Результат интеллектуальной деятельности: КРЕМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО И ПРОТИВОЗУДНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Изобретение относится к химико-фармацевтической области, а именно касается крема, обладающего противовоспалительным и противозудным действием, для использования в дерматологии для лечения различных дерматологических заболеваний.

В терапии многих кожных болезней широко применяются мази и кремы, содержащие противовоспалительные кортикостероидные препараты. Известна 1%-я гидрокортизоновая мазь противовоспалительного и противозудного действия, содержащая гидрокортизона ацетат в количестве 1 г и основу, включающую 45 г вазелина, 10 г ланолина безводного, 5 г пентола, 3 г стеариновой кислоты, консерванты (нипагин и нипазол) - 0,08 и 0,02 г соответственно и воду дистиллированную - 35,9 г. (ФС 42-1961-83). Эта мазь применяется при воспалительных и аллергических заболеваниях кожи немикробной этиологии: аллергическом и контактном дерматитах, экземе, нейродермите и др.

В патенте RU 2106860, кл. А 61 К 9/06, 1998 описан состав и способ получения мази противовоспалительного и противозудного действия, содержащей в качестве активного компонента 0,02-0,03% флуоцинола ацетонида (cинафлана). Основа мази включает 4,8-4,7% 1,2-пропиленгликоля, 4-6% ланолина безводного, 9-11% церезина и вазелина – до 100%. Мазь применяется для лечения аллергических дерматитов, обостренных экзем и т.д.

Известны многочисленные составы мазей, рекомендуемых для лечения дерматологических болезней, представленные в патентах: США №4070462, 4489070, 4370322, 4489071, GB 2122087, 2123292 и др.

Недостатком указанных препаратов является использование в них гормональных кортикостероидных препаратов, вызывающих при продолжительном применении нежелательные побочные действия. Их применение противопоказано при ряде заболеваний (туберкулезных, грибковых, вирусных заболеваний кожи и др.).

Кроме перечисленных недостатков мазей, содержащих противовоспалительные кортикостероиды, имеют место недостатки, связанные с тем, что указанные мази являются липкими, создают неприятные ощущения при нанесении на кожу, плохо удаляются водой и имеют недостаточный контакт с кожей, вследствие чего затруднено проникновение через нее стероидов. Недостатки, связанные с использованием мазевой основы в известных кортикостероидных препаратах, были устранены разработкой препаратов в виде кремов, содержащих те же кортикостероиды.

Составы кремов, содержащих противовоспалительные кортикостероиды, раскрыты в ряде патентов. Например, в патенте США 4244942, 1981 г. описан состав крема, содержащего 0,001-9% кортикостероида, органический растворитель, состоящий из 2-10% кротамитона и 2-20% пропиленгликоля, 5-50% жидкого масла, которым является С₈-C₁₈-жирный спирт, одно- или двухосновная жирная кислота или С₁-C₁₈-алкиловый эфир этой кислоты, 0,5-5% неионного поверхностно-активного вещества, 0,1-3%-й водный раствор карбоксивинилового полимера. Крем имеет рН 4-7, устанавливаемый с помощью указанного щелочного соединения.

В патентах США 4489070, 1984 г.; 4370322, 1983 г.; 4482539, 1984 г. описаны составы кремов на основе противовоспалительного кортикостероида дипропионата бета-метазона, применяемых для лечения псориаза, атопического и контактного дерматитов, экземы.

Однако известные кремы на основе кортикостероидов имеют те же недостатки, присущие мазям, связанные с наличием в них гормонально активных веществ, которые обсуждались выше.

Таким образом, в настоящее время существует потребность в расширении ассортимента дерматологических препаратов разработкой эффективных негормональных препаратов, обладающих противовоспалительным и противозудным действием и не имеющих побочных эффектов, а также удобных в применении.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что гамма-L-глутамилгистамин, описанный в патенте RU 2141968, 1999 г., относящийся к псевдопептидам, обладающим антиоксидантным, антирадикальным, липидрегулирующим, гипогликемическим, антиастматическим, противовирусным, антибактериальным, противоопухолевым, противовоспалительным, антиметастатическим, адаптогенным действием, а также способностью модулировать метаболизм арахидоновой кислоты, предупреждать проявления сахарного диабета, ожирения, ишемической болезни, стрессовых состояний, гепатита, цирроза, токсических поражений печени, алкоголизма, радиационных поражений, геронтологических изменений, обладает, даже в очень малых дозах значительным противовоспалительным и противозудным действием и может быть эффективно использован для лечения ряда дерматологических заболеваний.

