СПОСОБ СИНТЕЗА 5-(МЕТИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗАМИДА

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение предлагает новый способ синтеза соединений формулы (I):

где

R1 обозначает моно- или полизамещенный арил;

R2 обозначает водород, низший алкил или арил; и

R4 обозначает водород, низший алкил или галоген.

Соединения формулы (I) описаны W.Breitenstein et al в публикации WO 04/005281, которая включена в текст данной заявки посредством ссылки. Предпочтительным соединением формулы (I) является 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид (Iа). Было установлено, что эти соединения ингибируют одну или более из тирозинкиназ, как, например, с-Аbl, Всr-Аbl, рецепторы тирозинкиназ PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R и c-Kit. Вследствие этого, соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения некоторых неопластических заболеваний, таких как лейкоз.

Ранее известный синтез соединений формулы (I), и в частности (Iа), включает гидролиз этилового эфира до карбоновой кислоты, которая затем реагирует с анилином при использовании диэтилцианофосфоната в качестве конденсирующего агента, как представлено на схеме 1.

Схема 1

Этот процесс протекает с низкими и неустойчивыми выходами. Кроме того, диэтилцианофосфонат является дорогостоящим реагентом. Поэтому существует необходимость в альтернативном, более дешевом, стабильном и эффективном способе получения соединений формулы (I) с высокими выходами.

Задачей настоящего изобретения является предоставление альтернативного эффективного способа получения соединений формулы (I) с высокими и стабильными выходами.

Следующим объектом по настоящему изобретению является получение соединений формулы (I) из более дешевых реагентов.

Еще одним объектом по настоящему изобретению является способ получения соединений формулы (I) с использованием менее опасных реагентов.

Настоящее изобретение позволяет преодолеть проблемы, встречающиеся в ранее приведенном синтезе, представленном выше на схеме 1, и приводит к увеличению общего выхода до 54-86%.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение предлагает новый способ получения соединений формулы (I):

,

заключающийся в осуществлении следующей реакции:

Схема 2

где

R1 обозначает замещенный или незамещенный арил;

R2 обозначает водород, низший алкил или арил;

R4 обозначает водород, низший алкил или галоген; и

R3 обозначает низший алкил, фенил, фенил-низший алкил или замещенный фенил.

Прямая конденсация сложного эфира (II) с анилином (IV) катализируется основанием, таким как трет-бутоксид калия, с получением соединений формулы (I). Процесс протекает в температурном интервале от -50°С до 50°С в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране, диметилформамиде, толуоле или N-метилпирролидиноне.

Детальное описание изобретения

Общая реакционная схема по изобретению может быть проиллюстрирована следующим образом:

Схема 2

где

R1 обозначает замещенный или незамещенный арил;

R2 обозначает водород, низший алкил или арил;

R4 обозначает водород, низший алкил или галоген; и

R3 обозначает низший алкил, фенил, фенил-низший алкил или замещенный фенил.

Прямая конденсация сложного эфира (II) с анилином (IV) катализируется основанием, таким как трет-бутоксид калия, с получением соединений формулы (I) с хорошим выходом и высокой степенью чистоты без какой-либо очистки посредством хроматографии или перекристаллизации. В качестве основания могут быть использованы гидрид металла, (объемный)алкиллитий, алкоксид металла, бис-(триметилсилил)амид металла или диалкиламид лития. Металлом может быть литий, натрий или калий. Процесс протекает в температурном интервале от -50°С до 50°С в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране, диметилформамиде, толуоле или N-метилпирролидиноне.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает следующую реакцию:

Схема 3

где R3 обозначает низший алкил, фенил, фенил-низший алкил или замещенный фенил.

Соединение формулы (IVa) может быть получено с применением методов, описанных в патентных публикациях US SN 60/688,920 и SN 60/688,976, озаглавленных "Способ получения органических соединений", отправленных одновременно с настоящей заявкой. Эти публикации внесены в данное описание посредством ссылки.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает следующую реакцию:

Схема 4

Как принято в настоящем описании, если не обозначено иначе, каждый из следующих терминов имеет значение, представленное ниже.

Низший алкил включает от 1 до 6 атомов углерода и обозначает линейный или разветвленный радикал; предпочтительным низшим алкилом являются бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или метил. Особенно предпочтительными низшими алкильными радикалами являются метил, этил, н-пропил или трет-бутил.

