01.05.2019
219.017.4839

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО "АСПАРКАМ-L" ДЛЯ РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002229879
Дата охранного документа
10.06.2004
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к области фармацевтики и касается лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме, являющегося источником биодоступных ионов калия и магния. Сущность изобретения заключается в том, что предложенное средство содержит магния ди-(L-аспарагинат) – 7-50 мг/мл, калия L-аспарагинат – 11-50 мг/мл, сорбит или ксилит – 20-50 мг/мл и апирогенную воду, рН 6,2-7,4. Способ получения средства осуществляется путем растворения в воде для инъекций при нагревании L-аспарагиновой кислоты, окиси магния, гидроокиси калия, сорбита. Полученный раствор с рН 6,2-6,8 подвергают стерилизующей фильтрации, дозированию и стерилизации в автоклаве. Изобретение обеспечивает более высокую биодоступность ионов калия и магния, а также их усваиваемость при снижении нагрузки на выделительную систему организма. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 ил.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме.

Калий и магний являются основными внутриклеточными ионами. Эти ионы играют существенную роль в регулировании функций организма. Калий участвует в регуляции проведения импульсов по нервным волокнам, мышечного сокращения, работы сердечной мышцы и многое другое. Магний активирует около 300 ферментов в организме, в том числе ферментные системы с участием АТФ. Магний является физиологическим антагонистом кальция и позволяет сдерживать спонтанные сокращения изолированной гладкой и поперечной мускулатуры. Оба иона, калий и магний, поддерживают поляризацию клеточных мембран.

Возникновение дефицита указанных ионов связано с повышенным их выведением из-за заболеваний почек и ЖКТ, применения диуретических средств, злоупотребления алкоголем, и др., а также вследствие снижения потребления калия и магния с пищей.

Следствием дефицита ионов калия и магния в организме являются, в первую очередь, нарушения работы сердечно-сосудистой системы.

Для регуляции указанных процессов применяют различные препараты калия и магния.

Наиболее близкими по составу и терапевтическому действию к предлагаемому препарату являются известные препараты “Панангин” фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997, с.431), “Аспаркам” фирмы Фармак, Украина (патент UA 14462) в виде растворов для инъекций. Данные препараты содержат в 1 мл 0,04 г магния DL-аспарагината, и 0,045 г калия DL-аспарагината, сорбит и апирогенную воду. А также “Калия магния аспарагинат” (Берлин-Хеми, Германия), представляющий собой раствор для инфузий, содержащий магния DL-аспарагинат, калия DL-аспарагинат, ксилит и апирогенную воду (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997, с.240).

Недостатками известных препаратов являются недостаточная эффективность и побочное действие на почечную систему, возможное нарушение проводимости миокарда. В основном указанные недостатки вызваны использованием рацемической смеси энантиомеров аспарагиновой кислоты. Известно, что аспарагинат является переносчиком ионов калия и магния и способствует их проникновению во внутриклеточное пространство. Поступая в клетки, сам аспарагинат включается в процессы метаболизма. Эндогенными для организма являются L-энантиомеры аминокислот, которые имеют системы транспорта во внутриклеточное пространство, эффективно включаются в клеточный метаболизм. D-энантиомеры аминокислот неактивны для большей части ферментных систем организма и практически не усваиваются им.

Известные способы получения антиаритмических средств на основе аспарагинатов калия и магния включают стадии растворения в горячей воде D,L-аспарагиновой кислоты, окиси магния, гидроокиси калия, сорбита, выдерживания при температуре около 100°С, охлаждения, фильтрации, фасовки и стерилизации (а.с. СССР № 1635328, 27.03.1995, патент РФ № 2178296 С1, 20.01.2002).

Задача изобретения - увеличение биодоступности ионов калия и магния, а также повышение усваиваемости компонентов препарата, снижение нагрузки на выделительную систему организма и обеспечение стабильности растворов.

Указанная задача решается предлагаемым средством “Аспаркам-L”, полученным на основе L-аспарагиновой кислоты, в форме раствора для парэнтерального введения, который содержит магния ди-(L-аспарагинат), калия L-аспарагинат, сорбит или ксилит и апирогенную воду при рН 6,2-7,4.