Также подтверждено, что соединение, описанное в данном патенте, не проявляют какого-либо токсического действия.

Настоящее изобретение относится к крему, обладающему противовоспалительным и противозудным действием, для использования в дерматологии, не имеющему каких-либо побочных эффектов и обладающему хорошими органолептическими свойствами при нанесении на кожу, в котором в качестве активного агента противовоспалительного и противозудного действия используют гамма-L-глутамилгистамин структурной формулы

и основу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

гамма-L-глутамилгистамин 0,005-0,02, масляный компонент 10,0-15,0, стеарин косметический 2,0-3,0, эмульгатор 1,0–3,0, эмульсионный воск 1,0-3,0, триэтаноламин 0,2-0,6, витамин А 0,003-0,005, глицерин дистиллированный 2,0-3,0, антиоксидант 0,05-0,075, консервант 0,15-0,25, масло чайного дерева 0,3-0,5, вода очищенная питьевая, остальное - до 100%.

Предпочтительным масляным компонентом является масло растительное, минеральное или их смесь. Растительным маслом может быть оливковое, подсолнечное или их смесь. Минеральным маслом может быть вазелиновое. В качестве эмульгатора могут использоваться полиэфиры ненасыщенных жирных кислот с глицерином (эмульгатор ПГ-3). Витамин А может присутствовать в виде ретинола пальмитата. Предпочтительным антиоксидантом является токоферола ацетат, а консервантом – по меньшей мере один низший алкиловый эфир параоксибензойной кислоты, например метиловый, пропиловый.

Предпочтительным является следующий состав крема, мас.%: гамма-L-глутамилгистамин 0,01, масло оливковое, или масло подсолнечное, или масло вазелиновое 10,0-15,0, стеарин косметический 2,0-3,0, эмульгатор ПГ-3 1,0-3,0, эмульсионный воск 1,0-3,0, триэтаноламин 0,2-0,6, ретинола пальмитат 0,003-0,005, глицерин дистиллированный 2,0-3,0, токоферола ацетат 0,05-0,075, эфир метиловый параоксибензойной кислоты 0,15, эфир пропиловый параоксибензойной кислоты 0,05, масло чайного дерева 0,3-0,5, вода очищенная, остальное - до 100%.

Крем предназначен для лечения дерматологических заболеваний, таких как атопический дерматит, хроническая экзема, себорейный дерматит лица, пеленочный дерматит, дисгидротическая экзема, псориаз, ихтиоз и другие.

Отсутствие в составе заявленного крема гормонального активного соединения и подбор компонентов основы при сохранении высокой эффективности позволяет избежать недостатков, в частности побочных действий и противопоказаний, которые имеют место при использовании гормональных препаратов. Кроме того, заявленный крем имеет консистенцию, позволяющую хорошо впитываться в кожу, что делает его приятным при использовании и позволяет избежать недостатков и неудобств, связанных с использованием дерматологических препаратов на мазевой основе.

Крем получают следующим образом. Стеарин косметический, эмульсионный воск и эмульгатор нагревают при температуре около 80^оС. При перемешивании в полученную расплавленную массу добавляют триэтаноламин, масляный компонент, глицерин, консервант. В процессе остывания массы при перемешивании добавляют воду, затем масло чайного дерева (отдушку), витамин А в виде масляного раствора, антиоксидант в виде раствора в масле и гамма-L-глутамилгистамин в виде раствора в воде. Перемешивание продолжают до остывания полученного крема.

Методики клинических испытаний и полученные результаты приведены в нижеследующих примерах.

