ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРЕПАРАТИВНАЯ ФОРМА

Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической препаративной форме левотироксина натрия, используемой для лечения гормональных расстройств щитовидной железы у млекопитающих, включая человека. Изобретение относится также к способу приготовления такой препаративной формы.

Левотироксин натрия широко используется при лечении и/или профилактике гормональных расстройств щитовидной железы. Левотироксин натрия в настоящее время имеется в продаже под товарным знаком Eltroxin™ в форме таблеток по 50 мкг и по 100 мкг. Эти таблетки содержат левотироксин натрия, лактозу, стеарат магния, порошок аравийской камеди, цитрат натрия и кукурузный крахмал. Несмотря на то что левотироксин натрия в чистом виде является относительно стабильным, содержащие левотироксин натрия фармацевтические препаративные формы показывают относительно короткий срок хранения, в особенности в условиях яркого света, тепла, воздуха и влажности (см. "Kinetics of Degradation of Levothyroxin Sodium in Aqueous Solution and in Solid State", Chong Min Won, Pharmaceutical Research, Vol. 9, No 1 (1992), 131-137). Поэтому настоящее изобретение направлено на разработку стабильной твердой дозированной формы левотироксина натрия. Желательно также, чтобы твердая дозированная форма быстро распадалась, обеспечивая тем самым быстрое высвобождение активного ингредиента, и была эстетически приемлемой и приятной на вкус для пациента.

Авторы настоящего изобретения нашли, что фармацевтическая препаративная форма, включающая левотироксин натрия, микрокристаллическую целлюлозу со средним размером частиц менее 125 мкм и прежелатинизированный крахмал, дает твердую лекарственную форму с повышенной стабильностью и характеристиками дезинтеграции, которая эстетически приемлема и приятна на вкус для пациента. Соответственно, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую препаративную форму, включающую (a) эффективное количество левотироксина натрия, (b) микрокристаллическую целлюлозу, которая имеет средний размер частиц менее 125 мкм и присутствует в количестве от 60 до 85 мас.% в расчете на всю массу препаративной формы, и (c) прежелатинизированный крахмал, присутствующий в количестве от 5 до 30 мас.% в расчете на всю массу препаративной формы. Фармацевтические препаративные формы по настоящему изобретению имеют улучшенную стабильность, такую, что они стабильны в такой степени, что эффективность снижается менее чем на 5%, предпочтительно менее чем на 4%, более предпочтительно менее чем на 3%, когда фармацевтическую препаративную форму хранят при 25^оС и 60% ОВ (относительной влажности) в течение 12 месяцев. Фармацевтические препаративные формы по настоящему изобретению имеют улучшенные характеристики дезинтеграции, такие, что они имеют время дезинтеграции менее чем 6 минут, предпочтительно менее чем 5 минут, более предпочтительно менее чем 4 минуты, когда их испытывают в тесте на дезинтеграцию, как описано ниже в примерах.

Химическое название левотироксина натрия - (S)-2-амино-3-[4-(4-гидрокси-3,5-дийодофенокси)-3,5-дийодофенил]пропионат натрия. Левотироксин натрия является мононатриевой солью левовращающего изомера тироксина. Левотироксин натрия может существовать в одной или нескольких полиморфных формах, например в одной или нескольких кристаллических формах, аморфных формах, фазах, твердых растворах и/или их смесях. Все такие формы левотироксина натрия и/или его смесей охватываются настоящим изобретением. Предпочтительно левотироксин натрия для использования в фармацевтических препаративных формах по настоящему изобретению находится в гидратированной форме. Более предпочтительно левотироксин натрия для использования в фармацевтических препаративных формах по настоящему изобретению находится в форме пентагидрата.

