Результат интеллектуальной деятельности: Способ получения радионуклида Lu-177

Изобретение относится к области физико-химического разделения радионуклидов, в частности, к технологии получения радионуклида лютеция -117 на пучках тепловых нейтронов для ядерной медицины.

Радионуклид - лютеций-177 используется для лечения рака простаты. Он вводится в организм в соединении с лигандами к простатическому специфическому мембранному антигену. Этот антиген представляет собой молекулы, «отличающие» клетки опухоли предстательной железы и ее метастазов. К простатическому специфическому мембранному антигену были получены лиганды - молекулы, связывающиеся по принципу «ключа и замка». Лиганды, соединенные с лютецием-177, как раз и служат средством борьбы с опухолью. Лютеций-177 радионуклид, распадающийся бета-распадом, который можно получать в чистом виде без примесей. Кроме того, лютеций-177 испускает и гамма-излучение, помогающее точно локализовать область воздействия радионуклида в организме пациента. Используемое для терапии бета-излучение поглощается в опухоли в области менее 2 мм, поэтому отсутствует повреждение соседних здоровых тканей. С кровотоком соединение лютеция-177 разносится по организму и избирательно поглощается только в пораженных раком простаты тканях. Таким образом запускается процесс местной прицельной лучевой терапии.

Радионуклид лютеция-177 имеет следующие ядерно-физические характеристики:

Период полураспада T_1⎜2=6.73 дн; β^--частицы (100%, граничная энергия 0.5 МэВ); γ-кванты (208,113 кэВ).

Обычно для получения радионуклида лютеция-177 используется металлический иттербий, либо его соединение в виде окисла. Мишенное вещество в виде иттербия естественного содержания или обогащенного Yb-176 облучается в потоке тепловых нейтронов на реакторе. В качестве продукта реакции (Yb-176 (n,γ)→Yb-177→Lu-177) в мишенном веществе металлического иттербия или его соединения образуется целевой радионуклид лютеций-177.

Известен способ получения ¹⁷⁷Lu по реакции ¹⁷⁶Yb(n, γ) с образованием ¹⁷⁷Yb и его последующим β-распадом в ¹⁷⁷Lu и выделением целевого радионуклида радиохимическим методом твердофазной экстракции: Ketring, A.R. Production and Supply of High Specific Activity Radioisotopes for Radiotherapy Applications. Alasbimn Journal 5(19): January 2003. Article №AJ19-2 [1]. Мишень массой несколько миллиграммов нитрата иттербия, обогащенного по ¹⁷⁶Yb до 97.6%, в кварцевой ампуле облучали нейтронами в исследовательском реакторе MURR. После выдержки в течение нескольких часов мишень растворяли в 500-700 мл 0.1-0.5 N HCl. Разделение иттербия и лютеция осуществляли методом твердофазной экстракции с использованием "Ln spec" смолы (50-100 мкм), которая представляла собой раствор кислоты di(2-ethylhexyl)orthophosphoricacid (HDEHP) в инертном полимерном сорбенте Amberchrom™ CG-71.

К недостаткам данного способа следует отнести:

- сложный технологический процесс разделения лютеция и иттербия с большим количеством жидких радиоактивных отходов, сопряженный со значительными потерями целевого радионуклида ¹⁷⁷Lu.

Известен способ получения ¹⁷⁷Lu по реакции ¹⁷⁷Lu(n, γ)¹⁷⁷Lu: Appl. Radiat. Isot. 2008 Feb; 66(2): 147-151, Epub 2007 Sep 1. Production of 177Lu at the new research reactor FRM-II: Irradiation yield of 176Lu(n,gamma)177Lu. Dvorakova Z., Henkelmann R., Lin X., Turler A., Gerstenberg H. [2]. Стабильный изотоп ¹⁷⁶Lu облучают в реакторе и нарабатывают ¹⁷⁷Lu по прямой реакции радиационного захвата нейтрона ¹⁷⁶Lu(n, γ)¹⁷⁷Lu. Сечение реакции для тепловых нейтронов превышает 2000 барн. В результате ¹⁷⁷Lu может быть получен в значительных количествах.

Данный способ имеет ряд недостатков:

- целевой радионуклид ¹⁷⁷Lu невозможно отделить от носителя - сырьевого изотопа ¹⁷⁶Lu, что снижает его удельную активность и, в итоге, существенно сужает сферу его применения в ядерной медицине;

- наличие примеси долгоживущего радионуклида ^177mLu с периодом полураспада 160 суток ограничивает его возможности при использовании в лечебных целях, а также он попадает в категорию долгоживущих радиоактивных отходов, требующих специального захоронения.

