RMSSD (сек) (среднеквадратичное значение между длительностью соседних R-R интервалов) по данным кардиоинтервалограммы (КИГ).

Определение неблагоприятного сочетанного течения артериальной гипертензии хронической обструктивной болезни легких позволяет:

1. скорректировать программу диагностических мероприятий у больных ХОБЛ и АГ;

2. сформулировать рекомендации по вторичной профилактике заболевания, прокающего

в сочетании АГ и ХОБЛ;

3. повысить эффективность реабилитационных мероприятий у этой категории больных.

Новизна исследования заключается в определении у пациентов при коморбидном течении ХОБЛ и АГ отдельных показателей клеточного иммунитета: содержание Т-лимфоцитов CD3-, CD4- (× 10*9 клеток/л) в сыворотке крови и показатели ВСР: SDNN (сек) (среднее квадратическое отклонение (СКО), являющееся одним из основных показателей вариабельности сердечного ритма, и RMSSD (сек) (среднеквадратичное значение между длительностью соседних R-R интервалов) по данным кардиоинтервалограммы (КИГ).

Разработана формула для расчета индивидуального риска развития неблагоприятного течения ХОБЛ в сочетании с АГ. Предложенный способ является нетрудоемким, доступным, не имеющим противопоказаний и отражающим возможность ранней диагностики неблагоприятного течения ХОБЛ и АГ.

Объектом исследования явились больные ХОБЛ с АГ и без АГ. Критерии включения в исследование: 2 (среднетяжелая) и 3 (тяжелая) степени тяжести ХОБЛ (по значениям постбронходилатационной величины объема форсированного выдоха за первую секунду - ОФВ1 и согласно GOLD, 2011) в стадии стабильного течения с наличием АГ или без АГ. Критерии исключения из исследования: 1 (легкая) и 4 (крайне тяжелая) степени ХОБЛ, дыхательная недостаточность III степени, тяжелая легочная гипертензия (среднее давление в легочной артерии ≥55 мм рт.ст.), декомпенсация хронического легочного сердца, симптоматическая артериальная гипертензия, болезни крови, хроническая сердечная недостаточность II Б-III стадии (III-IV ФК NYHA), острые заболевания и хронические заболевания в стадии обострения, онкологические заболевания. Предметом исследования послужили клинико-функциональные, иммунологические показатели и показатели вегето-сосудистой регуляции больных, в том числе при разных степенях АГ (таб. 1, 2, 3).

Выраженность клинических симптомов определялась по результатам оценки шкалы одышки и оценочного теста CAT. Модифицированная шкала одышки mMRC предусматривает определение степени одышки от 0 до 4, которой соответствует ее тяжесть: 0 - нет, 1 - легкая, 2 - средняя, 3 - тяжелая, 4 - крайне тяжелая. Согласно имеющемуся описанию, у каждого пациента с ХОБЛ можно оценить степень одышки. Для выполнения оценочного теста по ХОБЛ - CAT больному необходимо ответить на 8 вопросов, самостоятельно оценить выраженность некоторых симптомов от 0 до 5 баллов. Тест CAT наиболее точно отражает самочувствие пациента на данный момент.

Для выделения групп больных (А, В, С и D) по GOLD 2011 необходимо оценить выраженность клинических симптомов по показателям шкалы mMRC (0-1 или ≥2) и по вопроснику CAT (<10 или >10), определить степень ограничения скорости воздушного потока по величине постбронходилатационного ОФВ₁ (<50% или >50%) и частоту обострений ХОБЛ в течение года (≤1, ≥2). При наличии у пациента в предыдущем году даже 1 обострения, приведшего к госпитализации (то есть тяжелого обострения), больного необходимо относить к группе высокого риска (GOLD 2013).

Способ заключался в следующем.

На 1 этапе производился забор крови у пациентов с ХОБЛ и АГ. Для характеристики иммунного статуса производился подсчет лейкоцитарной формулы крови, относительного и абсолютного количества лимфоцитов; иммунофенотипирование лимфоцитов с определением лимфоцитов, экспрессирующих CD19-, CD3-, CD4-, CD8-антигены, определение уровней иммуноглобулинов классов А, М, G (Ig A, Ig М, Ig G); При анализе иммунограммы использовались уровни их критических значений по А.М. Земскову и величина дисперсии по Пинегину (таб 2).