Предпочтительно, левотироксин натрия присутствует в количестве меньше, чем 1 мас.% в расчете на всю массу препаративной формы, более предпочтительно 0,01-0,30 мас.%, еще более предпочтительно 0,03-0,25 мас.%, наиболее предпочтительно 0,06-0,20 мас.%. Минимальное количество левотироксина натрия может варьироваться до тех пор, пока используется количество, эффективное для того, чтобы вызвать желаемый фармакологический эффект.

Предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц ≤100 мкм, более предпочтительно ≤75 мкм, еще более предпочтительно ≤50 мкм. Предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу выбирают из микрокристаллической целлюлозы сорта 101, 102 или 103, более предпочтительно сорта 101 или 102, наиболее предпочтительно сорта 101. Термин "сорт 101", как он использован в описании, означает материал с номинальным средним размером частиц 50 мкм и содержанием влаги ≤5,0% в соответствии с European Pharmacopeia (2002). Термин "сорт 102", как он использован в описании, означает материал с номинальным средним размером частиц 100 мкм и содержанием влаги ≤5,0% в соответствии с European Pharmacopeia (2002). Термин "сорт 103", как он использован в описании, означает материал с номинальным средним размером частиц 50 мкм и содержанием влаги ≤3,0% в соответствии с European Pharmacopeia (2002). Термин "сорт 200", как он использован в описании, означает материал с номинальным средним размером частиц 180 мкм и содержанием влаги ≤5,0% в соответствии с European Pharmacopeia (2002). Предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу получают от FMC Corporation, JRS Rettenmaler или Sähne (Germany), или Wei Ming (Taiwan), более предпочтительно от Wei Ming (Taiwan).

Предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве от 60 до 85 мас.% в расчете на всю массу препаративной формы, более предпочтительно от 65 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно от 70 до 80 мас.%.

Термин "прежелатинизированный крахмал", как он использован в описании, означает частично прежелатинизированный крахмал, обычно содержащий около 5% свободной амилозы, 15% свободного амилопектина и 80% немодифицированного крахмала. Его получают, подвергая увлажненный крахмал механическому давлению для того, чтобы разрушить часть или все гранулы крахмала. Полученный материал является густым, и содержание влаги в нем корректируют так, чтобы он обладал хорошими текучестью и характеристиками уплотнения. Обычная растворимость в холодной воде частично прежелатинизированного крахмала, например крахмала 1500 (Colorcon), составляет 10-20%. Прежелатинизированный крахмал дополнительно определен в European Pharmacopea (2002), которая включена в описание в качестве ссылки. Предпочтительно прежелатинизированный крахмал присутствует в количестве от 5 до 30 мас.% в расчете на всю массу препаративной формы, более предпочтительно от 10 до 30 мас.%, наиболее предпочтительно от 15 до 25 мас.%.

Предпочтительно отношение микрокристаллическая целлюлоза:прежелатинизированный крахмал находится в интервале от 2:1 до 15:1, более предпочтительно от 2,5:1 до 8:1, наиболее предпочтительно от 3:1 до 5:1.

Предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза и прежелатинизированный крахмал содержат воду. Предпочтительно вода составляет 3-6 мас.% в расчете на всю массу препаративной формы, более предпочтительно около 4,5% (например, 4,5-5,0%).

Предпочтительно фармацевтическая препаративная форма включает один или несколько глидантов/смазывающих веществ. Подходящие глиданты/смазывающие вещества для использования в настоящем изобретении включают коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция, стеарат-фумарат натрия и натрий-магнийлаурилсульфат. Предпочтительно глиданты/смазывающие вещества выбирают из одного или нескольких из коллоидного диоксида кремния, талька и стеарата магния.

Предпочтительно глидант/смазывающее вещество присутствует в количестве 1-10% от всей массы препаративной формы, более предпочтительно 2-9% от всей массы препаративной формы, еще более предпочтительно 3-8% от всей массы препаративной формы.

Предпочтительно тальк присутствует в количестве 1-5% от всей массы препаративной формы, более предпочтительно 2-4% от всей массы препаративной формы, наиболее предпочтительно 2,5-3,5% от всей массы препаративной формы.