В качестве прототипа выбран способ получения ¹⁷⁷Lu по реакции ¹⁷⁶Yb(n, γ)¹⁷⁷Yb (патент на изобретение RU 2542733 «Способ получения радиоизотопа лютеций-177», авторы: Верещагин Ю.И., Семенов А.Н., Чувилин Д.Ю. и др., опубл. 27.02.2015) [3]. Способ включает облучение иттербиевой мишени нейтронами и выделение ¹⁷⁷Lu из облученной мишени. В качестве мишени берут стабильный изотоп ¹⁷⁶Yb, мишень облучают в потоке нейтронов ядерного реактора, в процессе облучения в результате ядерной реакции ¹⁷⁶Yb(n, γ) в мишени нарабатывают ¹⁷⁷Yb, продукт распада которого - целевой радионуклид ¹⁷⁷Lu, который затем выделяют хроматографическим методом на ионообменной колонке. В качестве элюэнта для смыва ¹⁷⁷Lu с колонки используют 0,07 N раствор α-изомасляной кислоты. Очистку продукта от следов α-изомасляной кислоты осуществляют на второй ионообменной колонке. При этом элюат подкисляют до рН=1-2. ¹⁷⁷Lu сорбируют на колонке, элюат с α-изомасляной кислотой направляют в отходы. Затем колонку промывают 100 мл дистиллированной воды, после чего элюируют ¹⁷⁷Lu десятью миллилитрами 0,5 N HCl. Элюат упаривают досуха и смывают осадок HCl с рН=5,1.

К недостаткам данного способа следует отнести: сложный технологический процесс разделения лютеция и иттербия, сопровождаемый производством большого количества жидких радиоактивных отходов.

Технический эффект заявляемого изобретения - упрощение получения радионуклида Lu-177 при сохранении высокой эффективности его выделения из мишени металлического рубидия.

Задача данного изобретения - выделение радионуклида Lu-177 с исключением многоступенчатого радиохимического процесса обработки облученной мишени металлического иттербия. Это позволяет избежать получения большого количества жидких радиоактивных отходов, сопутствующих данному процессу.

Технический эффект достигается тем, что в известном способе получения радионуклида лютеций-177, включающем облучение тепловыми нейтронами, мишенного вещества из металлического иттербия в контейнере, и последующее выделение лютеция-177 из мишенного вещества, новым является то, что для выделения лютеция-177 контейнер с мишенным веществом после облучения нагревают в высоком вакууме (2-4×10^-5 мбар) до температуры 700-800°С, при этом мишенное вещество из металлического иттербия испаряют в охлаждаемый балластный объем, а целевой радиоизотоп Lu-177, оставшийся на внутренних стенках мишенного контейнера, смывают раствором соляной или азотной кислоты.

В заявляемом способе, в отличие от прототипа, выполнен другой подход к процедуре отделения мишенного вещества - металлического иттербия - от целевого радиоизотопа лютеций-177, а именно, операция по разделению проводится в вакуумном объеме, куда помещают нагреваемый контейнер с облученным мишенным веществом - металлическим иттербием естественного изотопного содержания, или обогащенным иттербием-176. За счет существенного различия давлений насыщенных паров иттербия и лютеция в объеме контейнера с облученным мишенным веществом при температуре нагрева, мишенное вещество достаточно быстро и полностью испаряется и осаждается в охлаждаемом балластном объеме. При этом атомы целевого нуклида Lu-177 в этих условиях практически без потерь остаются на внутренних стенках контейнера, в котором проводилось облучение. Это позволило сконцентрировать его и выделить за одну операцию, смывая небольшим объемом раствора соляной или азотной кислоты (несколько см³).

Таким образом, исключен многоступенчатый радиохимический процесс обработки мишени, свойственный прототипу.

Также преимуществом предлагаемого способа является сохранение мишенного вещества, которое без потерь перекачивается путем испарения в охлаждаемый балластный объем. Этот фактор значительно удешевляет процесс получения лютеция-177 при использовании в качестве мишени обогащенного иттербия-176. Как известно, мишени, обогащенные по какому-либо изотопу, имеют значительно более высокую стоимость, чем мишени естественного изотопного содержания.

Полученная в первых экспериментах эффективность отделения радионуклидов лютеция от мишенного вещества составляет величину более 95% и может быть значительно улучшена путем оптимизации температуры нагрева мишенного вещества. Потери целевого радионуклида при этом составляют величину не более 10%.

