СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ НПВП-ГАСТРОПАТИИ

Изобретение относится к области медицины и может использоваться при лечении заболеваний с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для профилактики НПВП-гастропатии, проявляющейся преимущественно в виде эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки.

НПВП широко применяются для лечения многих ревматических и других воспалительных заболеваниях благодаря их анальгетическим, жаропонижающим и противовоспалительным свойствами. При этом обычно они используются в средневысоких и высоких терапевтических дозах, часто очень длительно. Несмотря на доказанную эффективность НПВП, их применение связано с рядом неблагоприятных побочных эффектов. Преобладающими побочными эффектами при приеме НПВП являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), выражающиеся преимущественно в виде НПВП-гастропатии (НПВП-индуцированной гастропатии). При длительном применении НПВП у большинства больных выявляются эрозии, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Механизм нарушения слизистой оболочки ЖКТ имеет многокомпонентный характер. Основной из них связан с прерыванием пути метаболизма фермента циклооксигеназы (ЦОГ), в результате чего подавляется синтез простагландинов как в очаге воспаления, так и на системном уровне. Свой неблагоприятный вклад вносит и непосредственное раздражающее действие пероральных НПВП на слизистую оболочку ЖКТ. Прием НПВП приводит к снижению секреции слизистого геля и бикарбонатов, ухудшению кровотока в слизистой оболочке ЖКТ, стимуляции секреции соляной кислоты и продукции пепсиногена, изменениям гастродуоденальной моторики, повышению образования свободных радикалов, увеличению хемотаксиса нейтрофилов. Вероятность развития НПВП-гастропатии повышают факторы риска, например, пожилой возраст и наличие сопутствующих заболеваний.

Механизмы действия НПВП и их влияние на развитие гастропатии хорошо изучены и описаны (например, Luis A. Garcia Rodrigues et al. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies. «British Journal of Clinical Pharmacology)), 2001, v.52, №5, November, p. 563-571); Ахмедов B.A. и др. Гастропатия, обусловленная нестероидными противовоспалительными препаратами: от понимания механизмов развития к разработке стратегии лечения и профилактики. «Терапевтический архив», 2007, №2, с. 1/17-12/17; Рекомендации по профилактике и лечению гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами. XII Национальный конгресс терапевтов. М., 23 ноября 2017, с. 4-11).

Спектр лекарственных средств, используемых для лечения и профилактики НПВП-гастропатии широк и включает в себя преимущественно антациды, препараты висмута, аналоги простагландина, антисекреторные препараты - Н₂-блокаторы и ингибиторы протонной помпы. Отмечаются хорошие результаты применения для лечения и профилактики НПВП-гастропатии мизопростола, в том числе у пациентов с умеренным и высоким риском гастропатии (например, Silverstein F. New strategies for the prevention of serious upper GI complication from NSAIDs: lessons from the MUCOSA trial. «New Standards in Arthritis Care.», 1996, v. 5, p. 2-6; Targownik L.T., Thomson P.A. Gastroprotective strategies among NSAID users. Guidelines for appropriate use in chronic illness. «Canadian family physician», 2006, v. 52, September, p. 1100-1105; Ким B.A. НПВП-гастропатия и роль простагландинов в ее возникновении, профилактике и лечении. «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология», 2008, №8, с. 84-91). Мизопростол является синтетическим аналогом простагландина Е1. Он обладает достаточно выраженным гастропротективным и противоязвенным действием, оказывает цитопротекторное действие, связанное с повышением секреции бикарбоната слизистой оболочки ЖКТ. Оказывая непосредственное влияние на париетальные клетки ЖКТ, мизопростол подавляет базальную, ночную и стимулированную секрецию. Уменьшает базальную продукцию пепсина. Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру ЖКТ. Мизопростол применяют для профилактики НПВП-гастропатии как в виде отдельного средства, преимущественно в дозе 200 мкг (при суточной дозе 600 мкг), так и в комбинированном виде при объединении в одном препарате вместе с НПВП.

Известна, например, фармацевтическая композиция, используемая для профилактики НПВП-гастропатии, содержащая диклофенак в количестве от 25 до 75 мг и мизопростол в количестве от 100 до 200 мкг (US 5601843 А, 1997).

