Способ оценки риска преждевременных родов у женщин с привычным невынашиванием беременности

Известны различные факторы риска преждевременных родов, многочисленные исследования посвящены данной проблеме, чрезвычайно актуальной в настоящее время. Частота привычного невынашивания в популяции, составляет около 1-2% от числа беременностей. При этом женщины, имеющие привычное невынашивание в анамнезе, безусловно, входят в группу риска по развитию преждевременных родов при последующей беременности, а преждевременные роды, как известно, приводят к осложнениям как со стороны матери (аномалии родовой деятельности, оперативное родоразрешение, кровотечение, инфекции), так и со стороны плода (инфекционные, неврологические осложнения). Частота преждевременных родов в общей популяции по данным литература составляет 5-7%, в случае отягощенного привычным невынашиванием беременности анамнеза, этот показатель значительно выше - 35-36%. Учитывая чрезвычайную актуальность данной проблемы, нами предложен способ прогнозирования преждевременных родов у женщин с привычным невынашиванием беременности.

Известны способы оценки риска преждевременных родов:

1. Патент №2132069 Российской Федерации (аналог). Способ прогнозирования исхода беременности при угрожающих преждевременных родах - основан на определении при угрожающих преждевременных родах периферической крови беременных женщин содержания CD 16+ и CD3+ клеток. Вычисляют показатель их соотношения по формуле CD16+/CD3+. При значении показателей меньше или равных 0,11 прогнозируют наступление преждевременных родов. Однако данный способ имеет недостатки:

проводится уже при развернутой клинике угрозе прерывания беременности точность способа составляет всего 78%;

не учитывает анамнестические данные пациентки;

точность способа составляет всего 78%;

2. Способ прогнозирования преждевременных родов при урогенитальной инфекции (Патент №2334233 Российской Федерации (аналог)), который включает исследование содержимого цервикального канала, при этом исследуют эпителиальные клетки слизистой оболочки, в которых с помощью полимеразной цепной реакции определяют уровень экспрессии гена толл-подобного рецептора 2 типа (TLR2), и при его увеличении более чем в пять раз по сравнению с его уровнем, установленным при нормально протекающей беременности, прогнозируют преждевременные роды. Способ имеет недостатки:

инвазивный метод забор материала для исследования (манипуляции в области влагалища и шейки матки, что может провоцировать несвоевременное излитие околоплодных вод);

применение способа ограничивается только группой женщин с урогенитальной инфекцией;

низкая специфичность метода, поскольку неосложненная беременность тоже может протекать на фоне урогенитальной инфекцией, которая, в свою очередь, влияет на экспрессию TLR2 в цервикальном канале.

3. Наиболее близким аналогом к заявляемому является способ прогнозирования преждевременных родов путем определения уровня провоспалительного цитокина IL 6 в слизи цервикального канала на сроках 28-35 недель беременности (Тетруашвили Н.К., Сухих Г.Т. Роль цитокинов в невынашивании беременности // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». - М., 2003, С. 231-232).

Недостатки способа:

методически трудно определять цитокины в слизи цервикального канала;

цитокины могут быть частично инактивированы антителами, что снижает информативность способа;

исследование проводится только в 3 триместре беременности;

уровень цитокинов не имеет референсных значений, которые могут быть приняты за норму во всех лабораторных исследованиях.

При создании изобретения решалась задача повышения степени достоверности прогнозирования преждевременных родов.

Технический результат - повышение достоверности прогнозирования преждевременных родов с помощью данных расчета показателя индивидуального риска путем использования модели, оценивающей этот риск, значения которого:

- рассчитаны на основании фактических данных уровней IL 1, IL 6 и TRAIL, полученных от конкретной пациентки;

- отражают данные о концентрации в крови пациентки IL 1, IL 6 и TRAIL, которые являются определяющими при развитии преждевременных родов.

Поставленная задача решается благодаря тому, что определяется содержание провоспалительных цитокинов (IL 1, IL 6) и маркер апоптоза (TRAIL) в сыворотке крови в 1 триместре беременности у женщин с отягощенным анамнезом, что, учитывая высокую частоту встречаемости хронических воспалительных заболеваний у пациенток с привычным невынашиванием беременности и угрозой преждевременных родов, является чрезвычайно важным. Техническим результатом является повышение точности расчетов, использование бинарной логистической регрессии для расчета индивидуального риска, что делает подход персонифицированным.

Новизна метода заключается в определении у пациенток высокого риска преждевременных родов уже в первом триместре беременности уровня цитокинов и маркеров воспаления, с последующим включением этих данных в модель расчета индивидуального риска преждевременных родов у конкретной пациентки.

Способ заключался в следующем. Проводят забор 5 мл венозной крови натощак утром у пациенток с привычным невынашиванием беременности в 8-10 недель беременности, посредством иммуноферментного анализа на иммуноферментном анализаторе «Униплан» (Россия) с использованием коммерческих наборов (Biosource (Бельгия)) для определения уровня содержания интерлейкинов 1 и 6 и маркера апоптоза: TRAIL. Единицы измерения - пг/мл.