Арил обозначает ароматический радикал, соединенный с молекулой через связь, с углеродным атомом ароматического кольца. В предпочтительном варианте осуществления изобретения арил обозначает ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, в частности фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флюоренил или фенантренил, и является незамещенным или замещенным, одним или более, предпочтительно до трех, особенно одним или двумя заместителями, где заместители представляют собой гетероциклильные группы, включающие один, два или три кольцевых атома азота, один атом кислорода или один атом серы; другие заместители на ариле включают дизамещенную аминогруппу, галоген, низший алкил, замещенный низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, фенил, этерифицированную простым эфиром гидроксигруппу, сложноэфирную гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, этерифицированную карбоксильную группу, алканоил, бензоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидиногруппу, гуанидиногруппу, уреидогруппу, меркаптогруппу, сульфогруппу, низшую алкилтиогруппу, фенилтиогруппу, фенил-низшую алкилтиогруппу, низшую алкилфенилтиогруппу, низший алкилсульфинил, фенилсульфинил, фенил-низший алкилсульфинил, низший алкилфенилсульфинил, низший алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил-низший алкилсульфонил, низший алкил-фенилсульфонил, галоген-низшую алкил-меркаптогруппу, галоген-низший алкилсульфонил, как, например, трифторметансульфонил, гетероциклил, моно- или бициклилгетероарил или низший алкилен-диоксигруппу, связанную с соседними атомами углерода кольца, такую как метилендиоксигруппа. Согласно предпочтительному варианту арил обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, который в каждом случае является либо незамещенным, либо независимо замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, в частности фтор, хлор или бром; гидроксигруппу, этерифицированную низшим алкилом, например, метилом, галоген-низшим алкилом, например, трифторметилом, или фенилом; низшую алкилдиоксигруппу, связанную с двумя соседними атомами углерода, например, метилендиоксигруппу, низшим алкилом, например, метилом или пропилом; галоген-низший алкил, например, трифторметил; гидрокси-низший алкил, например, гидроксиметил или 2-гидрокси-2-пропил; низший алкокси-низший алкил; например, метоксиметил или 2-метоксиэтил; низший алкоксикарбонил-низший алкил, например, метоксикарбонилметил; низший алкинил такой, как 1-пропинил; этерифицированную карбоксильную группу, в частности низший алкоксикарбонил, например, метоксикарбонил, н-пропоксикарбонил или изопропоксикарбонил; N-моно-замещенный карбамоил, в частности карбамоил, монозамещенный низшим алкилом, например, метилом, н-пропилом или изопропилом; ди-(низший алкил)аминогруппу, например, диметиламиногруппу или диэтиламиногруппу; (низший алкилен)аминогруппу, например, пирролидиногруппу или пиперидиногруппу; низший оксаалкилен-аминогруппу, например, морфолиногруппу, низший азаалкилен-аминогруппу, например, пиперазиногруппу, ациламиногруппу, например, ацетиламиногруппу или бензоиламиногруппу; низший алкилсульфонил, например, метилсульфонил; сульфамоил и фенилсульфонил.

Галоген обозначает фтор, хлор, бром, или йод, в частности фтор, хлор или бром.

Следующие примеры служат исключительно для иллюстрации настоящего изобретения, никоим образом не ограничивая его объем.

Пример 1. Синтез соединения формулы (Ia)

В колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, температурным датчиком, обратным холодильником, капельной воронкой и устройством для ввода/вывода азота, в атмосфере азота при температуре 23°С загружают соединение (IIв) (16 г), соединение (IVa) (12 г) и ТГФ (300 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре 23°С, а затем охлаждают до температуры от -20°С до -15°С и вносят 1-молярный раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (275 мл) при температуре от -20°С до -10°С, а затем смесь нагревают при температуре от 18 до 23°С. После завершения реакции (по данным ВЭЖХ) смесь охлаждают до температуры 5°С и вносят в нее 15%-ный водный раствор хлористого натрия (500 мл), поддерживая температуру ниже 15°С. Продукт экстрагируют изопропилацетатом (500 мл) и последовательно промывают 15%-ным водным раствором хлористого натрия (500 мл) и водой (500 мл). Органическую фазу перегоняют при атмосферном давлении при температуре от 75 до 85°С до оставшегося объема 200 мл. Образовавшуюся суспензию охлаждают до температуры 70±5°С и переносят в смесь этанола (250 мл) и воды (30 мл). Затем смесь нагревают с обратным холодильником (78°С) в течение 1 ч, после чего охлаждают до температуры от -10°С до -15°С. Суспензию дополнительно перемешивают в течение 30 мин при температуре от -10°С до -15°С. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают холодным (5°С) этанолом (85 мл) и высушивают в вакууме (1,3-2,7 кПа) при температуре 55-60°С в токе азота (8-16 ч), получая AMN107 (выход 17,4 г, 67%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР 300 МГц, ДМСО-d₆, δ 10,5 (s, 1Н), 9,15 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).