Однако применение мизопростола вызывает целый ряд побочных эффектов таких, как диарея (особенно часто) и диспепсия, а также гипотензия, изменение массы тела, головная боль, головокружение, гиперемия лица, повышенная утомляемость, озноб (например, Robinson D.R. Eicosanoid, inflammation and anti inflammation drug. «Clinical and Experimental Rheumatology», 1987, v. 7, Suppl. 3, p. 155-161; Silverstein F. et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drug: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. «Annals of Internal Medicine», 1995, v. 123, №4, p. 241-249; Ивашкин B.T. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами. Министерство здравоохранения РФ, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, М., 2014). Поэтому эффективность применения мизопростола для профилактики НПВП-гастропатии нивелируется его указанными побочными действиями.

Известно также применение для профилактики НПВП-гастропатии мелатонина. Известен, например, способ профилактики НПВП-гастропатии, при котором на фоне лечения диклофенаком вводят мелатонин (мелаксен) в дозе 0,3 мг перорально одну таблетку на ночь (Исаенко Л.П. и др. Применение мелатонина для профилактики НПВП-гастропатии. «Здравоохранение Дальнего Востока». Хабаровск, 2008, №1, с. 83-87.). При этом установлено, что мелатонин не ухудшает показатели качества жизни пациентов с остеоартрозом, получающим диклофенак для лечения основного заболевания. Предполагается, что мелатонин нивелирует негативное влияние диклофенака на состояние слизистой оболочки желудка, позитивно влияя на течение НПВП-гастропатии у пациентов, принимающих диклофенак. Однако полученные результаты свидетельствуют о том, что комбинированная терапия диклофенаком в сочетании, например, с омепрозолом сопровождалась меньшей частотой развития побочных гастроинтестинальных эффектов в сравнении с монотерапией диклофенаком нимесулида и терапией диклофенак+мелатонин. Непосредственное положительное влияние мелатонина на состояние слизистой оболочки желудка имеет место, но в качестве единственного средства для профилактики НПВП-гастропатии оно недостаточно эффективно.

Известен также способ лечения воспалительных заболеваний толстой кишки неизвестной этиологии путем проведения терапии в острой фазе заболевания, включающей введение препарата 5-аминосалицциловой кислоты в дозе 2-4 мг в сутки в течение 30 дней, введение внутривенно метрогила два раза в сутки по 500 мг и нистатин по 2 млн ЕД в сутки в течение 10 дней, а также введение мелатонина в дозе 3 мг за 40 минут до сна в течение 30 дней (RU 2394571 С1, 2010). Отмечено, что использование мелатонина в этой терапии позволяет достичь его пиковой концентрации в организме в ночное время, что запускает механизмы противовоспалительной активности организма, которые реализуются в условиях сложного патогенеза указанных заболеваний. О возможности использования такой комбинации для профилактики НПВП-гастропатии, в том числе желудка и двенадцатиперстной кишки, не сообщается.

Из известных способов наиболее близким к предложенному является способ профилактики НПВП-гастропатии путем перорального введения мизопростола в дозе 200 мкг три раза в сутки после еды в течение всего времени применения НПВП у пациентов с умеренным и высоким риском гастропатии (Goldstein J.L., Cryer В. Gastrointestinal injury associated with NSAID use: a case study and review of risk factors and preventative strategies. «Drug, Healthcare and Patient Safety», 2015, v. 7, January, p. 31-41). Хотя результаты применения мизопростола для профилактики НПВП-гастропатии достаточно хорошие, однако возникающие при этом указанные выше побочные эффекты делают этот способ в целом недостаточно эффективным.

Техническая проблема, решаемая изобретением, состоит в создании способа профилактики НПВП-гастропатии, лишенного недостатков прототипа. Технический результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в повышении эффективности профилактики НПВП-гастропатии.

Это достигается тем, что в способе профилактики НПВП-гастропатии путем перорального введения мизопростола в дозе 200 мкг три раза в сутки после еды в течение всего времени применения НПВП у пациентов с умеренным и высоким риском гастропатии, дополнительно перорально вводят мелатонин в дозе 3 мг в сутки на ночь в течение того же периода времени.

Указанный технический результат обеспечивается всей совокупностью существенных признаков предложенного способа, каждый признак которого необходим, а вместе они достаточны для решения указанной технической проблемы и для достижения указанного технического результата.

