Результат интеллектуальной деятельности: Способ количественной оценки степени перегрузки железом печени у детей

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике, и предназначено для неинвазивной количественной оценки степени перегрузки железом печени у детей.

По данным ВОЗ 10% населения имеют предрасположенность к гемохроматозу, который характеризуется нарушением обмена железа. Поэтому диагностика подобных заболеваний на сегодняшний день является актуальной задачей и требует современных методов диагностики. Магнитно-резонансная томография, как один из наиболее современных методов диагностики, может быть использована для обнаружения и подсчета избыточного накопления железа в паренхиматозных органах, например, печени, сердце, селезенке, поджелудочной железе и гипофизе. Перегрузка железом может быть связана с повышенным всасыванием железа, к примеру, наследственным гемохроматозом, дефектами в метаболизме гема, или длительной трансфузионной терапией. Повышенное накопление железа в тканях является причиной эндокринных, кардиальных и печеночных дисфункций. Пациентам с перегрузкой железом делают флеботомию, или назначают хелаторную терапию. Современная терапия, проводимая больным с гемахроматозом, высокотоксичная и требует неоднократного проведения биопсии печени для оценки динамики и коррекции проводимой терапии, что осложняется угрозой хирургических осложнений.

Оценку запасов железа в организме проводят как косвенно - путем определения концентрации ферритина в сыворотке крови, так и прямым методом, измеряя содержание железа в биоптате печени (LIC - liver iron concentration) (например, Полунина Т.Е. и др., Диагностика синдрома перегрузки железом, Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, №5, 2010 г., с. 61-68). Однако и тот и другой способ имеет ряд ограничений.

Концентрация ферритина в сыворотке крови больного тесно связана с наличием воспаления, с дефицитом аскорбата и зависит от функции печени, что существенно ограничивает его диагностическое значение.

Недостаточный размер биоптата (менее 1 мг сухого веса, менее 4 мг влажного веса или менее 2,5 см длины) или неравномерное распределение паренхимы печени, особенно при наличии фиброза/цирроза, может привести к неадекватному (заниженному) результату исследования. Также, в связи с инвазивностью метода, прямое определение железа в веществе печени имеет весьма ограниченное применение, особенно в педиатрии.

Таким образом, проблема создания неинвазивных методик, позволяющих количественно оценить степень перегрузки железом печени у детей, весьма актуальна.

Железо по своей природе является ферромагнетиком, его ядра обладают собственными магнитными моментами, которые при попадании в сильное магнитное поле выстраиваются параллельно друг другу и сильно укорачивают время релаксации магнитного поля, что приводит к потери интенсивности MP-сигнала в ткани: чем больше концентрация железа в ткани, тем ниже интенсивность полученного MP-сигнала от ткани.

В последние два десятилетия магнитно-резонансную томографию (МРТ) активно используют для определения и подсчета количества накопленного железа в различных органах - печени, сердце, поджелудочной железе и гипофизе. Для визуализации отложений железа в различных тканях и органах-мишенях используется специализированная последовательность с градиентным эхом T2*-GRE, взвешенная по неоднородности магнитного поля и основанная на явлении Т2*-релаксации. Довольно много усилий прикладывается для стандартизации определения LIC методом МРТ, получения формул пересчета R2*/Т2*-значении в мг [Fe]/г сухого вещества для MP-томографов различной мощности (1Т; 1,5Т и 3Т). Все чаще стали использовать томографы мощностью 3Т для получения результатов у пациентов с высокой степенью перегрузки железом, в том числе и для детской группы пациентов.