На фиг. 1 приведены гамма-спектры облученного тепловыми нейтронами образца металлического иттербия в кварцевом контейнере, где присутствуют гамма-линии иттербия-169 (177 и 198 кэВ) и гамма-линия лютеция-177 (208 кэВ). По измерению интенсивности этих линий в процессе нагрева мишенного вещества определялась эффективность разделения мишенного вещества (иттербия) и целевого радионуклида (лютеция-177). Спектры облученного нейтронами мишенного вещества в кварцевом контейнере измерялись до нагрева контейнера и после при температуре 700-800°С, где: 1 - спектр мишенного вещества в контейнере до нагрева; 2 - спектр оставшихся в контейнере радионуклидов после его нагрева и испарения мишенного вещества в балластный объем в вакууме в течение одного часа при температуре 700-800°С; 3 - спектр оставшихся в кварцевом контейнере радионуклидов лютеция-177 после смывки 10% раствором соляной кислоты.

Из приведенных спектров видно, что после нагрева (в течение одного часа) мишенное вещество иттербий (гамма-линии 177 и 198 кэВ иттербия-169) полностью испаряется из мишенного контейнера, в то время как целевой радионуклид лютеций-177 (гамма-линия 208 кэВ) на 90% сохраняется в мишенной контейнере после его нагрева.

Из приведенных спектров также видно, что оставшийся в мишенном контейнере лютеций может быть эффективно смыт с его внутренних стенок раствором соляной кислоты (спектр 3).

Заявляемый способ заключается в следующем. Мишень в виде контейнера из достаточно тугоплавкого материала (кварц, цирконий, ниобий) с находящимся в контейнере мишенным веществом в виде металлического иттербия облучают в потоке тепловых нейтронов реактора. При облучении мишенного вещества в нем в реакции (Yb-176 (n,γ)→Yb-177→Lu-177) образуются радионуклиды лютеция-177. Выделения радиоизотопа лютеция-177 из мишенного вещества осуществляется следующим образом. После завершения облучения мишень извлекают из зоны облучения, доставляют в горячую камеру и помещают в установку для ее нагрева в вакууме. Нагрев мишенного контейнера осуществляется в высоком вакууме при температуре 700-800°С в течение нескольких часов. Мишенное вещество металлический иттербий испаряется в охлаждаемый балластный объем, который является частью мишенного контейнера, либо присоединятся к нему. Измеренная эффективность сбора мишенного вещества в балластный объем составляет величину близкую к 100%. При этом атомы радиоактивных изотопов лютеция, имеющего значительно более низкую упругость паров при данной температуре, чем мишенное вещество металлический иттербий, остаются с вероятностью близкой к 90% на внутренней поверхности мишенного контейнера, откуда производится их смыв раствором соляной или азотной кислоты в количестве нескольких см³. Эффективность смывки составляет величину около 100%. Предварительные эксперименты показали, что может быть обеспечена радиохимическая чистота целевого радионуклида Lu-177 лучше 1%. Она может быть значительно улучшена в результате оптимизации температуры испарения мишенного вещества. Выход целевого продукта лютеция -177, полученный в первых экспериментах составляет величину около 90%.

Настоящее изобретение может быть использовано для получения на пучках реакторов на тепловых нейтронах медицинского радионуклида Lu-177, используемого для лечения злокачественных образований,. Предлагаемый способ получения Lu-177 позволяет исключить из процедуры выделения лютеция из облученной на пучке тепловых нейтронов мишени операцию радиохимической "мокрой" переработки мишени, как это делается при использовании чисто радиохимических методов выделения. Это позволяет свести к минимуму количество жидких радиоактивных отходов, переработка которых достаточно трудоемка и дорогостояща. Разделение лютеция и мишенного вещества в заявляемом способе происходит при нагреве в вакууме путем полного испарения мишенного вещества в охлаждаемый балластный объем. При этом лютеций, имеющий значительно более низкую упругость паров, чем мишенное вещество - металлический иттербий, практически полностью остается на стенках мишенного контейнера, откуда может быть смыт с высокой эффективностью раствором соляной кислоты. Получаемый данным способом лютеций-177 может иметь более высокую, если это необходимо, радионуклидную чистоту по сравнению с существующими аналогами так, как получаемые источники без носителя с выделенными из мишени изотопами лютеция могут проходить дополнительную очистку.

Литература

1. Ketring, A.R. Production and Supply of High Specific Activity Radioisotopes for Radiotherapy Applications. Alasbimn Journal 5(19): January 2003. Article №AJ19-2.

2. Dvorakova Z., Henkelmann R., Lin X., Turler A., Gerstenberg H. Appl. Radiat. Isot. 2008 Feb; 66(2): 147-151, Epub 2007 Sep 1. Production of 177Lu at the new research reactor FRM-II: Irradiation yield of 176Lu(n, gamma)177Lu.

3. Патент RU 2542733 «Способ получения радиоизотопа лютеций-177», авторы: Верещагин Ю.И., Семенов А.Н., Чувилин Д.Ю. и др., приоритет 13.08.2013, МПК G21G 21/10 - прототип.