Способ лечения осложненного течения биофосфонатного остеомиелита челюстных костей

Изобретение относится к медицине, в частности, к челюстно-лицевой хирургии, и может быть использовано для местного лечения гнойных ран.

Остеонекроз челюсти - серьезное осложнение, которое встречается у пациентов, получающих лечение с применением бисфосфонатов. Частота встречаемости остеонекроза челюсти у пациентов со злокачественными образованиями, получающих терапию составляет от 0,8 до 18,6% [1]. В исследованиях, проведенных Brown и соавтр. в 2013 году, было установлено, что частота развития остеонекроза челюсти у пациентов, получающих терапию золедроновой кислотой, после удаления зубов на фоне плохой гигиены, значительно выше и составляет 86,4% [2].

При удалении зубов, или другой травме костной ткани, происходит локальное высвобождение бисфосфонатов БФ, которые ингибируют пролиферацию эпителиальных клеток и нарушают заживление мягких тканей челюстно-лицевой области, в результате чего, костная ткань подвергается длительному контакту с микрофлорой полости рта [3].

В ряде исследований было показано, что бисфосфонаты оказывают действие как на клетки костной ткани (остеокласты, остеоциты, остеобласты), так и на макрофаги, эндотелиальные клетки, моноциты, опухолевые клетки и значительно уменьшают уровень циркулирующего сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), что приводит к угнетению образования капилляров [4].

Американской ассоциацией челюстно-лицевых хирургов (2009 г.) предложены различные схемы лечения больных с остеонекрозом челюсти в зависимости от стадии процесса. Лечение включает антисептическую обработку очагов на фоне антибактериальной терапии, а при наличии секвестров - хирургическое лечение, заключающееся в секвестрэктомии [5].

Принимая во внимание все сказанное выше, можно сделать очевидный вывод о том, что разработка эффективных методов профилактики и лечения остеонекроза челюстей у больных, получающих терапию бисфосфонатами, является актуальной проблемой современной челюстно-лицевой хирургии и онкологии.

К средствам, применяемым при местном лечении ран, относится группа медицинских сорбентов, обеспечивающих активное очищающее воздействие на рану. Разработка методов местного лечения ран с их использованием привела к развитию целого направления, получившего название сорбционно-аппликационной терапии. Активные медицинские сорбенты должны обладать необходимым уровнем сорбционной способности, препятствовать всасыванию в ткани отделяемого раны, обеспечивать его отток, удалять микробные тела и продукты их жизнедеятельности, обеспечивать выраженное противовоспалительное, некролитическое, обезболивающее, противоотечное действие, создавать условия для оптимальной репарации. Из медицинских сорбентов наше внимание привлек целлосорб - водонабухающий сорбент на основе карбоксиметилцеллюлозы. Выбор его в качестве прототипа предопределило то, что он имеет сродство с перевязочными материалами и готовится из хлопковой целлюлозы и достаточно недорог. Однако он имеет значительный недостаток - наличие в своем составе большого количества карбоксильных групп, которые, связывая белковые компоненты биологических жидкостей, образуют на поверхности частиц сорбента своего рода защитный барьер, препятствующий диффузии жидкости, что значительно снижает дренирующий эффект [6].

Цель изобретения - улучшение результатов лечения бисфосфонатных остеомиелитов, осложненных абцессами и флегмонами мягких тканей, путем использования сорбента из хлопковой целлюлозы с длиной волокон 50 мкм, обеспечивающей противомикробное, болеутоляющее и ранозаживляющее действие, способной хорошо фиксироваться на раневой поверхности.

Сущность изобретения выражается совокупностью существенных признаков, достаточной для достижения искомого технического результата, состоящего в улучшении результатов лечения биофосфонатного остеомиелита челюстных костей, и включает: отсутствие болевого синдрома и послеоперационного воспалительного отека; исключение возможности вторичного инфицирования раны; сокращение сроков заживления послеоперационной раны; отсутствие побочных и аллергических реакций.