Так, в уровне техники известен способ количественной оценки степени перегрузки железом печени у детей (Назарова Э.Э. и др., Методика проведения Т2*-картирования печени у пациентов с вторичной перегрузкой железом, Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2017 г., Т. 16, №3, с. 23-27), выбранный нами за прототип. Способ включает в себя проведение магнитно-резонансной томографии с напряженностью магнитного поля 3 Тл в трех ортогональных плоскостях в режиме сканирования Т2 ВИ TSE с TR=1800 мс, ТЕ=80 мс, angle=0, при этом для получения Т2*-карт используют последовательность быстрого градиентного эхо с декартовым заполнением k-пространства, TR=350 мс, ТЕ=0,9 мс; ΔTE=0,9 мс; разрешением - 1,5 мм × 1,5 мм × 7 мм и подавлением сигнала от жировой ткани, при этом выбор зон интереса ROI в печени проводят с учетом отсутствия мелких и крупных сосудов, отсутствия фиброза; для выбранных с учетом данных критериев ROI проводят сбор данных Т2* с использованием программного обеспечения на базе IDL 6.3, а расчет средних значений Т2* и среднеквадратических отклонений в ROI осуществляют автоматически путем аппроксимации кривой затухания методом наибольшего правдоподобия. Однако способ обладает рядом существенных недостатков. Во-первых, в коронарной проекции используют триггерный режим сканирования, что чревато увеличением времени исследования. Во-вторых, само исследование проводят с анестезиологическим пособием - искусственной вентиляцией легких с контролируемой задержкой дыхания, что весьма нежелательно для пациентов педиатрического профиля. В-третьих, для расчетов используют уравнение линейной регрессии (у=137+61⋅х) между результатами liver iron concentration (у=LIC), полученными путем биопсии, и значениями R2* (х=R2*=1/Т2*) с коэффициентом корреляции 0,86 (R2=0,74; доверительный интервал (ДИ) - 49-56%; коэффициент доверия (КД) - 95%), медиана R2* - 897,8 Гц (минимум - 108,8 Гц, максимум - 897,8 Гц). При этом в представленных материалах не раскрыто, каким образом используют полученные данные, а именно значение R2*. Вместо этого приведена таблица соответствия значений Т2*, LIC, полученной после исследования биоптата печени и гистологической степенью гемосидероза. В приведенных в таблице данных практически все значения перекрываются по интервалам, что приводит к неясности в определении как степени гемосидероза, так и концентрации LIC, так как одинаковым значениям LIC могут соответствовать разные значения Т2*.

Таким образом, существует потребность в способе количественной оценки степени перегрузки железом печени у детей, лишенном вышеуказанных недостатков.

В соответствии с этим, техническим результатом является повышение точности и объективности и безопасности неинвазивной количественной оценки перегрузки железом печени у детей, основанного на пересчете МР-сигнала при помощи МРТ Т2*-картирования.

Для достижения указанного технического результата в способе количественной оценки степени перегрузки железом печени у детей, включающем в себя проведение магнитно-резонансной томографии с напряженностью магнитного поля 3 Тл в трех ортогональных плоскостях в режиме сканирования Т2 ВИ TSE с TR=1800 мс, ТЕ=80 мс, angle=0, при этом для получения Т2*-карт используют последовательность быстрого градиентного эхо с декартовым заполнением k-пространства, TR=350 мс, ТЕ=0,9 мс; ΔTE=0,9 мс; разрешением - 1,5 мм × 1,5 мм × 7 мм и подавлением сигнала от жировой ткани, при этом выбор зон интереса ROI в печени проводят с учетом отсутствия мелких и крупных сосудов, отсутствия фиброза; для выбранных с учетом данных критериев ROI проводят сбор данных Т2* с использованием программного обеспечения томографа, а расчет средних значений Т2* и среднеквадратических отклонений в ROI осуществляют автоматически путем аппроксимации кривой затухания методом наибольшего правдоподобия, предлагается проводить исследование без задержки дыхания у пациента, рассчитывают по формуле скорость релаксации R2* при сканировании в режиме Т2*:

R2*=1000/T2cp*,

где Т2*ср - среднее значение Т2*-сигнала, мс,

рассчитывают концентрацию железа в печени, мг/г сухого вещества печени

С=1,24+0,012×R2*, где

R2* - скорость релаксации при сканировании в режиме Т2*,

1,24 и 0,012 - коэффициенты, полученные экспериментальным путем,

и оценивают концентрацию железа в печени в выбранной зоне интереса, при значении С=0,1-2 мг/г сухого вещества печени соответствующей гистологической степени гемосидероза Grade 1, при значении С=2,1-7 мг/г соответствующей гистологической степени гемосидероза Grade 2, при значении С=7,1-15 мг/г соответствующей гистологической степени гемосидероза Grade 3, при значении С>15 мг/г соответствующей гистологической степени гемосидероза Grade 4.

На фиг. 1 представлена зависимость между значениями R2* и значениями LIC, полученными в результате биопсии.

На фиг. 2 представлен клинический пример 1 с результатами МРТ обследования с Т2* картированием, выбранной зоной интереса и усредненной кривой затухания Т2*.

На фиг. 3 представлен клинический пример 2 с результатами МРТ обследования с Т2* картированием, выбранной зоной интереса и усредненной кривой затухания Т2*.

На фиг. 4 представлен клинический пример 3 с результатами МРТ обследования с Т2* картированием, выбранной зоной интереса и усредненной кривой затухания Т2*.

На фиг. 5 представлен клинический пример 4 с результатами МРТ обследования с Т2* картированием, выбранной зоной интереса и усредненной кривой затухания Т2*.

Способ осуществляют следующим образом.

Выполняют исследование на томографе с напряженностью магнитного поля 3 Тл в трех ортогональных плоскостях (мы использовали Philips Achieva 3Т с использованием поверхностной 16-канальной катушки для сканирования тела). В протокол исследования входят следующие режимы сканирования: Т2 ВИ TSE (TR=1800 мс; ТЕ=80 мс; angle=0). Для получения Т2*-карт используют последовательность быстрого градиентного эхо (multi-phase fast gradient echo) (декартовое заполнение k-пространства; TR=350 мс; ТЕ=0,9 мс; ΔTE=0,9 мс; разрешение - 1,5 мм × 1,5 мм × 7 мм) с подавлением сигнала от жировой ткани.

Пациентам педиатрического профиля МРТ-исследование проводят без анестезиологического пособия с использованием легкой седации при необходимости.

Для получения картированных изображений печени выполняют расчет Т2*-карты с использованием программного научного приложения на базе IDL 6.3 (мы использовали приложение, предоставленное компанией Phillips). Выбор зон интереса (ROI) в печени проводят с учетом следующих критериев: отсутствие мелких и крупных сосудов, которые могут вносить искажения в полученные результаты; отсутствие фиброза, который также является причиной возникновения артефактов на MP-изображении. Для выбранных с учетом данных критериев ROI проводят сбор данных Т2* (мс) с использованием программного обеспечения томографа (мы использовали IDL 6.3). Расчет средних значений Т2* и среднеквадратических отклонений в ROI осуществлялся автоматически путем аппроксимации кривой затухания методом наибольшего правдоподобия (Андерсон Т., Введение в многомерный статистический анализ [An introduction to multivariate statistical analysis]. - 1963).

Рассчитывают по формуле скорость релаксации R2* при сканировании в режиме Т2*:

R2*=1000/T2cp*,

где Т2*ср - среднее значение Т2* - сигнала, мс,

рассчитывают концентрацию железа в печени, мг/г сухого вещества печени по формуле пересчета MP-сигнала при помощи МРТ Т2*-картирования в количественный показатель концентрации железа в печени у детей, полученную при помощи уравнения линейной регрессии (рис. 1) между данными концентрации железа (LIC) на основании результатов толстоигольной биопсии у 40 пациентов из обследуемой группы, а также концентрацией по верифицированной методике измерения на 1,5Тл томографе (52 пациента) и значениями R2*, с коэффициентом корреляции 0,83 (n=92, R2=0,69; доверительный интервал (ДИ) - 75-88%; коэффициент доверия (КД) - 95%) (Фиг. 1).