Существом предложенного способа является совместное применение мизопростола и мелатонина для профилактики НПВП-гастропатии. При этом назначают мизопростол в дозе 200 мкг в сутки после еды и мелатонин в дозе 3 мг однократно на ночь, например, за 20-30 минут до сна. Указанные дозировки и условия применения соответствуют принятым дозировкам и условиям применения зарегистрированных препаратов по их прямому назначению (Мизопростол таблетки - действующее вещество: Misoprostol, торговое наименование: мизопростол, код ATX: G02AD06, фармакология: противоязвенное, гастропротективное, стимулирующее родовую деятельность, утеротонизируюшее, регистрационный номер: ЛС-002019, владелец: China Resources Zizhu Pharmactutical Китай. Мелатонин таблетки -действующее вещество: Melatonin, торговое наименование: мелаксен, код ATX: N05CH01, фармакология: антиоксидантное, адаптогенное, снотворное, регистрационный номер: П N015325/01, владелец: UNIPHARM, Inc. США).

Заявителем впервые обнаружено, что такое применение обеспечивает наиболее высокую эффективность профилактики НПВП-гастропатии за счет выявленного усиления мелатонином противоязвенного и гастропротективного действия мизопростола и устранения указанных выше побочных эффектов при использовании мизопростола, а также и за счет противоязвенного и гастропротективного действия самого мелатонина.

Этот вывод может быть обоснован следующими обстоятельствами.

Мелатонин, являясь гормоном, имеет свойства сильного антиоксиданта, который обеспечивает защиту от свободных радикалов на клеточном уровне. В том числе способен связывать гидроксильные радикалы, которые образуются в процессе окисления липидов. Гормон оказывает защитное действие на ДНК, оберегая ее от всякого рода повреждений. Другим важным свойством мелатонина является его иммуностимулирующее действие.

В ряде источников описана роль мелатонина в регуляции функций ЖКТ (Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Роль мелатонина в регуляции функций желудочно-кишечного тракта. «Клиническая медицина», 1999, №8, с. 4-9; Анисимов В.Н. и др. Мелатонин в норме и патологии. Под ред. Комарова Ф.И. и др. «Медпрактика». М., 2004). Мелатонин обладает ингибирующим влиянием на моторику ЖКТ, снижает тонус гладкой мускулатуры. Под действием мелатонина увеличивается микроциркуляция в слизистой ЖКТ. Мелатонин стимулирует выработку простагландина Е2, который подавляет синтез кислоты и пепсина в желудке и стимулирует выработку бикарбоната.

При исследованиях портальной гипертензии у крыс было обнаружено, что мизопростол и мелатонин (каждый из них) уменьшают воспалительную инфильтрацию, отек ткани, дилатацию сосудов и бактериальную экспансию (Topuz et al. Effekt of melatonin and misoprostol on bacterial translocation in portal hypertensiverats. «Journal of Gastroenterology and Hepatology». 2012, v. 27, March, p. 562-565). В источнике (Cetinkaya Z. et al. Influence of some substances on bacterial translocation in the rat. «World Journal of Surgery» 2002, v. 26, January, p. 9-12) указывается на уменьшение бактериальной транслокации в случае применения как мизопростола, так и мелатонина при обширных резекциях печени и улучшение прогноза заболевания. Это позволяет предположить, что использование сочетания мизопростола и мелатонина оказывает безусловно положительное влияние на качество профилактической терапии НПВП-гастропатии.

Мелатонин обладает как прямой, так и опосредованной цитопротекцией в отношении самых разных повреждающих агентов. Так, прямая антиоксидантная защита связана со снижающем вероятность повреждения ДНК уменьшением продукции свободных радикалов, нейтрализацией нерадикальных триггеров повреждения ДНК, непрерывной защитой основных процессов метаболизма, активацией антиоксидативных ферментов, ингибированием прооксидативных ферментов и усилением механизмов восстановления структуры ДНК. Уникальные свойства мелатонина нейтрализовать большое количество различных угрожающих факторов, а также его низкая токсичность и способность преодолевать биологические барьеры, демонстрирует его эффективность в уменьшении окислительного повреждения ДНК (Galano A. et al. Melatonin: A Versatile Protector against Oxidative DNA Damage. «Molecules», 2018, v. 23, №3, Article 530). В то же время мизопростол обладает свойством блокирования синтеза противовоспалительных цитокинов и повышения активности внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (Martin Е.М. et al. Misoprostol Inhibits Equine Neutrophil Adhesion, Migration, and Respiratory Burst in an In Vitro Model of Inflammation. «Frontiers in Veterinary Science» 2017, v.4, September, Article 159). Поэтому можно полагать, что комбинация мизопростола с мелатонином способствует появлению нового протективного эффекта, препятствующего повреждению ДНК клетки, что в дополнение к защитному действию на слизистую оболочку ЖКТ при приеме НПВП препятствует нарушению процессов патологической регенерации, связанной с повреждением ДНК клеток. В то же время мелатонин благодаря своим уникальным свойствам позволяет ослабить или устранить побочные эффекты различной фармакотерапии.