Сущность способа лечения осложненного течения биофосфонатного остеомиелита челюстных костей включает использование в качестве сорбента целлюлозы хлопковой. На всю поверхность раны наносят раневую биосорбционную повязку из сорбента, полученного из целлюлозы хлопковой, порошковой, с длиной волокон не менее 10 мкм, который засыпают в гнойную рану, полностью покрывая ее. Перевязку проводят путем подсыпания порошка каждые 12 часов до полного очищения раны.

Сорбент, полученный из целлюлозы хлопковой, порошковой, с длиной волокон 50 мкм, отличается от аналогов большей дисперсностью, что увеличивает емкость связывания целлюлозной повязкой крови и пота на 8-9%.

Сорбент из целлюлозы хлопковой, порошковой, с длиной волокон не менее 10 мкм, сохраняет на раневой поверхности свой объем и свойства в течение 12 часов.

Нами была разработана интерактивная повязка на основе сорбента по патенту РФ №2675219, предназначенная для закрытия раневых поверхностей. Для определения свойств сорбента, необходимых для его использования в качестве раневого покрытия, были проведены лабораторные исследования уровня адгезии, паропроницаемости и дренирующих свойств.

Сорбент из целлюлозы хлопковой - вещество белого цвета, порошкообразное, мягкой консистенции, гигроскопическое, с размером волокон не менее 10 мкм.

Заживление раны - сложнейший биологический феномен, в котором участвуют не только клеточные элементы соединительной ткани, но и многочисленные факторы иммунной системы, в том числе, и цитокины [7]. Для объективной оценки эффективности сорбционно-аппликационной терапии в лечении осложненного течения было решено использовать исследование уровней цитокинов в раневой жидкости.

В норме спектр их узок, но при стрессе, воспалении, повреждении, опухолеобразовании и др., расширяется количественный и качественный состав цитокинов, обладающих как местной, так и дистантной (гормональной) активностью. Цитокины продуцируются различными клетками: эндотелиоцитами, кератиноцитами, фибробластами, макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами, тромбоцитами, стромальными клетками [4]. По данным Roelofs A.J. и соавт. (2006 г.), биофосфонаты оказывают действие как на клетки костной ткани (остеокласты, остеоблаты, остеоциты) [8], так и на макрофаги, эндотелиальные клетки, моноциты, опухлевые клетки (например, клетки множественной миеломы и рака простаты) [9]. Нарушение секреции цитокинов является основной причиной, приводящей к развитию тяжелого воспалительного процесса и вялотекущей регенерации тканей.

Объектом нашего исследования послужило раневое отделяемое 60 пациентов, которые были разделены поровну на 2 группы - основную (ОГ) и группу сравнения (ГС). У больных ОГ раневая поверхность покрывалась сорбентом, у ГС - марлевой повязкой. В раневом отделяемом определялись уровни провоспалительного цитокина - фактора некроза опухоли (ФНОα) и противовоспалительного цитокина - интерлейкина-10 (ИЛ-10), а также трансформирующего фактора роста (ТФР_β-1) на 2-ые и 7-ые сутки после операционного периода. Для проведения исследования использовались наборы «Pro Con ФНО-α», «Pro Con ИЛ-10» (Санкт-Петербург), для определения ТФР_β-1 - «Quintikin» (США). Регистрацию результатов проводили с помощью спектрофотометра «Multiscan» (Германия).

На основании анализа показателей уровней цитокинов, проведенного в динамике, установлены достоверные различия между параметрами больных ОГ и ГС, полученные данные сведены в таблицу.

Статистически значимое и более выраженное снижение уровня провоспалительного цитокина ФНОα на 7-ые сутки отмечалось у больных ОГ (р<0,001), менее выраженное - у больных ГС (р<0,01). Что касается сравнения данного параметра, то он достоверно превалировал у больных ГС (р<0,01).

