4713200000002.tiftifdrawing5вкоторой(А1-А5)-аминокислотныеостаткивположенияхА1-А5цепиАчеловеческого(ср.SEQIDNO1)илиживотногоинсулина;(А12-А19)-аминокислотныеостаткивположенияхА12-А19цепиАчеловеческого(ср.SEQIDNO1)илиживотногоинсулина;А21-Asn,Asp,Gly,Ser,ThrилиAla;(В8-В18)-аминокислотныеостаткивположенияхВ8-В18цепиВчеловеческого(ср.SEQIDNO2)илиживотногоинсулина;(В20-В26)-аминокислотныеостаткивположенияхВ20-В26цепиВчеловеческого(ср.SEQIDNO2)илиживотногоинсулина;А8,А9,А10-аминокислотныеостаткивположенияхА8,А9иА10цепиАчеловеческого(ср.SEQIDNO1)илиживотногоинсулина;В30-гидроксилилиаминокислотныйостатоквположенииВ30цепиВчеловеческого(ср.SEQIDNO2)илиживотногоинсулина,В1-фенилаланиновый(Phe)остатокилиатомводорода,В3-природныйосновнойаминокислотныйостаток,В27,В28иВ29-аминокислотныеостаткивположенияхВ27,В28иВ29цепиВчеловеческого(ср.SEQIDNO2)илиживотногоинсулинаилисоответственнодругойприродныйаминокислотныйостаток,причем,поменьшеймере,одинизаминокислотныхостатковвположенияхВ27,В28иВ29цепиВявляетсяприроднымаминокислотнымостатком,выбраннымизгруппыизолейцин(Ile),аспарагиноваякислота(Asp)иглутаминоваякислота(Glu)и,поменьшеймере,одинизаминокислотныхостатковвположенияхВ27,В28иВ29цепиВзамененнадругойприродныйаминокислотныйостаток,выбранныйвотношенииВ29изгруппынейтральныхиликислыхаминокислот,ивотношенииВ27иВ28изгруппынейтральныхаминокислот.1310800000003.tiftifdrawing231310800000004.tiftifdrawing261410900000005.tiftifdrawing283613100000006.tiftifdrawing3110011100000007.tiftifdrawing15911000000008.tiftifdrawing351.ПроизводноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольформулыI12.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольсогласноп.1,вкотором(которой)обозначают:А8-аланин(Ala);А9-серин(Ser);А10-валин(Val)иВ30-аланин(Ala).23.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольсогласноп.1,вкотором(которой)обозначаютА8-треонин(Thr);А9-серин(Ser)иА10-изолейцин(Ile).34.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольсогласноп.3,вкотором(которой)В30обозначаеталанин(Ala)илитреонин(Thr).45.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольсогласноп.3сВ30=треонин(Thr),вкотором(которой)обозначают:(А1-А5)-аминокислотныеостаткивположенияхА1-А5цепиАчеловеческогоинсулина;(А12-А19)-аминокислотныеостаткивположенияхА12-А19цепиАчеловеческогоинсулина;(В8-В18)-аминокислотныеостаткивположенияхВ8-В18цепиВчеловеческогоинсулина,и(В20-В26)-аминокислотныеостаткивположенияхВ20-В26цепиВчеловеческогоинсулина.56.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольполюбомуизпп.1-5,вкотором(которой)аминокислотныйостатоквположенииВ1цепиВявляетсяфенилаланиновым(Phe)остатком.67.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольполюбомуизпп.1-6.вкотором(которой)аминокислотныйостатоквположенииВ3цепиВявляетсягистидиновым(His),лизиновым(Lys)илиаргининовым(Arg)остатком.78.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольполюбомуизпп.1-7,укоторого(которой)цепьВимеетпоследовательность89.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольполюбомуизпп.1-7,укоторого(которой)поменьшеймереодинизаминокислотныхостатковвположенияхВ27,В28иВ29цепиВявляетсяизолейциновым(Ile)остатком.910.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольпоп.9,укоторого(которой)цепьВимеетпоследовательность1011.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольпоп.9,укоторого(которой)цепьВимеетпоследовательность1112.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольсогласноодномуизпп.1-7и9,укоторого(которой)аминокислотныйостатоквположенииА21цепиАявляетсяаспарагиновым(Asp)остатком.1213.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольпоп.12,укоторого(которой)цепьАимеетпоследовательность1314.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольсогласноодномуизпп.1-9,укоторого(которой)поменьшеймереодинизаминокислотныхостатковвположенияхВ27,В28иВ29цепиВявляетсяприроднымаминокислотнымостатком,выбраннымизгруппыкислыхаминокислот.1415.Производноеинсулинаилиегофизиологическиприемлемаясольпоп.14,укоторого(которой)аминокислотныйостатоквположенииА21цепиАявляетсяаспарагиновым(Asp)остатком.1516.Предшественникпроизводногоинсулинапоп.1,имеющийпоследовательность1617.ДНК-Последовательность,кодирующаяпредшественникпроизводногоинсулинасогласноп.16.1718.Векторэкспрессии,содержащийДНК-последовательностьсогласноп.17,выбраннаяизгруппыплазмидplNT329,332и333.1819.ШтаммЕ.coliК12W3110,трансформированныйвекторомэкспрессиисогласноп.18.1920.Фармацевтическаякомпозицияспонижающей,соответственнорегулирующейуровеньглюкозывкровиэффективностью,содержащаяпроизводноеинсулинавкачествеактивноговеществаифизиологическиприемлемыйноситель,отличающаясятем,чтоонасодержитвкачествепроизводногоинсулинапоменьшеймереоднопроизводноеинсулинаи/илиоднуегофизиологическиприемлемуюсольсогласноодномуилинесколькимизпп.1-15вэффективномколичестве.2021.Фармацевтическаякомпозициясогласноп.20,отличающаясятем,чтоонасодержитпроизводноеинсулинаи/илиегофизиологическиприемлемуюсольврастворенной,аморфнойи/иликристаллическойформе.2122.Фармацевтическаякомпозициясогласноп.20,отличающаясятем,чтоонадополнительносодержитвспомогательноевеществопродленногодействия.2223.Фармацевтическаякомпозициясогласноп.22,отличающаясятем,чтовспомогательнымвеществомпродленногодействияявляетсяпротаминсульфат,причемпроизводноеинсулинаи/илиегофизиологическиприемлемаясольприсутствуетвформесокристаллизатаспротаминсульфатом.23