Пиридиновые производные бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-она) и бис(3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-2-она), обладающие анальгетической активностью

Изобретение относится к области органической химии, конкретно, к соединениям (3Z,3'Z)-3,3'-[(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксоэтан-2-ил-1-илиден)]бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-ону (Iа) и (3Z,3'Z)-3,3'-[(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксоэтан-2-ил-1-илиден)]бис(3,4-дигидро-2H-бензо[6][1,4]оксазин-2-ону (Ib) с общей формулой Iа, b:

где X=NH (а), ОН (b), которые обладают анальгетической активностью.

Технический результат - получены новые симметричные соединения, содержащие в структуре две фармакофорные хиноксалиновые и оксазиновые группировки, которые обладают анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Известны структурные аналоги заявляемым соединениям - 2-арил-N-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4H-хиноксалин-2-ил)пиррол-1-ил]-бензамиды II [И.В. Машевская, P.P. Махмудов, Л.В. Куслина, И.Г. Мокрушин, С.И. Шуров, А.Н. Масливец. Синтез и анальгетическая активность продуктов взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-а]-хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с гидразидами бензойных кислот // Хим-фарм. журн. 2011. Т. 45. №11. С. 12-15], которые также проявляют анальгетическую активность

Синтез структурных аналогов осуществляется взаимодействием 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с гидразидами бензойных кислот путем кипячения в среде абсолютного ацетонитрила. Кроме того, в работе [Biehl, Е.R.; Haribabu, A.; Sukanta, K. US Patent 8669363 В2] патентуются производные 3,4-дигидрохиноксалин-2-она типа III, проявляющие высокие нейрозащитные свойства, также являющиеся структурными аналогами, и получаемые по аналогичной схеме взаимодействием эфиров ароилпируватов с фенилендиамином.

Аналогом по действию является метамизол натрия формулы:

который широко применяется в лечебной практике [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170], а также выбран в качестве препарата сравнения.

Задачей настоящего изобретения является поиск новых симметричных (3Z,3'Z)-3,3'-[(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксоэтан-2-ил-1-илиден)]бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-она (Iа) и (3Z,3'Z)-3,3'-[(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксоэтан-2-ил-1-илиден)]бис(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-2-она (Ib), содержащих в структуре две фармакофорные хиноксалиновые и оксазиновые группировки, потенциально обладающие высокой анальгетической активностью.

Эта задача достигается следующим способом (схема 1): производные соединений общей формулы I получают взаимодействием ароилпирувата (диэтил 4,4'-(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-гидрокси-4-оксо-бут-2-еноата) IV, способ получения которого известен [И.В. Кулаков, А.А. Карбаинова, З.Т. Шульгау, Т.М. Сейлханов, Ю.В. Гатилов, А.С. Фисюк. ХГС, 2017, 53 (10), 1094-1097] с о-фенилендиамином или о-аминофенолом при кипячении в пропаноле-2 в течении 3 часов.

Схема 1

Для этих соединений (Ia, b) было проведено изучение анальгетической активности. Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Получение (3Z,3'Z)-3,3'-((2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксаэтан-2-ил-1-илиден))бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-она) Iа.

Смесь 391 мг (1 ммоль) пирувата IV и 216 мг (2 ммоль) о-фенилендиамина в 10 мл 2-пропанола кипятят при перемешивании в течение 3 ч. Раствор с выпавшим осадком ярко-желтого цвета охлаждают, отфильтровывают, осадок промывают 2-пропанолом и перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол-хлороформ.

Выход 393 мг (82%), ярко-желтые кристаллы, т.пл. >330°С.

ИК спектр, v, см^-1: 3175 (N-H), 2922 (С-Н), 1688, 1609 (С=O).

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д. (J, Гц): 2.66 (6Н, с, 2,6-СН₃); 6.46 (2Н, с, 2=СН); 7.13-7.18 (6Н, м, Н-5,5',6,6',7,7' Ar); 7.54 (2Н, д, J=4.6, Н-8,8' Ar); 8.05 (1Н, с, Н-4); 12.06 (2Н, уш. с, 2NH). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 23.6 (СН₃-2,6); 92.5 (2=СН); 115.4; 116.7; 123.7; 123.9 (С-4а,4а'); 124.2; 126.8 (С-8а,8а'); 132.4 (С-3,5 Ру); 135.1 (С-4 Ру); 145.4 (С-3,3'); 155.5; 156.6; 190.8 (2С=O).