С=1,24+0,012×R2*, где

R2* - скорость релаксации при сканировании в режиме Т2*,

1,24 и 0,012 - коэффициенты, полученные экспериментальным путем,

и оценивают концентрацию железа в печени в выбранной зоне интереса, при значении С=0,1-2 мг/г сухого вещества печени соответствующей гистологической степени гемосидероза Grade 1, при значении С=2,1-7 мг/г соответствующей гистологической степени гемосидероза Grade 2, при значении С=7,1-15 мг/г соответствующей гистологической степени гемосидероза Grade 3, при значении С>15 мг/г соответствующей гистологической степени гемосидероза Grade 4.

При последовательном выполнении данного способа неинвазивным путем получают высокоточные результаты концентрации железа в сухом веществе печени вне зависимости от использования анестезиологического пособия и задержки дыхания пациентом, при условии использования соответствующего программного обеспечения, которые объективно коррелируют с данными, получаемыми при проведении тонкоигольной биопсии печени.

С использованием данной методики были получены данные для 37 пациентов. Ниже приведены несколько примеров из исследуемой группы пациентов.

Пример 1. Пациент Д., 9 лет, пол женский.

Диагноз: гипохромная анемия, бета-талассемия β 0 / β.

В ходе МРТ обследования по предлагаемому способу (Фиг. 2) с Т2* картированием (1), выбранной зоной интереса (2) и усредненной кривой затухания Т2* (3) получены следующие данные: параметр Т2*ср (4)=9,91 мс, параметр R2*=100,9. По предлагаемой формуле С=1,24+0,012*100,9=2,45 мг/г сухого вещества печени. Концентрация соответствует гистологической степени гемосидероза Grade 2. Таким образом, степень перегрузки железом печени данного пациента соответствует Grade 2.

В качестве контроля исследовали биоптат печени пациентки. Тонкоигольную биопсию печени с использованием пистолета выполнили сразу после MP-сканирования - из правой доли печени по передней подмышечной линии на уровне 9-10-го межреберья (совпадает с выбранной при МРТ зоной интереса).

Полученные фрагменты печени (8 фрагментов) направляли на морфологическое исследование (2 фрагмента) для гистологической оценки степени гемосидероза, фиброза и атомную абсорбционную спектрометрию (6 фрагментов). Получены данные: Степень фиброза по METAVIR - 1 балл. Гемосидероз печени - grade 2. Концентрация железа в печени по результатам биопсии [Fe]=2,53 мг/гр сух. в-ва.

Таким образом, степень перегрузки железом печени данного пациента соответствует Grade 2, концентрация железа в сухом веществе печени выявлена неивазивно с высокой точностью.

Пример 2. Пациент М., 13 лет, пол мужской.

Диагноз: первичный иммунодефицит - хроническая гранулематозная болезнь.

В ходе МРТ обследования по предлагаемому способу (Фиг. 3) с Т2* картированием (1), выбранной зоной интереса (2) и усредненной кривой затухания Т2* (3) получены следующие данные: параметр Т2*ср (4)=3,34 мс, параметр R2*=299,4. По предлагаемой формуле С=1,24+0,012*299,4=4,83 мг/г сухого вещества печени. Концентрация соответствует гистологической степени гемосидероза Grade 2. Таким образом, степень перегрузки железом печени данного пациента соответствует Grade 2.

В качестве контроля исследовали биоптат печени пациента. Тонкоигольную биопсию печени с использованием пистолета выполнили сразу после MP-сканирования - из правой доли печени по передней подмышечной линии на уровне 9-10-го межреберья (совпадает с выбранной при МРТ зоной интереса).