Предпочтительно коллоидный безводный диоксид кремния присутствует в количестве 1-5% от всей массы препаративной формы, более предпочтительно 1-3% от всей массы препаративной формы, наиболее предпочтительно 1,5-2,5% от всей массы препаративной формы.

Предпочтительно стеарат магния присутствует в количестве 0,1-5% от всей массы препаративной формы, более предпочтительно 0,5-4% от всей массы препаративной формы, наиболее предпочтительно 0,8-1,5% от всей массы препаративной формы.

Предпочтительно рН фармацевтической препаративной формы находится в интервале рН от 6,8 до 8,2, предпочтительно от 7,2 до 7,8 при суспендировании в воде в отношении вода:фармацевтическая препаративная форма 10:1.

Препаративная форма по изобретению может, если требуется, дополнительно включать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Все такие наполнители должны быть "фармацевтически приемлемыми" в том смысле, что они являются совместимыми с другими ингредиентами препаративной формы и не приносят вред пациенту. Фармацевтически приемлемые наполнители могут включать красители, ароматизаторы, например ментол, подсластители, например маннит, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты и любые другие наполнители, известные специалистам в данной области.

Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает все комбинации конкретных и предпочтительных групп, описанных выше.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую препаративную форму для использования в медицинской терапии, например при лечении гормональных расстройств щитовидной железы у животного, например млекопитающего, такого как человек. Известно, что левотироксин и другие тироидные гормоны используют при гормонозаместительной терапии, когда функция щитовидной железы ослаблена или полностью отсутствует при различных болезненных состояниях, включающих гипотироидизм, микседему, кретинизм и тучность, предпочтительно гипотироидизм.

Для каждого из указанных выше применений и показаний требуемое количество левотироксина натрия будет зависеть от ряда факторов, включающих тяжесть состояния, которое должно лечиться, и особенности реципиента и, в конечном счете, должно быть выбором лечащего врача или ветеринара. Обычно врач должен определить действующую дозу, которая будет наиболее подходящей для конкретного пациента. Специфические уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного пациента могут варьироваться и должны зависеть от множества факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраста, массы тела, общего здоровья, пола, диеты, способа и времени введения, скорости экскреции, сочетания лекарств, тяжести конкретного состояния подвергающегося терапии пациента. В общем случае, однако, для каждого из этих применений и показаний подходящая эффективная доза должна быть в интервале от 1,0 до 6,0 мкг на килограмм массы тела реципиента в сутки, предпочтительно в интервале от 1,5 до 5,0 мкг на килограмм массы тела в сутки (если не указано другое, все массы рассчитываются по отношению к свободному основанию активного ингредиента).

Нужную дозу предпочтительно представляют как одну, две, три или четыре субдозы, вводимые через предназначенные интервалы в течение суток. Эти субдозы могут вводиться в единичных дозировочных формах, например, содержащих около 10-300 мкг, предпочтительно 10-200 мкг, более предпочтительно 25-150 мкг активного ингредиента на единичную дозировочную форму, наиболее предпочтительно 50 мкг или 100 мкг активного ингредиента на единичную дозировочную форму.

Например, 50 мг таблетка может включать 0,0425-0,0575 мг левотироксина натрия, 50-60 мг микрокристаллической целлюлозы, 12-17 мг прежелатинизированного крахмала, 2-3 мг талька, 1-2 мг коллоидного безводного диоксида кремния и 0,5-1 мг стеарата магния. 100 мг таблетка может включать 0,085-0,115 мг левотироксина натрия, 100-120 мг микрокристаллической целлюлозы, 24-34 мг прежелатинизированного крахмала, 4-6 мг талька, 2-4 мг коллоидного безводного диоксида кремния и 1-2 мг стеарата магния.