В венозной крови, стабилизированной антикоагулянтом К3ЭДТА (этилендиаминтетраацетата калиевая соль), определяли относительное и абсолютное количество лимфоцитов, экспрессирующих CD19-, CD3-, CD4-, CD8-антигены. Относительное количество каждой популяции клеток выражали в процентах от всех лимфоцитов, абсолютное - в × 10*9 клеток/л. Процедуру иммунофенотипирования проводили по двухплатформенной безотмывочной технологии. Окрашивание лимфоцитов выполняли моноклональными антителами («IOTest», Beckman Coulter, Inc.), специфичными к CD19- и CD3-антигенам, к CD4- и CD8-антигенам и меченными FITC (Fluorescein Isothyocyanate) и РЕ (Phycoerythrin) соответственно. Этапы фиксации и лизиса проводили с помощью набора «Partec CyLyse®Erythrocyte Lysing» (Partec GmbH, Германия). Определение относительного количества популяций лимфоцитов, несущих CD-антигены выполняли на проточном цитофлюориметре «Partec CyFlow SL®» (Partec GmbH, Германия). Лимфоцитарный гейт выделяли по физическим параметрам светорассеяния прямому (FSC, Forward Scatter) и боковому (SSC, Side Scatter). Абсолютное число клеток каждой популяции рассчитывали исходя из результатов определения общего количества лимфоцитов с помощью автоматического гематологического анализатора «Micros ES60» (Horiba АВХ, Франция).

На втором этапе проводился анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) по кардиоинтервалограмме, зарегистрированной за короткий (5-минутный) период времени с помощью аппаратно-программного комплекса «КАД-03». Оценка ВСР проводилась в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов. К исследованию ВСР приступали через 1,5-2 ч после еды, в тихой комнате. Перед исследованием отменялись физиотерапевтические процедуры и медикаментозное лечение. Перед началом исследования проводился период адаптации к окружающим условиям течении 5-10 минут. Запись проводилась в положении лежа на спине, при спокойном дыхании. У женщин исследование проводилось в межменструальный период.

Методом пошагового включения при тестировании значимых предикторов сформировалась группа из четырех признаков: содержание Т-лимфоцитов CD3-, CD4- (× 10*9 клеток/л) в сыворотке крови и показатели ВСР: SDNN (сек) (среднее квадратическое отклонение (СКО), являющееся одним из основных показателей вариабельности сердечного ритма, и RMSSD (сек) (среднеквадратичное значение между длительностью соседних R-R интервалов) по данным кардиоинтервалограммы (КИГ).

Переменные уравнения логистической регрессии для расчета индивидуального риска неблагоприятного течения ХОБЛ с АГ.

Коэффициенты переменных уравнения бинарной логистической регрессии модели расчета индивидуального риска развития неблагоприятного течения ХОБЛ с АГ приведены в таблице (таб. 4).

Итоговое уравнение для расчета индивидуального риска неблагоприятного течения ХОБЛ с АГ выглядит следующим образом:

Р=1/(1+e^z),

где р - это вероятность развития неблагоприятного течения ХОБЛ с АГ;

z=3,4 * х H1+0,8 * х Н2 -2,3 * х Н3 -1,7 * х Н4+(-7,74),

Н1-Т-лимфоциты CD3+(х10⁹ клеток /л),

Н2 - Т-лимфоциты CD4+(х10⁹ клеток /л),

Н3 - SDNN (сек),

Н4 - RMSSD (сек).

И при значении р от 0,1 до 0,5 риск развития неблагоприятного течения ХОБЛ с АГ оценивают как низкий риск; р от 0,5 до 0,8 как высокий; р от 0,9 до 1,1 как очень высокий.

Оценено качество прогностической модели ХОБЛ в сочетании с АГ. Чувствительность модели - 76%, специфичность 91%.

Пример №1

Больная К., 73 лет. Диагноз: ХОБЛ 3 (тяжелая) степень.

Иммунофенотипирование лимфоцитов:

Т-лимфоциты CD3+(2,35× 10*9 клеток/л), Т-лимфоциты CD4+(1,33× 10*9 клеток/л).

Данные кардиоинтервалограммы:

Временной анализ: SDNN=74 мс; RMSSD=78 мс;

Подставляем данные значения в искомое уравнение, получаем:

z=3,4 * 2,35+0,8 * 1,33+(-2,3) * 0,074+(-1,7) * 0,078+(-7,74)=1,0

таким образом p=1/(1+e^z)=0,3 следовательно низкий риск развития неблагоприятного течения ХОБЛ в сочетании с АГ. Пациент отнесен к группе В (низкий риск обострений) (таб. 1).

Пример №2

Больная К., 51 год, Диагноз: ХОБЛ 3 (тяжелая) степень. АГ II стадии, 3 степени, риск 4.

Иммунофенотипирование лимфоцитов:

Т-лимфоциты CD3+(1,20× 10*9 клеток/л), Т-лимфоциты CD4+(0,48× 10*9 клеток/л),

Данные кардиоинтервалограммы:

Временной анализ: SDNN=58 мс; RMSSD=61 мс;

Подставляем данные значения в искомое уравнение, получаем:

z=3,4 * 1,20+0,8 * 0,48+(-2,3) * 0,058+(-1,7) * 0,061+(-7,74)=-2,05

таким образом p=1/(1+e^z)=0,9, следовательно очень высокий риск развития неблагоприятного течения ХОБЛ в сочетании с АГ. Пациент отнесен к группе D (очень высокий риск обострений) (таб. 1).