Пример 1

Оценка эффективности крема при лечении атопического дерматита

В исследовании принимали участие 156 пациентов в возрасте от 13 до 50 лет. Средний возраст пациентов составил 22,3 года. Продолжительность лечения составляла от 2 до 4 недель. Пациенты получали крем на всю поверхность пораженной кожи дважды в сутки. Из исследования исключались больные в стадии обострения кожной инфекции (бактериальной, грибковой или вирусной) и постоянно принимающие системные глюкокортикостероидные препараты (ГКС). Во время проведения исследования допускалось применение местных ГКС в качестве базисной терапии, антигистаминных препаратов и стабилизаторов мембран тучных клеток, на фоне приема которых тем не менее сохранялось обострение атопического дерматита, а также применение препаратов для лечения сопутствующих заболеваний. Для сравнения использовали плацебо – основу без активного вещества. Плацебо наносили на симметричные участки поражения в той же кратности, что и крем. В исследовании участвовали пациенты с различной степенью тяжести заболевания, от легкой до тяжелой. У пациентов с легким течением атопического дерматита крем применялся в виде монотерапии, при тяжелом течении крем применялся совместно с местными глюкокортикостероидными средствами.

Индивидуальная оценка эффективности лечения проводилась по оценочной шкале SCORAD. До терапии у пациентов с умеренно выраженными проявлениями индекс SCORAD составлял в среднем 36,5±5,4 баллов, у пациентов с тяжелым течением атопического дерматита SCORAD составлял в среднем 73,5±7,5. В показатель SCORAD входит оценка субъективных показателей, таких как зуд и нарушение сна, которые оцениваются по 10-балльной шкале. До лечения данные показатели при легкой степени течения атопического дерматита составляли 2-3 балла, при тяжелом течении - 6-8 баллов.

На фоне проводимого лечения кремом пациентов с легким течением заболевания отмечалось значительное уменьшение или исчезновение эритемы и шелушения, эпитализация мелких трещин, кожа становилась более эластичной. Субъективные ощущения в виде жжения, стягивания кожи и зуда исчезали или уменьшались, и спустя две недели индекс SCORAD составлял в среднем 23,7±5,1, а к концу 4 недели - 13,6±3,9 балла. В группе пациентов с тяжелым течением в первую неделю местные ГКС мази и крем применялись в одинаковой кратности, во вторую неделю ГКС мази наносились только через 2 дня на 3-й, затем проводилась в основном монотерапия кремом. У данной категории пациентов индекс SCORAD спустя две недели составлял в среднем 48,5±6,7, к концу 4-й недели - 17,5±5,3 балла. Зуд при легком течении исчезал полностью, при тяжелом показатель снижался до 2-3 баллов. У пациентов после применения плацебо данные показатели достоверно не изменялись.

Таким образом, при использовании крема выявляется умеренно выраженный противозудный и противовоспалительный эффекты, что подтверждает возможность его эффективного использования при терапии атопического дерматита легкой и средней степени тяжести, при тяжелом течении совместно с ГКС-содержащими препаратами, а также в тех случаях, когда противопоказаны стероидосодержащие средства для наружной терапии.

Пример 2

Оценка эффективности крема при лечении хронической экземы

Группу больных с истинной хронической экземой вне стадии обострения составили 7 пациентов (5 женщин и 2 мужчин) в возрасте от 29 до 54 лет. Высыпания располагались симметрично на тыльной поверхности стоп и кистей, окружностях голеностопных и лучезапястных суставов. Процесс был представлен инфильтрацией, застойной гиперемией, очагами лихенификации и трещинами. Длительность заболевания варьировала от 2 до 8 лет, течение процесса носило неуклонно прогрессирующий характер. Выраженность клинических симптомов оценивалась по трехбалльной шкале. В среднем по группе инфильтрация кожи составляла 2,7 балла, эритема – 2,2, лихенификация и шелушение – 2,5. В группе больных крем наносили ежедневно на области поражения 2-3 раза в сутки под окклюзионную повязку. Продолжительность лечения составляла в среднем 1 месяц. Повторная оценка выраженности симптомов проводилась спустя 2 и 4 недели от начала терапии. Спустя 2 недели инфильтрация уменьшилась в среднем до 1,8 балла, эритема – до 1,4 балла, а выраженность лихенификации и шелушения составила 1,9 балла. К концу 4 недели выраженность по указанным параметрам составила 1,2, 0,6 и 1,4 балла соответственно.