В свою очередь, на 7-ые сутки произошло и статистически значимое снижение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10, как у больных ОГ, так и ГС (р<0,001). При этом уровень ИЛ-10 у больных ОГ достоверно превышал данный показатель ГС (р<0,05).

Поскольку про- и противовоспалительные цитокины участвуют в локальных процессах, причиной понижения их уровней может быть постепенное снижение к 7-м суткам лечения выраженности самого воспалительного процесса, возникшего в ответ на повреждение (операция).

Показатель ТФР_β-1 в динамике течения раневого процесса также имел тенденцию к изменению, но уже в сторону повышения, более выраженную у больных ОГ (р<0,001). При сравнении данных показателей обеих наблюдаемых групп более высокие, и статистически значимые, параметры отмечались у больных ОГ, по сравнению с пациентами ГС. Данное обстоятельство свидетельствует о более ранней, и выраженной, активации процессов репарации у больных, в лечении которых использовалась сорбционно-аппликационная терапия.

Таким образом, применение сорбционно-аппликационной терапии при лечении осложненного течения биофосфонатного остеомиелита челюстных костей на ранних сроках нивелирует выраженность воспалительного процесса. Использование сорбента из целлюлозы хлопковой, порошковой, с длиной волокон не менее 10 мкм, снижает уровень про - и противовоспалительных цитокинов, и повышает уровень трансформирующего фактора роста ТФР_β-1. Результаты наблюдений у всех больных основной группы, в отличие от больных группы сравнения, подтвердили, что применение предложенного способа сокращает сроки лечения, и способствует формированию нормотрофических рубцов.

Способ поясняют приведенные иллюстрации, где:

На фиг. 1 приведено фото раневой поверхности на 3-и сутки после операции: рана заполнена мелкозернистой грануляционной тканью;

На фиг. 2. - на 5-е сутки после операции отмечается скудное раневое отделение;

На фиг. 3. - на 7-е сутки после операции - эпитализация первичным натяжением.

Способ осуществляется следующим образом.

После вскрытия и дренирования абсцесса, ревизии свищевого хода в полости рта, и антибактериальной терапии, пациенту, на область послеоперационной раны, наносят раневую биосорбционную повязку из сорбента, полученного из целлюлозы хлопковой, порошковой с длиной волокон не менее 10 мкм. Сорбент засыпают в гнойную рану, полностью покрывая ее, перевязку проводят путем подсыпания порошка каждые 12 часов до полного очищения раны.

Клинический пример.

Пациентка Н., 54 года. 20.06.2018 г. поступила в отделение челюстно-лицевой хирургии ГАУЗ РКБ МЗ РТ г. Казани в плановом порядке с диагнозом: Хронический бисфосфонатный остеомиелит нижней челюсти справа. Из анамнеза: с 2015 г. страдает раком молочной железы с костными метастазами в позвоночнике. Для лечения костных метастаз проводятся курсы золендроновой кислоты 4 мг внутривенно 1 раз в месяц. Химиотерапия началась в октябре 2017 г. За неделю до начала химиотерапии в стоматологической поликлинике по месту жительства были удалены 44, 46, 47 зубы по поводу осложненного кариеса. В марте 2018 г. появились боли в нижней челюсти справа, в области отсутствующих зубов. Пациентке было проведено комплексное лечение: некросеквестрэктомия внутриротовым доступом, в послеоперационном периоде - антибактериальная терапия, ежедневные перевязки (для обработки швов применялся 0,05% раствор хлоргексидина). Пациентка выписалась на 8-ой день болезни в удовлетворительном состоянии, заживление раны в полости рта проходило вторичным натяжением.

31.10.2018 г. пациентка повторно обратилась в ГАУЗ РКБ МЗ РТ с жалобами на боли в нижней челюсти справа, болезненную припухлость мягких тканей в подчелюстной области справа, на гноетечение в полости рта.