Пример №3

Больная О., 59 лет. Диагноз: ХОБЛ 3 (тяжелая) степень. AT II стадии, 2 степени, риск 3.

Иммунофенотипирование лимфоцитов:

Т-лимфоциты CD3+(1,82× 10*9 клеток/л), Т-лимфоциты CD4+(1,01× 10*9 клеток/л).

Данные кардиоинтервалограммы:

Временной анализ: SDNN=65 мс; RMSSD=70 мс.

Подставляем данные значения в искомое уравнение, получаем:

z=3,4 * 1,82+0,8 * 1,01+(-2,3) * 0,065+(-1,7) * 0,070+(-7,74)=-1,

таким образом p=1/(1+e^z)=0,7 следовательно высокий риск развития неблагоприятного течения ХОБЛ в сочетании с АГ. Пациент отнесен к группе С (высокий риск обострений) (таб. 1).

Список литературы:

1. Акрамова, Э.Г. Анализ дисперсии интервала QT при хронической респираторной патологии [Текст] / Э.Г. Акрамова // XXI Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. - 2013. - С. 263-264.

2. Авдеев, С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: карманное руководство для практикующих врачей, 2-е издание [Текст] / С.Н. Авдеев. -Москва: Атмосфера, 2010. - 160 с.

3. Артериальная гипертония и бронхообструктивная патология -особенности клинической картины [Текст] / Л.Г. Ратова [и др.] // Системные гипертензии. -2012. -№1.-С. 5-10.

4. Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью легких - в поисках фенотипов. Часть 2. [Текст] / В.В. Ли [и др.] // Архив внутренней медицины. - 2013. - №2. - С. 29-34.

5. Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью легких - в поисках фенотипов. Часть 1. [Текст] / В.В. Ли [и др.] // Архив внутренней медицины. - 2013. - №1 (9). - С. 19-24.

6. Афанасьева, Е.А. Изучение распространенности факторов риска хронических неинфекционных заболеваний у лиц, обратившихся в центры здоровья для взрослого населения Московской области [Текст] / Е.А. Афанасьева, Е.С.Иванова, Ю.Д. Шлягин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2015. - №14 (июнь). - С. 4-5.

7. Березикова, Е.Н. Диспансерное наблюдение больных с очень высоким сердечно-сосудистым риском на амбулаторном этапе [Текст] / Е.Н. Березикова, А.А. Попова, И.А. Гребенкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2015. - №14 (июнь). - С. 23.

12. Кардиопульмональные факторы, ассоциированные с фибрилляцией предсердий у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / Е.И. Леонова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - №12(1). - С. 26-30.

13. Качество жизни пациентов с артериальной гипертензией [Текст] / Н.В. Орлова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2015. - №14. - С. 7.

14. Ковальчук, Л.В. Участие иммунной системы в формировании и прогрессировании сердечно-сосудистой патологии [Текст] / Л.В. Ковальчук [и др.] // Вестник РГМУ. - 2010. - №1. - С. 11-18.

15. High-normal blood pressure is associated with increased resting sympathetic activity but normal responses to stress-test / D. Hering [et al.] // Blood pressure. - 2013. - Vol. 22 (3). - P. 183-187.

16. Hill, K. Anxiety and depression in end-stage COPD / K. Hill // Eur. Respir. J. 2008. - Vol. 31. - P. 667-677.

17. Holguin, F. Comorbidity and mortality in COPD-related hospitalizations in the United States 1979 to 2001 / Holguin F, Folch E, Redd S.C. // Chest. - 2005. - Vol. 128 (4).-P. 2005-2011.

Примечание. * - достоверность различий между подгруппами с I и III степенью АГ по критерию Манна-Уитни (р<0,05).

* mMRC - Medical Research Council Dyspnea Scale (модифицированная шкала одышки); CAT - COPD Assesment Test (оценочный тест ХОБЛ); ОФВ₁ - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких; группа В (низкий риск обострений, симптомы мало выражены); группа С (высокий риск обострений, симптомы выражены); группа D (высокий риск обострений, симптомы выражены);

Примечание. * - достоверность различия между группами по критерию Манна-Уитни (р<0,01).

* SDNN - стандартное отклонение величин интервалов RR;

RMSSD - среднеквадратичное отклонение разностей последовательных интервалов RR; pNN50 - доля соседних интервалов RR, которые различаются между собой более чем на 50 мс;

HRVtr-триангулярный индекс.