Пример 3

Оценка эффективности крема при лечении себорейного дерматита лица

Исследование было проведено на группе мужчин в возрасте 22±3,2 года с диагнозом себорейный дерматит лица. Длительность заболевания составляла от 4 мес. до 2 лет. Процесс локализовался на коже лба, заушных областях и носогубном треугольнике. Эффлоресценции были представлены немногочисленными папулезными элементами на эритематозном фоне с нечеткими границами, желтоватыми чешуекорками. Крем у данной группы пациентов использовался в качестве монотерапии 3 раза в сутки на протяжении 1 месяца. Он наносился на предварительно очищенное и высушенное лицо 3 раза в сутки. Интенсивность воспалительной реакции оценивалась по трехбалльной шкале, выраженности клинических симптомов до начала терапии, спустя 14 и 28 дней после начала лечения. До начала терапии количество папул в среднем по группе составляло 14,4. Выраженность эритемы и шелушения составляла 2,7 и 1,8 балла соответственно.

Количество папул к концу 2 недели лечения кремом составило 11,1, а к концу 4 недели – 6,8. Выраженность эритемы к концу 2 и 4 недели составляла 1,7 и 0,8, а чешуекорок – 1,2 и 0,7 балла соответственно.

Пример 4

Оценка эффективности крема при лечении пеленочного дерматита

Исследование крема проведено у 25 новорожденных детей с явлениями пеленочного дерматита в возрасте от 3 недель до 3-6 месяцев. У всех наблюдаемых детей на фоне применения крема отмечалось значительное улучшение кожных проявлений уже на 2 сутки. Полностью явления дерматита купировались на 3 сутки в 10% случаев (легкие проявления дерматита), у остальной части пациентов с тяжелой клиникой пеленочного дерматита заболевание купировалось на 5-7 сутки. Побочных реакций выявлено не было.

Пример 5

Оценка эффективности крема при лечении псориаза

Группу больных псориазом (n=15) составили 5 женщин и 10 мужчин в возрасте от 30 до 52 лет. Заболевание у них возникло без видимой причины. У 8 пациентов наблюдался зимний тип псориаза, у 6 пациентов - недифференцированный. У 1 пациента отмечается псориатическое поражение ногтей кистей рук. Кожный процесс характеризовался мономорфной папулезной диссеминированной сыпью, локализованной симметрично, преимущественно на разгибательных поверхностях конечностей. У одного и того же больного нередко наблюдались папулезные элементы различной величины, окраски, псориатические бляшки.

Использование крема при псориазе позволило несколько уменьшить интенсивность окраски элементов, вызвало ощущение "комфорта", уменьшился зуд. Оценка по шкале SCORAD в среднем до лечения составляла 9,6 баллов и в среднем 2,2 после лечения.

Пример 6

Оценка эффективности крема при лечении дисгидротической экземы

Группу с дисгидротической экземой составили 12 больных в возрасте от 20 до 60 лет.

Процесс носил хронический характер и локализовался в области запястья и тыльной поверхности кистей обеих рук. На коже определялись неостровоспалительные очаги неправильных очертаний, местами с небольшой отечностью, участки дисгидроза, трещины различной глубины, нередко кровоточащие. Больных беспокоили слабый зуд и сухость кожи.

С 7-8 дня после начала лечения наблюдали эпителизацию трещин, значительное уменьшение сухости кожи. Позитивно менялось настроение больных. Полное исчезновение экземы наблюдалось у 9 пациентов - процесс разрешился полностью, у 2 пациентов наблюдалось 70% заживление, у 1 пациента остались незначительные проявления.

Пример 7

Оценка эффективности крема при лечении ихтиоза

Группу больных с ихтиозом составили 10 человек.

При ихтиозе кожный процесс носил распространенный характер и отличался сухостью, утолщением кожи, шелушением, часто фолликулярным кератозом. Назначение крема при ихтиозе привело к уменьшению утрированности кожного рисунка и снижению сухости кожи.