С помощью метода бинарной логистической регрессии рассчитываются коэффициенты бета (В) для предикторов преждевременных родов, включаемые в модель индивидуальной оценки риска преждевременных родов:

Коэффициент В1 для первого предиктора (П1), для IL 1, составил 1,207 и был значимым (р=0,036).

Коэффициент В2 для второго предиктора (П2), для IL 6, составил 0,723 и был значимым (р=0,020).

Коэффициент В3 для третьего предиктора (П3), для TRAIL, составил -1,823 и был значимым (р=0,031).

Константа для уравнения бинарной логистической регрессии (коэффициент В0) составила 5,361 (р=0,303).

Итоговое уравнение модели для расчета индивидуального риска преждевременных родов выглядит следующим образом:

р (преждевременных родов)=1/1+e^z,

где р (преждевременных родов) - это значение риска наступления преждевременных родов; е - основание натуральных логарифмов (число Эйлера=2,718);

значение z рассчитывается по формуле:

z=В1*П1+В2*П2+В3*П3+Константа В0,

где B1, В2 и В3-значения коэффициентов В для IL 1, IL 6 и TRAIL, В0 -константа уравнения, а П1, П2 и П3-фактические значения уровней IL 1, IL 6 и TRAIL в сыворотке крови у конкретной пациентки.

Введение фактических данных конкретной пациентки в уравнение z=1,207*П1+0,723*П2-1,823*П3+5,361 и последующее вычисление р (преждевременных родов) позволяет оценить степень индивидуального риска преждевременных родов.

Выходной диагностически значимой информацией является значение р (преждевременных родов) и при его уровне большем чем 0,470 определяется риск преждевременных родов как высокий, а значение р (преждевременных родов) менее 0,470 указывает на низкий риск преждевременных родов.

Оценено качество модели оценки риска преждевременных родов. Чувствительность - 80,8% 95% доверительный интервал (ДИ) (48,2-90,4%) и специфичность - 69,8% 95% ДИ (34,2-73,9%). Отношение правдоподобия положительного - 1,99 95% ДИ (1,18-3,12) и отрицательного результата - 0,27 95% ДИ (0,10-0,83). Таким образом, качество модели для расчета индивидуального риска преждевременных родов является «очень хорошей».

Для выяснения клинической значимости способа заявителями обследовано 68 беременных с привычным невынашиванием беременности со сроками беременности в 8-10 недель, у которых роды были преждевременными (основная группа) и 73 пациентки со срочными родами (контрольная группа).

В группе пациенток с преждевременными родами уровень р (преждевременные роды) составил 0,671 и колебался в пределах 0,481-0,864. В контрольной группе средний уровень р (преждевременные роды) составил 0,187 с колебаниями 0,104-0,327. Различия показателей в группах были статистически значимы (р<0,05).

Пример №1

Пациентка 32 года с привычным невынашиванием беременности, срок гестации - 8-10 недель беременности. Содержание биохимических параметров в сыворотке крови: IL 6 - 6,1 пг/мл, TRAIL - 133,2 пг/мл, IL 1 - 59,6 пг/мл.

Поставив данные значения в искомое уравнение, получаем z=1,207*6,1+0,723*133,2-1,823*59,6+5,361=-0,911, таким образом р=1/1+е^-0,911=0,530. Делаем вывод: риск преждевременных родов у данной пациентки высокий. Самопроизвольные роды произошли в сроке гестации 32 недели. Способ подтвердил высокие тестовые характеристики.

Пример №2

Пациентка 29 лет с привычным невынашиванием беременности, срок гестации - 8-10 недель беременности. Содержание биохимических параметров в сыворотке крови: IL 6 - 5,8 пг/мл, TRAIL - 129,1 пг/мл, IL 1 - 55,4 пг/мл.

Поставив значения в искомое уравнение, получаем z=1,207*5,8+0,723*129,1-1,823*55,4+5,361= -2,24, таким образом р=1/1+е^-2,24=0,902. Риск преждевременных родов также высокий. Беременность завершилась преждевременными родами в сроке 28 недель. Способ подтвердил высокие тестовые характеристики.

Пример №3

Пациентка 34 лет, срок гестации 8-10 недель. Содержание биохимических параметров в сыворотке крови: IL 6 - 4,0 пг/мл, TRAIL - 80,1 пг/мл, IL 1 - 31,3 пг/мл

Поставив значения в искомое уравнение, получаем z=1,207*4,0+0,723*80,1-1823*31,3+5,361=6,912, таким образом р=1/1+е^6,912=0,001. Делаем вывод: риск преждевременных родов - низкий.

Беременность завершилась самопроизвольными срочными родами при сроке гестации 39-40 недель. Способ также подтвердил высокие тестовые характеристики.