Способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов

Изобретение относится к области синтеза 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных соединений.

Известен способ получения 1-(2-гидроксиэтил)урацила путем алкилирования урацила этиленкарбонатом в присутствии каталитического количества натриевой соли урацила. Реакция идет в безводном ДМФА в течение 1,5 часов [Nucleic acid components and their analogues. XVII. Reaction of uracil and of its aza analogues with ethylene carbonate / Prystas M., Gut J. // Collection of Czechoslov. Chem. Commun. - 1962. - Vol. 27. - P. 1054-1056; N-Vinyl derivatives of substituted pyrimidines and purines / Pitha J., Ts'O P.O.P. // J. Org. Chem. - 1968. - Vol. 33. - P. 1341-1344; Synthesis of Dihydroisoxazole Nucleoside and Nucleotide Analogs Gi H.-J., Xiang Y., Schinazi R.F., Zhao K. // J. Org. Chem. - 1997. - Vol. 62. - P. 88-92]. Чистый целевой продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии.

Недостатком способа является образование трудноразделяемой смеси продуктов алкилирования и низкий выход целевого продукта (~47% технического продукта).

Известен способ получения 1-(2-гидроксиэтил)урацила алкилированием урацила этиленкарбонатом в сухом диметилформамиде, в присутствии каталитических количеств гидроксида натрия [Two simple protocols for the preparation of diallylaminoethyl-substituted nucleic bases: a comparison / Shatila R.S., Bouhadir K.H. // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - P. 1767-1770].

Недостатком способа является низкий выход (до 33%) целевого продукта и необходимость использования колоночной хроматографии при его выделении.

Известен способ получения 1-(4-гидроксибутил)урацила алкилированием безводной соли урацила избытком 1,4-дибромбутана в безводном диметилформамиде [Synthesis and properties of pyrimidinylalkylphosphonic acids - Communication 9. Synthesis of some Ω-(oxodihydro-N-pyrimidinyl)alkyl phosphates and Ω-(oxodihydro-N-pyrimedinyl) phosphonates / Reznik V.S., Shvetsov Yu.S., Bakulin V.S., Salikhov I.Sh. // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR. - 1975. - Vol. 24. - N 6. - P. 1290-1293]. Продукт в виде масла выделяют с помощью хроматографического разделения полученной смеси.

Недостатком способа является низкий выход продукта (7%).

Известен способ получения 1-(2-гидроксиэтил)урацила, при котором урацил под действием гидрида натрия в диметилформамиде переводят в натриевую соль, а последняя при температуре 80-150°С в течение 14,5 часов взаимодействует с ВrСН₂СН₂ОАс. После кристаллизации полученный 1-(2-ацетоксиэтил)урацил подвергают кислотному гидролизу и получают целевой 1-(2-гидроксиэтил)урацил с общим выходом около 29% [An improved synthesis of 1-(2-hydroxyethyl)uracil / Garnaik B. // Organic Preparations and Procedures International: The New Journal for Organic Synthesis. - 1995. - Vol. 27. - P. 657-659].

Недостатком способа является его многостадийность и низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения 1-(4-гидроксибутил)урацила и 1-(5-гидроксипентил)урацила путем алкилирования полученной in situ соли урацила 4-хлорбутилбензоатом или 5-хлорпентилбензоатом в безводном ДМФА, с последующим снятием бензоильной группы водно-этанольным раствором аммиака, неоднократным соупариванием технического продукта с этанолом и последующей перекристаллизацией из этого же растворителя. Общий выход продукта составил 28-53%) [Search for a simplersyntheyic model system for intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition to the 5,6-double bond of a pyrimidine nucleoside / Sasaki Т., Minamoto K., Suzuki Т., Yamashita S. // Tetrahedron. - 1980. - Vol. 36. - P. 865-870].

Недостатком способа является необходимость разделения полученных смесей колоночной хроматографией и низкий выход продукта.

Наиболее близким является способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов 4-7-ми дневным алкилированием полученного в результате силилирования урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидина 1,2-дибромэтаном в присутствии каталитического количества йода, с последующим выделением колоночной хроматографией и щелочным гидролизом продукта реакции [Synthesis of uracil nucleotide analogs with a modified, acyclic ribose moiety as P2Y₂ receptor antagonists / Sauer R., El-Tayeb A., Kaulich M., Muller C.E. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 17. - P. 5071-5079]. Суммарный выход реакции составляет 9-32%.

Недостатком способа является его длительность, низкий выход целевого продукта и необходимость его очистки колоночной хроматографией.

Задачей изобретения является разработка способа селективного алкилирования урацила, позволяющего получать и выделять 1-(ω-гидроксиалкил)урацилы без использования растворителя, колоночной хроматографии и в короткие сроки.

Техническим результатом является упрощение способа и повышение выхода продукта реакции.