Найдено, %: С 68.01; Н 4.73; N 14.26. C₂₇H₂₁N₅O₄. Вычислено, %: С 67.63; Н 4.41; N 14.61.

Пример 2. Получение (3Z,3'Z)-3,3'-((2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксаэтан-2-ил-1-илиден))бис(3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-2-она) Ib.

Получают из 391 мг (1 ммоль) пирувата IV и 218 мг (2 ммоль) о-аминофенола аналогично методике получения соединения Iа.

Выход 449 мг (93%), оранжевые кристаллы, т.пл. 266-268°С (2-пропанол-диоксан).

ИК спектр, v, см-1: 2979 (С-Н), 1760,1622 (С=O), 1270 (С-О).

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 2.78 (6Н, с, 2,6-СН₃); 6.74 (2Н, с, 2=СН); 7.20-7.25 (8Н, м, H-5,5',6,6',7,7',8,' Ar); 8.11 (1Н, с, Н-4 Ру); 13.02 (2Н, уш. с, 2NH). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl3), δ, м. д.: 24.0 (2,6-СН3); 97.4 (2=СН); 116.2; 117.2; 123.3; 124.5; 126.0 (С-8а,8а'); 132.2 (С-3,5 Ру); 135.8 (С-4 Ру); 139.3 (С-4а,4а'); 141.4 (С-3,3'); 155.7; 158.3; 193.5 (2С=O).

Найдено, %: С 67.90; Н 4.35; N 8.48. C₂₇H₁₉N₃O₆. Вычислено, %: С 67.36; Н 3.98; N 8.73.

Пример 3. Изучение анальгетической активности по методу «уксусных корчей». Эксперимент проводили на мышах, исследовали специфическую болевую реакцию «корчи» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины), вызываемые внутрибрюшинным введением 0,75% уксусной кислоты (0,1 мл/10 г массы тела). В течение последующих 15 минут после инъекции подсчитывали количество корчей для каждого животного (по 5 животных в группе). Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно с помощью зонда за полчаса до введения уксусной кислоты в дозе 100 мг/кг веса в виде суспензии на питьевой воде. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (анальгин), который вводили по аналогичной схеме, в дозе 100 мг/кг веса в растворе. Контрольным животным аналогично вводили эквиобъемное количество питьевой воды [Хабриев Р.У. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012 г. С. 746-758].

Результаты скрининга данных соединений на предмет наличия анальгетической активности приведены в таблице 1.

Таким образом, проведенные биоиспытания представленных образцов показали, что соединение Iа способствует уменьшению количества «корчей» на 31,5%, что в 1,6 раз превышает значения препарата сравнения (метамизол натрия или анальгин), уменьшающего количество «корчей» на 19,4%. Соединение Ib способствует уменьшению количества «корчей» на 19,7%, что сравнимо с анальгином.

Пример 4. Изучение анальгетической активности на модели «тепловой иммерсии хвоста при погружении в горячую воду (tail immersion)».

В исследованиях на мышах болевую чувствительность на погружение хвоста в горячую воду оценивали по латентному периоду реакции отдергивания хвоста в секундах в группах с введением исследуемых объектов и в контрольной группе. Для этого самцов мышей (по 6 животных в группе) помещали в узкий контейнер, ограничивающий движения экспериментальных животных. Хвост, вытянутый наружу, погружали до половины длины в горячую воду температурой 48°С. Определяли время отдергивания хвоста в секундах. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно с помощью зонда в дозе 100 мг/кг веса в виде суспензии в 1% крахмальном геле. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия, который вводили по аналогичной схеме, в дозе 100 мг/кг веса в виде суспензии на питьевой воде. Контрольным животным аналогично вводили эквиобъемное количество 1% крахмального геля. Через 30 минут после введения препаратов в опытных и контрольных группах регистрировали время отдергивания хвоста при погружении в горячую воду температурой 48°С. Критерием анальгетического действия считали удлинение латентного периода реакции в опытных группах по сравнению с контрольной группой. [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 746-758].

Результаты скрининга данных соединений на предмет наличия анальгетической активности приведены в таблице 2.

Таким образом, проведенные биоиспытания представленных образцов на модели «тепловой иммерсии хвоста при погружении в горячую воду (tail immersion)» показали, что соединение Iа способствует увеличению латентного периода на 69,1%. Соединение Ib способствует увеличению латентного периода на 51,5%. Препарат сравнения (метамизол натрия) способствует увеличению латентного периода на 73,5%.