Таким образом, можно предположить, что применение комбинации мизопростол+мелатонин при профилактике НПВП-гастропатии с умеренным и высоким риском может усилить действие простагландина мизопростола и предотвратить неблагоприятный исход в виде основных побочных эффектов (диарея, синдром диспепсии, повышенная утомляемость, нарушение сна и др.).

Заявителем проведено исследование с использованием критерия числа пациентов, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного (ЧБНЛ), для определения сравнительной эффективности препаратов (Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика. М., «ГЕОТАР-Медиа», 2012). Ключевыми показателями для исследования эффективности лечебного (профилактического) воздействия при этом являются следующие:

- Частота исходов в группе лечения (ЧИЛ), равная А/(А+В)%, где А - количество пациентов в группе лечения (изучаемой группе) с изучаемым эффектом (исходом) в виде неблагоприятного синдрома, у которых он полностью купирован, а В - у которых он купирован не полностью или остался без изменений.

- Частота исходов в контрольной группе (ЧИК), равная C/(C+D)%, где С - количество пациентов в контрольной группе с изучаемым эффектом в виде неблагоприятного синдрома, у которых он полностью купирован, a D - у которых он купирован не полностью или остался без изменений.

- Снижение абсолютного риска (САР), т.е. абсолютная арифметическая разница в частоте неблагоприятных исходов между группами лечения и контроля, равное (ЧИК-ЧИЛ)% при 95% доверительном интервале.

- Снижение относительного риска (СОР), т.е. относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов в группе лечения по сравнению с контрольной группой, равное (ЧИК-ЧИЛ)/ЧИК% при 95% доверительном интервале.

- Отношение шансов (ОШ), которое показывает, во сколько раз вероятность неблагоприятного исхода в группе лечения выше, чем в контрольной, равно (A/B)/(C/D при 95% доверительном интервале. Значения ОШ от 0 до 1 соответствует снижению риска (т.е. оцениваемое лекарственно средство или оцениваемое сочетание лекарственных средств эффективнее известного стандарта) более 1 - его увеличению. ОШ, равное 1, означает отсутствие эффекта.

Критерий ЧБНЛ рассчитывается как 1/САР при 95% доверительном интервале. Низкое значение ЧБНЛ (приближающееся к 1) означает, что благоприятный исход наблюдается почти у каждого пациента, получающего лечение.

При исследовании количество пациентов, имеющих факторы риска, которым проводилась профилактика НПВП-гастропатии с помощью комбинации мизопростол+мелатонин (группа 1 - группа лечения) и с помощью только мизопростола (группа 2 - контрольная группа), с изучаемым эффектом (диарея, синдром диспепсии) составило: для группы лечения с исходом «есть» А=4 и В=31 с исходом «нет», для контрольной группы С=15 с исходом «есть» и D=25 с исходом «нет». Ключевые показатели эффектов вмешательств у пациентов при проведении профилактики НПВП-гастропатии в сравниваемых группах составили: ЧИЛ=11%, ЧИК=31%, САР=20% при доверительном интервале 1-35%, СОР=65% при доверительном интервале 4-113%, ОШ=0,28 при доверительном интервале 0,08-0,94. Критерий ЧБНЛ составил ЧБНЛ=5 при доверительном интервале 3-71. Статистическая значимость полученных результатов составила р=0,02. Из приведенных данных следует, что у пациентов, принимавших мизопростол в сочетании с мелатонином, по сравнению с пациентами, принимавшими только мизопростол, неблагоприятные исходы (диарея, синдром диспепсии) наблюдаются реже - 11% и 31% соответственно. СОР составляет 65%, что характеризует клинически значимый эффект, поскольку это значение превышает 50%. ОШ, равное 0,28, и малое значение ЧБНЛ свидетельствуют о том, что риск возникновения неблагоприятных исходов значительно меньше при использовании мизопростола в сочетании с мелатонином и означает высокую вероятность благоприятного исхода при профилактике НПВП-гастропатии.