Предпочтительно раствор содержит магния ди-(L-аспарагинат) - 7-50 мг/мл, калия L-аспарагинат - 11-50 мг/мл, сорбит или ксилит - 20-50 мг/мл.

Для получения средства предпочтительно использование L-аспарагиновой кислоты, полученной биотрансформацией из фумарата аммония с помощью биокатализатора, содержащего фермент аспартат-аммиак-лиазу.

Предложенные согласно изобретению парэнтеральные формы обеспечивают высокую усваиваемость ионов калия и магния и их быстрый транспорт в клетки. При этом значительно снижается нагрузка на почки, кишечник, что важно, поскольку, как уже отмечалось, дефицит калия и магния может возникать при заболеваниях указанных органов. Указанные преимущества имеют особое значение в случае инфузионного пути введения, поскольку инфузионные растворы вводят длительное время в высоких концентрациях, то есть их введение сопровождается увеличенной нагрузкой на выделительную систему.

Способ получения средства заключается в том, что в воде для инъекций при нагревании растворяют L-аспарагиновую кислоту, окись магния, гидроокись калия, сорбит или ксилит, полученный раствор с рН 6,2-6,8 охлаждают, подвергают стерилизующей фильтрации, дозированию и стерилизации в автоклаве. После автоклавирования конечный продукт имеет рН 6,2-7,4. Раствор может вводиться как в виде инъекций, так и инфузионно.

Известно, что на стабильность препаратов оказывают влияние различные факторы: физическое состояние вещества, способ приготовления, включая подбор вспомогательных веществ, температура, свет, упаковка.

В случае инъекционных растворов большое значение имеет стабильность при стерилизации, температурные режимы. В настоящее время известны два метода стабилизации - физический и химический.

В предлагаемом способе получения введена стадия стерилизующей фильтрации. Полученный раствор является апирогенным и длительное время сохраняет стабильность. Полученный раствор имеет оптимальное значение рН, близкое к рН плазмы крови, которое обеспечивает лучшую переносимость при введении. Кроме того, установлено, что величина рН влияет и на полноту всасывания ионов калия и магния.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована нижеприведенными примерами.

Пример 1.

Магния L-аспарагината безводного - 40,00 г/л;

Калия L-аспарагината безводного - 45,20 г/л;

Сорбит - 50,00 г/л или ксилит - 41,7 г/л

Вода для инъекции остальное.

Пример 2.

Магния L-аспарагината безводного - 7,87 г/л;

Калия L-аспарагината безводного - 11,59 г/л;

Сорбит - 20,00 г/ л или ксилит - 16,7 г/л;

Вода для инъекций остальное.

Пример 3.

Получение раствора для инъекций.

В аппарат, снабженный мешалкой, помещают 90 л воды для инъекций, нагревают до температуры 70°С. Загружают 0,559 кг оксида магния, перемешивают его в течение 20 мин. При Т=70°С в аппарат загружают 7,400 кг L-аспарагиновой кислоты. Перемешивают в течение 30 мин. Загружают 1,482 кг гидроокиси калия. Перемешивают раствор до полного растворения всех компонентов в течение 30 мин. Затем охлаждают. При охлаждении раствора до 60°С в аппарат загружают 5,000 кг сорбита. Перемешивают до полного его растворения в течение 20 мин. После этого раствор охлаждают до 30°С. Доводят объем полученного раствора до 100 л, рН раствора 6,2-6,8. Стерилизующая фильтрация проводится через фильтрующий материал с диаметром пор 0,22 мкм. Отфильтрованный раствор разливают в ампулы и стерилизуют в автоклаве.

Пример 4.