Полученные фрагменты печени (8 фрагментов) направили на морфологическое исследование (2 фрагмента) для гистологической оценки степени гемосидероза, фиброза и атомную абсорбционную спектрометрию (6 фрагментов). Получены данные: Степень фиброза по METAVIR - 3 балла. Гемосидероз печени - grade 2. Концентрация железа в печени по результатам биопсии [Fe]=4,75 мг/гр сух. в-ва.

Таким образом, степень перегрузки железом печени данного пациента соответствует Grade 2, концентрация железа в сухом веществе печени выявлена неивазивно с высокой точностью.

Пример 3. Пациент М., 4 года, пол мужской.

Диагноз: врожденная гипопластическая анемия, анемия Даймонда-Блэкфана.

В ходе МРТ обследования по предлагаемому способу (Фиг. 4) с Т2* картированием (1), выбранной зоной интереса (2) и усредненной кривой затухания Т2* (3) получены следующие данные: параметр Т2*ср (4)=1,16 мс, параметр R2*=862,1. По предлагаемой формуле С=1,24+0,012*862,1=11,6 мг/г сухого вещества печени. Концентрация соответствует гистологической степени гемосидероза Grade 3. Таким образом, степень перегрузки железом печени данного пациента соответствует Grade 3.

В качестве контроля исследовали биоптат печени пациента. Тонкоигольную биопсию печени с использованием пистолета выполнили сразу после MP-сканирования - из правой доли печени по передней подмышечной линии на уровне 9-10-го межреберья (совпадает с выбранной при МРТ зоной интереса).

Полученные фрагменты печени (8 фрагментов) направили на морфологическое исследование (2 фрагмента) для гистологической оценки степени гемосидероза и фиброза и атомную абсорбционную спектрометрию (6 фрагментов). Получены данные: Степень фиброза по METAVIR - 0 баллов. Гемосидероз печени - grade 3. Концентрация железа в печени по результатам биопсии [Fe]=10,8 мг/гр сух. в-ва.

Таким образом, степень перегрузки железом печени данного пациента соответствует Grade 3, концентрация железа в сухом веществе печени выявлена неивазивно с высокой точностью.

Пример 4. Пациент Д., 5 лет, пол женский.

Диагноз: наследственная сидеробластная анемия.

В ходе МРТ обследования по предлагаемому способу (Фиг. 5) с Т2* картированием (1), выбранной зоной интереса (2) и усредненной кривой затухания Т2* (3) получены следующие данные: параметр Т2*ср (4)=0,69 мс, параметр R2*=1449,3. По предлагаемой формуле С=1,24+0,012*1449,3=18,6 мг/г сухого вещества печени. Концентрация соответствует гистологической степени гемосидероза Grade 4. Таким образом, степень перегрузки железом печени данного пациента соответствует Grade 4.

В качестве контроля исследовали биоптат печени пациента. Тонкоигольную биопсию печени с использованием пистолета выполнили сразу после MP-сканирования - из правой доли печени по передней подмышечной линии на уровне 9-10-го межреберья (совпадает с выбранной при МРТ зоной интереса).

Полученные фрагменты печени (8 фрагментов) направили на морфологическое исследование (2 фрагмента) для гистологической оценки степени гемосидероза и фиброза и атомную абсорбционную спектрометрию (6 фрагментов). Получены данные: Степень фиброза по METAVIR - 3 балла. Гемосидероз печени - grade 4. Концентрация железа в печени по результатам биопсии [Fe]=18,4 мг/гр сух. в-ва.

Таким образом, степень перегрузки железом печени данного пациента соответствует Grade 4, концентрация железа в сухом веществе печени выявлена неивазивно с высокой точностью.

Предлагаемый способ количественной оценки степени перегрузки железом печени у детей позволяет повысить точность и объективность, а также безопасность неинвазивной количественной оценки перегрузки железом печени у детей, основанной на пересчете MP-сигнала при помощи МРТ Т2*-картирования.