Клинические примеры.

Пример 1. Пациент К, 57 лет. Обратился к врачу-терапевту с жалобами на жидкий стул 3-4 раза в сутки в течение последней недели, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, повышенную утомляемость. Считает себя больным в течение четырех лет, когда стал отмечать появление загрудинных болей давящего характера при ходьбе и проходящих в покое. Поставлен диагноз ишемическая болезнь сердца (ИБС), стенокардия 2-го функционального класса. Назначено лечение амлопидином 5 мг в сутки, триметиазидином 35 мг в сутки, розувостатином по 10 мг в сутки, аспирином кардио 100 мг один раз в сутки. Для купирования приступов стенокардии назначен нитроглицерин по одной таблетке под язык в дозе 0,5 мг. В ходе лечения стал определять боль незначительной интенсивности в эпигастральной области. По показаниям была выполнена фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), выявлена гиперемия и отечность слизистой оболочки антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки. Проведено гистологическое исследование слизистой оболочки желудка, взято пять биоптатов, взят мазок-отпечаток со слизистой оболочки желудка для определения H.pylori-инфекции. При морфологическом исследовании верифицирован антральный гастрит второй степени второй стадии. Результат H.pylori отрицательный. Сделан вывод о том, что гастрические изменения связаны с приемом аспирина кардио. Для профилактики рецидива язвенной болезни и развития НПВП-гастропатии назначен омепразол 20 мг два раза в сутки. Через три дня после начала приема омепразола пациент отметил возникновение аллергической реакции в виде кожного зуда и появление высыпаний преимущественно на коже верхних конечностей в виде эритэмы. Вновь обратился к врачу. Был сделан вывод о том, что аллергическая реакция связана с приемом омепразола, так как другие препараты пациент принимал в течение нескольких лет. Рекомендовано заменить омепразол на мизопростол в дозе 200 мкг три раза в сутки после еды. В дальнейшем при осмотре общее состояние пациента удовлетворительное. Проведены общий и биохимический анализ крови, анализ мочи, кала, копрологическое и колоноскопическое исследование. Патологий не обнаружено. При ФГДС выявлены сглаженность складки желудка, истончение слизистой оболочки, повышенная ранимость слизистой. Пациент жаловался на жидкий стул. Отсутствие признаков синдрома избыточного бактериального роста, кишечной инфекции, фекального кальпротектина, нормальная эндоскопическая картина слизистой оболочки толстой кишки позволили считать диарейный синдром побочным эффектом мизопростола. Отсутствие признаков воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка также позволило связать диспептический синдром с приемом мизопростола. Риск развития НПВП-гастропатии признан умеренным. Принято решение дополнительно к мизопростолу добавить препарат мелатонин в дозе 3 мг на ночь на весь период приема аспирина кардио. Назначен повторный прием пациента через один месяц. Пациент жалоб не предъявляет. Стул нормализовался спустя неделю после начала совместного приема мизопростола и мелатонина. Сон улучшился. Рекомендовано продолжить совместный прием препаратов мизопростола и мелатонина.

Пример 2. Пациент К., 69 лет. На амбулаторном приеме у врача-терапевта предъявляет жалобы на боль в области эпигастрии умеренного характера, усиливающуюся через 3-4 часа после приема пищи и в ночное время и уменьшающуюся после приема алмагеля. Из анамнеза известно, что пациент страдает хронической торакалгией на фоне остеохондроза грудного отдела позвоночника (поражения Th2-Th-4) на протяжении 15 лет. По поводу своего заболевания длительное время принимает мелоксикам в дозе по 7,5 мг в сутки. Пациент направлен на фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС). Выявлены гиперемия и отечность слизистой антрального отдела желудка, на фоне которой верифицируются пять петехиальных кровоизлияний. Взят мазок-отпечаток на наличие H.pylory. H.pyloru обнаружены не были. Принимая во внимание данные ФЭГДС и анамнеза, а также отсутствие признаков H.pyloru поставлен диагноз НПВП-гастропатии. Принимая во внимание отсутствие эрозий и язв при ФЭГДС, риск возникновения желудочного кровотечения оценен как низкий и было принято решение об амбулаторном ведении пациента. Произведена отмена мелоксикама и назначена терапия омепразолом в дозе 20 мг два раза в сутки.