Фармацевтическую препаративную форму предпочтительно вводят перорально и предпочтительно в форме таблетки. Однако в добавление к таблеткам препаративная форма согласно настоящему изобретению может также вводиться в форме капсул, каплет, гелевых капсул, пилюль и любых других пероральных дозировочных форм, известных в области фармацевтики.

Термин "лечение" и его производные, как он использован в описании, включает и лечение, и профилактику. Профилактика относится к защите от таких состояний, как гипотироидизм.

Дополнительный аспект изобретения предлагает способ приготовления фармацевтической препаративной формы согласно изобретению.

Таблетка может быть приготовлена или мокрым гранулированием, или способом прямого прессования. Предпочтительно используют способ прямого прессования, т.е. использование обычного высокоскоростного ротационного пресса.

Предпочтительно, фармацевтическую препаративную форму готовят, осуществляя первоначальное приготовление тритурата левотироксина натрия и последующее введение тритурата в состав таблетки. Тритурат левотироксина натрия включает левотироксин натрия и подходящий носитель, например микрокристаллическую целлюлозу, где левотироксин натрия присутствует в тритурате в большей концентрации, чем в конечной препаративной форме таблетки. Предпочтительно тритурат включает 2-3 мас.% левотироксина натрия от общей массы тритурата. Приготовление с использованием тритурата улучшает распределение низкой концентрации лекарственного средства по смеси и однородность в таблетках, т.е. гомогенное введение.

Предпочтительно, способ включает стадии: (a) приготовления тритурата левотироксина натрия, (b) смешивания тритурата с остальными компонентами фармацевтической препаративной формы и (c) прессование.

Левотироксин натрия может быть получен из щитовидной железы домашних животных или, альтернативно, гормон может быть получен синтетически. Способы приготовления активного ингредиента описаны в Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, - 5, vollst. Neubearb., Bd.8, Stoffe: E-O/F... Von Bruchhausen; (Hrgs.). Bearb... von M.Albinus - 1993, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993, p.p. 733-734; S.Rolski, Chemia leczniczych, str. 654-655, PZWL, Warszawa, 1968, содержание которых включено в настоящее описание в виде ссылки.

Препаративная форма может быть введена в контейнер, который затем закрывают. Контейнер может быть закупорен, например, защелкивающимися вставными пробками контроля вскрытия из ПЭНП (полиэтилена низкой плотности). Контейнер может быть однодозовым или многодозовым. Контейнером могут быть пузырьки, банки, пакетики или саше. Саше, в особенности саше из фольги (блистеры фольга-фольга), особенно подходят для однодозовой упаковки. Пузырьки, в особенности пузырьки из полиэтилена высокой плотности (ПЭАП) или полипропилена, особенно подходят для многодозовой упаковки.

Следующие примеры поясняют аспекты данного изобретения, но не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения.

Примеры

ПРИМЕР 1: ПРИГОТОВЛЕНИЕ ТАБЛЕТОК ЛЕВОТИРОКСИНА НАТРИЯ

(а) Препаративная форма

Процесс приготовления

Таблетки левотироксина натрия готовили способом прямого прессования, включающим следующие стадии:

приготовление тритурата левотироксина натрия с частью микрокристаллической целлюлозы простым смешиванием;

смешивание остатка микрокристаллической целлюлозы и прежелатинизированного крахмала с тритуратом левотироксина натрия для получения однородного состава активного вещества;

добавление талька, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния с последующим смешиванием для приготовления порошковой смеси;

прессование таблеток левотироксина натрия с прочностью на раздавливание не менее 3 кПа и с конечной прочностью 3,5-10 кПа.

(b) Препаративная форма

Процесс изготовления

Процесс изготовления для примера 1(b) отличался от примера 1(а) тем, что смешивание остатка микрокристаллической целлюлозы и коллоидного диоксида кремния проводили до смешивания с тритуратом левотироксина натрия и прежелатинизированным крахмалом.