Получение раствора для инфузии

В аппарат, снабженный мешалкой, помещают 90 л воды для инъекций. Нагревают до температуры 70°С. Загружают 0,11 кг оксида магния. Перемешивают его в течение 20 мин. При Т=70°С в аппарат загружают 1,500 кг L-аспарагиновой кислоты. Перемешивают в течение 30 мин. Загружают 0,380 кг гидроксида калия. Перемешивают раствор до полного растворения всех компонентов в течение 30 мин. Раствор охлаждают до 60°С и в аппарат загружают 2,000 кг сорбита. Перемешивают до полного его растворения в течение 20 мин. После этого раствор охлаждают до 30°С. Доводят объем полученного раствора до 100 л, рН раствора 6,2-6,8. Стерилизующая фильтрация проводится через фильтрующий материал с диаметром пор 0,22 мкм. Отфильтрованный раствор разливают в бутылки, укупоривают пробками и стерилизуют в автоклаве.

Эксперименты на крысах показали, что соли калия и магния L-аспарагиновой кислоты в сравнении с солями рацемата (DL-аспарагиновой кислоты) и тем более с солями D-аспарагиновой кислоты имеют более высокую биодоступность ионов калия и магния, а также полноту усвоения аспарагината.

Ниже представлены данные экспериментов, подтверждающие сделанные выводы.

Пример 5.

Было изучено влияние инъекционной формы препарата "Аспаркам-L" (препарат для инъекций, полученный по примеру 1) в сравнении с аналогично приготовленными препаратами, содержащими D- и DL-изомеры аспарагиновой кислоты на скорость восполнения уровня калия и магния в эритроцитах и миокарде на фоне гипомагниемии и гипокалиемии, искусственно вызванными лекарственной (дигиталисной и фуросемидной) интоксикацией.

В таблицах 1 и 2 представлено влияние Аспаркама-L, Аспаркама-D и Аспаркама-DL на изменение содержания магния в эритроцитах крыс на фоне гипомагниемии и гипокалиемии, искусственно вызванными двухнедельным введением внутрибрюшинно крысам дигоксина и фуросемида соответственно.

В таблицах 3 и 4 представлено влияние Аспаркама-L, Аспар-кама-D и Аспаркама-DL на скорость восполнения уровня калия, соответственно в эритроцитах и миокарде крыс на фоне гипомагниемии и гипокалиемии, искусственно вызванными двухнедельным введением внутрибрюшинно крысам дигоксина.

Пример 6.

В другой серии экспериментов была изучена динамика экскреции аминного азота с мочой на фоне однократного внутривенного введения Аспаркама-L, Аспаркама-D и Аспаркама-DL. На чертеже представлены данные серии экспериментов. Полученная зависимость указывает на более высокий уровень элиминации аминного азота с мочой при введении Аспаркама-D и Аспаркама-DL (что связано с элиминацией D-аспарагината), чем в случае введения Аспаркама-L и, следовательно, более высокое усвоение L-аспарагината.

Таким образом, нами получен новый более эффективный состав антиаритмического и нормализующего метаболизм средства, который может быть рекомендован для широкого введения в практику.

1.Лекарственноесредстводляпарэнтеральноговведения,регулирующееметаболическиепроцессы,связанныесдефицитомкалияимагнияворганизме,отличающеесятем,чтооносодержитмагнияди-(L-аспарагинат),калияL-аспарагинат,сорбитиликсилитиапирогеннуюводу,рН6,2-7,4.12.Средствопоп.1,отличающеесятем,чтосодержитмагнияди-(L-аспарагинат)7÷50мг/мл,калияL-аспарагинат11-50мг/мл,сорбитиликсилит20÷50мг/млиапирогеннуюводу.23.Средствопоп.1или2,отличающеесятем,чтоонопредставляетсобойраствордляинъекций.34.Средствопоп.1или2,отличающеесятем,чтоонопредставляетсобойраствордляинфузии.45.Способполучениялекарственногосредствадляпарэнтеральноговведения,регулирующегометаболическиепроцессы,связанныесдефицитомкалияимагнияворганизме,отличающийсятем,чторастворяютвводедляинъекцийпринагреванииL-аспарагиновуюкислоту,окисьмагния,гидроокиськалия,сорбитиликсилит,полученныйрастворсрН6,2-6,8охлаждают,подвергаютстерилизующейфильтрации,дозированиюистерилизациивавтоклаве.5
Источник поступления информации: Роспатент

Всего документов: 3
Всего документов: 4

Похожие РИД в системе