Через три недели была произведены контрольная ФЭГДС. Выявлено заживление кровоизлияний и восстановление нормальной структуры слизистой оболочки. Наличие нескольких факторов риска НПВП-гастропатии (пожилой возраст пациента, перспектива длительного приема НПВП) послужили основанием рекомендации мизопростола для вторичной НПВП-гастропатии в дозе 200 мкг три раза в сутки при возникновении необходимости продолжения приема НПВП. Через две недели пациент вновь пришел на прием с жалобами на вздутие и дискомфорт в нижних отделах живота и диарею. Выяснено, что в связи с возникновением боли в спине пациент вновь стал принимать мелоксикам, и по рекомендации врача для профилактики поражения желудочно-кишечного тракта стал употреблять мизопростол в дозе 200 мкг 3 раза в сутки. Через несколько дней после начала приема мизопростола отметил появление кашицеобразного стула до трех-четырех раз в сутки, возникновение вздутия и дискомфорта в нижних отделах живота. Боли в спине уменьшились. Проведено бактериологическое исследование кала на наличие бактерий кишечной группы, колоноскопия. Бактериологическое исследование не выявило наличие патогенной микрофлоры в кишечнике. При колоноскопии патологии не обнаружено. Колоноскоп проведен до илеоцекального угла. В связи с отсутствием патологии толстой кишки и патогенной микрофлоры, возникший диарейный синдром и дискомфорт в нижних отделах живота были квалифицированы как нежелательное явление применения мизопростола. Для купирования нежелательного эффекта мизопростола рекомендован мелатонин в дозе 3 мг на ночь. Было рекомендовано повторное посещение врача через один месяц. Когда пациент вновь пришел на амбулаторный прием, жалоб не предъявлял. Стул нормализовался через пять дней после назначения мелатонина в суточной дозе 3 мг в сутки. Боли со стороны ЖКТ отсутствовали. Рекомендовано продолжить прием препарата мелатонина в дозе 3 мг на ночь на все время приема мизопростола.

Пример 3. Пациент М., 67 лет. На приеме у врача-терапевта жаловался на боль в эпигастральной области умеренного характера, усиливающуюся в ночное время и уменьшающаяся после приема антацидных препаратов (фосфалюгель). Было известно, что в связи с рецидивами болей в левом коленном суставе, пациент вынужден длительное время принимать нимесулид в дозе 100 мг два раза в сутки. Ранее был поставлен диагноз - моноартроз левого коленного сустава (гонартроз), медленно прогрессирующее течение, стадия II, реактивный синовит, функциональная недостаточность ФНС I степени. Пациент направлен на ФЭГДС. При ФЭГДС выявлены признаки антрального гастрита. На фоне отечной и гиперемированной слизистой определяются три петехиальных кровоизлияния и две полные эрозии. Взят мазок-отпечаток на наличие Н. pylori. В мазке Н. pylori обнаружены не были. Принимая во внимание данные ФЭГДС и анамнеза, а также отсутствие признаков Н. pylori-инфекции, был поставлен диагноз НПВП-гастропатии с петехиальными кровоизлияниями и полными эрозиями антрального отдела желудка. Риск возникновения желудочного кровотечения оценен как низкий. Было принято решение об амбулаторном лечении больного. Назначена терапия мизопростолом в дозе 200 мкг 3 раза в сутки после еды и препаратом мелатонина в дозе 3 мг на ночь в течение всего времени применения НПВП. Через один месяц проведена контрольная ФЭГДС, выявлено заживление кровоизлияний и эрозий и купирование воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка. На приеме пациент жалоб не предъявлял, отмечено отсутствие у него диарейного синдрома. Рекомендовано продолжить прием мизопростола в дозе 200 мкг три раза в сутки и мелатонина в дозе 3 мг на ночь при приеме нимесулида.

Помимо приведенных примеров заявителем накоплен значительный практический опыт, подтверждающий, что мелатонин устраняет вызываемые мизопростолом побочные эффекты, а мизопростол обладает наибольшей противоязвенной и гастропротективной активностью в условиях приема мелатонина.

Способ профилактики НПВП-гастропатии в соответствии с изобретением обладает более высокой эффективностью по сравнению с известными аналогичными. Он позволяет проводить необходимое лечение с помощью НПВП, негативное влияние которых на слизистую оболочку ЖКТ нивелируется в ходе лечения.