ПРИМЕР 2: СТАБИЛЬНОСТЬ ТАБЛЕТОК ЛЕВОТИРОКСИНА НАТРИЯ

Изучение сравнительной стабильности таблеток левотироксина натрия основывалось на тестировании содержания левотироксина натрия и суммарных примесей после хранения таблеток при (i) 40°С/75% ОВ; (ii) 30°С/60% ОВ; и (iii) 25°С/60% ОВ. Применяли подходящие методы ЖХВР. Стабильность оценивали в величинах содержания левотироксина натрия и содержания суммарных примесей:

Содержание суммарных примесей определяли, используя метод анализа для таблеток левотироксина натрия из British Pharmacopoeia 2002 с концентрацией в пробе 50 мкг/мл, растворитель в пробе: метанол и 0,02м водная NaOH (1:1), объем инъекции 100 мкл и скорость потока фазы 1,5 мл/мин.

Содержание левотироксина натрия определяли, используя метод анализа для таблеток левотироксина натрия из British Pharmacopoeia 2002 с концентрацией в пробе 50 мкг/мл, растворитель в пробе: метанол и 0,02м водная NaOH (1:1), и скорость потока фазы 1,5 мл/мин.

Результаты этих испытаний стабильности представлены в таблицах от (А) до (С).

Выводы

(А) Стабильность таблеток левотироксина натрия: сравнение таблеток левотироксина натрия, приготовленных согласно примеру 1(b), с таблетками Eltroxin™

Данные показывают, что после 3-9 месяцев хранения в таблетках согласно примеру 1(b) сохранилось более высокое содержание левотироксина натрия, чем в имеющейся в продаже препаративной форме Eltroxin™, и суммарных примесей в таблетках согласно примеру 1(b) меньше, чем в имеющейся в продаже препаративной форме Eltroxin™.

(B) Стабильность таблеток левотироксина натрия: влияние размера частиц микрокристаллической целлюлозы

Данные показывают, что когда в препаративной форме левотироксина используют микрокристаллическую целлюлозу со средним размером частиц 50 мкм или 100 мкм по сравнению со 180 мкм, сохраняется более высокое содержание левотироксина натрия и общее содержание суммарных примесей в таблетках меньше.

(C) Стабильность таблеток левотироксина натрия: влияние содержания воды

Данные показывают, что более высокое содержание левотироксина натрия после 3 месяцев хранения сохраняется в таблетках, где начальное содержание воды составляет 4,1 или 4,7% по сравнению с 2,4 или 2,7%.

Таблица (А) Стабильность таблеток левотироксина натрия: сравнение таблеток левотироксина натрия, изготовленных согласно примеру 1(b), с таблетками Eltroxin™

Таблица (B) Стабильность таблеток левотироксина натрия: влияние размера частиц микрокристаллической целлюлозы на таблетки левотироксина натрия, изготовленные согласно примеру 1(b)

Таблица (C) Стабильность таблеток левотироксина натрия: влияние содержания воды на таблетки левотироксина натрия, изготовленные согласно примеру 1(b)

Пример 3: Дезинтеграция таблеток левотироксина натрия

Дезинтеграцию таблеток левотироксина натрия, изготовленных согласно примеру 1(b), испытывали согласно British Pharmacopoeia (ВР) 2002 (General Monograph for Tablets, Uncoated Tablets, Desintegration Test).

Результаты представлены в таблице (D).

Таблица (D) Дезинтеграция таблеток левотироксина натрия

Выводы

(D) Дезинтеграция таблеток левотироксина натрия

Данные показывают, что дезинтеграция таблеток, изготовленных согласно примеру 1(b), является очень быстрой (меньше, чем 4 минуты). Согласно Фармакопее для таблеток без покрытия требуется время дезинтеграции менее 15 минут.

Во всей заявке и формуле изобретения, которая приведена далее, если контекст не требует иного, слово "включать" и его вариации, такие как "включает" и "включающий", следует понимать как подразумевающее включение целого или стадии, или группы целых, но не исключение целого, или стадии, или группы целых или стадий.