Технический результат достигается в способе получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, заключающемся в силилировании урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилировании полученного 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидина при нагревании, с последующим щелочным гидролизом продукта реакции и выделением целевого продукта, при этом 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидин алкилируют эквимолярным количеством ω-(бензоилокси)алкилгалогенида при нагревании реакционной массы до 160-165°С в течение 2,5 часов, с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, причем образующийся двухслойный раствор фильтруют, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, азеотропной отгонкой удаляют из нее остатки воды, и после фильтрации через слой силикагеля упаривают досуха при пониженном давлении, щелочной гидролиз полученного продукта ведут кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле в течение 30 минут, из расчета 4 мл водно-спиртового щелочного раствора на 1 ммоль продукта реакции, а для выделения целевого продукта при пониженном давлении удаляют растворитель, растворяют остаток в воде и насыщают смесь углекислым газом, после чего извлекают целевой продукт тетрагидросильваном, удаляют воду и упаривают растворитель.

при n=2-5, 7

Способ осуществляется следующим образом. Исходный урацил силилируется избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, в результате чего образуется 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидин, в котором третье положение оказывается стерически более экранированным. Далее 2,4-бис- [(триметилсилил)окси] пиримидин взаимодействует с соответствующим алкилирующим агентом - ω-(бензоилокси)алкилгалогенидом. В результате реакции образуется продукт алкилирования по первому положению - 1-[ω-(бензоилокси)алкил]урацил, который выделяют обработкой реакционной массы 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, с последующей азеотропной отгонкой остатков воды упариванием досуха. Полученный продукт алкилирования - 1-[ω-(бензоилокси)этил]урацил гидролизуют водно-спиртовым раствором калиевой щелочи, удаляют растворитель, а остаток растворяют в воде и насыщают смесь углекислым газом. В результате образуется целевой 1-(ω-гидроксиэтил)урацил, который выделяют экстракцией тетрагидросильваном.

Пример 1.

2 г (17.9 ммоль) урацила, 50 мл (38.7 г, 239.8 ммоль) гексаметилдисилазана и 0.5 мл триметилхлорсилана кипятят с защитой от влаги до образования прозрачного раствора. Избыток растворителя удаляют в вакууме, с защитой от влаги воздуха. К оставшемуся (17.9 ммоль) 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидину в один прием, прибавляют эквимолярное количество алкилирующего агента - 2-бромэтилбензоата (β-(бензоилокси)этилбромид). Полученную смесь нагревают до 160-165°С на масляной бане с обратным холодильником Аллена и защитой от влаги в течение 2,5 часов. Далее реакционную массу медленно охлаждают до комнатной температуры (25°С) и обрабатывают 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном. Полученную смесь интенсивно перемешивают. После образования двух прозрачных слоев, смесь фильтруют на воронке Бюхнера, органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Затем азеотропной отгонкой удаляют остатки воды. Горячий кубовый раствор фильтруют через тонкий слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат при пониженном давлении упаривают досуха.

Полученный в осадке продукт реакции алкилирования - 1-[β-(бензоилокси)этил]урацил, подвергают щелочному гидролизу: продукт алкилирования заливают кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле, из расчета 4 мл раствора на 1 ммоль продукта реакции. Полученную смесь кипятят при перемешивании в течение 30 минут, при пониженном давлении удаляют растворитель, а остаток растворяют в воде и насыщают смесь углекислым газом.

Выделившийся целевой продукт извлекают тетрагидросильваном, объединенные органические вытяжки промывают насыщенным раствором хлорида натрия, отгоняют воду азеотропом. Горячий кубовый раствор фильтруют через тонкий слой силикагеля для ТСХ, фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении.

Для удаления следов гидратной воды остаток соупаривают с толуолом.

После перекристаллизации получают целевой 1-(2-гидроксиэтил)урацил с выходом 72%.

Пример 2.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 3-бромпропилбензоата (3-(бензоилокси)пропилбромид). Выход целевого 1-(3-гидроксипропил)урацила составляет 61%.

Пример 3.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 4-йодбутилбензоата (4-(бензоилокси)бутилбромид). Выход целевого 1-(4-гидроксибутил)урацила составляет 67%.

Пример 4.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 5-бромпентилбензоата (5-(бензоилокси)пентилбромид). Выход целевого 1-(5-гидроксипентил)урацила составляет 54%.

Пример 5.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 7-бромгептилбензоата (7-(бензоилокси)гептилбромид). Выход целевого 1-(7-гидроксигептил)урацила составляет 57%.

Таким образом, способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, заключающийся в силилировании урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилировании полученного 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидина эквимолярным количеством ω-(бензоилокси)алкилгалогенида при нагревании реакционной массы в течение 2,5 часов, с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, отделении органической фазы, ее упаривании, последующем щелочном гидролизе и выделении целевого продукта в соответствии с описанными процедурами, является простым в исполнении и обеспечивает повышение выхода продукта реакции.