Диагностировано обострение хронического бисфосфонатного остеомиелита нижней челюсти справа. Субпериостальный абсцесс нижней челюсти справа. Проведено лечение: периостотомия, некросеквестрэктомия внеротовым доступом, ревизия свищевого хода в полости рта, антибактериальная терапия и ежедневные перевязки (для обработки швов применялся 0,01% раствор мирамистина). Пациентка выписалась на 15-ый день болезни в удовлетворительном состоянии, заживление раны в полости рта проходило вторичным натяжением.

25.01.2019 г. пациентка в третий раз обратилась в ГАУЗ РКБ МЗ РТ с жалобами на боли в нижней челюсти справа, болезненную припухлость мягких тканей в подчелюстной области справа, на гноетечение в полости рта и из свищегого хода в подчелюстной области справа.

Диагностировано обострение процесса с патологическим переломом нижней челюсти. В данной области визуализируется послеоперационный рубец со свищевым ходом, наличие гнойного отделяемого.

Проведено лечение: вскрытие и дренирование абсцесса, некросеквестррэктомия, остеосинтез нижней челюсти внеротовым доступом, ревизия свищегого хода в полости рта, антибактериальная терапия. Ежедневные перевязки целлюлозой порошковой, хлопковой, с длиной волокон не менее 10 мкм, выполнялись пациентке путем подсыпания, со дня поступления каждые 12 часов. Пациентка выписана на 11-ый день болезни в удовлетворительном состоянии, заживление раны проходило без осложнений.

Через 5 дней от начала использования сорбента отмечалось уменьшение гиперемии и отека тканей. Края ран сократились, некротические ткани отторглись, раневая поверхность была заполнена грануляциями.

Таким образом, клинические испытания целлюлозы порошковой, хлопковой показали, что новый сорбент является относительно недорогим биосовместимым материалом. В отличие от большого числа других сорбентов, обладает достаточным уровнем не только сорбционной, но и дренирующей способности, выраженным бактерицидным, противовоспалительным, обезболивающим, противоотечным и ранозаживляющим действием, и создает в ране оптимальные условия для активного протекания репаративных процессов, что позволяет добиться благоприятного течения послеоперационного периода на более ранних сроках.

Источники информации:

1. Kyrgidis, A. Bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaws: a case-control study of risk factors in breast cancer patients [Text] / A. Kyrgidis, K. Vahtsevanos, G. Koloutsos [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - #26, - P. 4634-4648.

2. Brown J, Saad F, Stopeck A, et al. Risk factors for developing osteonecrosis of the jaw (ONJ) in patients receiving denosumab or zoledronic acid for bone metastases: Results from three phase 3 trials. The European Cancer Congress 2013, Sep 30. Abstract 1305.

3. Андоус, B.H. Эффективность озона против микроорганизмов на тест-поверхностях [Текст] / В.Н. Андоус // Эколого-эпидемиологический надзор за природно-очаговыми инфекциями в Северном Прикаспии: сб. науч. труд. - Астрахань, 1996. - С. 154.

4. Зимина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины // Иммунология. - 1994. - №1. - С. 8-13.

5. Ruggiero, S.L. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws - 2009 update [Text] / S.L. Ruggiero, T.B. Dodson, L.A. Assael, [et al.] // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2009. - N67, Suppl. 5. - P. 2-12.

6. Кондратьев, В.Б., Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение [Текст] / В.Б. Кондратьев, В.В. Мартынюк, Л.А. Ли // Практическая онкология. - 2000. - №2. - С. 41-45.

7. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммуногенеза. - М.: Медицина. -1985. - 256 с.

8. Maruotti, N. Bisphosphonates: effects on osteoblast [Text] / N. Maruotti, A. Corrado, A. Neve, F.P. Cantatore // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2012. - Vol.68, №7. - P. 1013-1018.

9. Coxon, F.P. Protein synthesis is required for caspase activation and induction of apoptosis by bisphosphonate drugs [Text] / F.P. Coxon, H.L. Benford, R.G.G. Russel, M.J. Rogers // Mol. Pharmacol. - 1998. - №54. - P. 631-638.